《药物毒理学》总论-刘瑞丽XXXX年11月
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药物毒理学的基本原理
药物毒理学的基本原理第一章药物毒理学的基本原理第一节概述一、药物毒理学药物毒理学(Drug toxicology)是研究药物在一定条件下对生物体的损害作用，并对药物毒性作用进行定性、定量评价以及对靶器官毒性作用机理研究的一门科学。
它研究的内容包括对药物的一般毒性、特殊毒性以及对靶器官的毒性作用机理研究，通过这些研究为正确评价药物的安全性、危害性提供科学依据，对临床的安全用药具有重要意义。
二、药物毒理学研究目的1）．了解药物的毒性反应2）．确定药物毒作用的靶组织或靶器官(target organ) 进而确定药物毒性作用的机制3）．确定毒性作用的剂量范围一个药物在临床上表现的是治疗作用还是毒性作用往往是由剂量来决定的，临床医生都知道，只有安全的医生而从来就没有安全的药物，而这种安全的医生来源于对药物毒理学这部分知识的详尽了解。
4）．了解药物的毒性作用是否具有可变性一个药物的毒性是否可逆，在停药或采取某些治疗后被毒性作用所损害的正常的生理功能是否可以恢复也是至关重要的问题之一，在新药的开发中也是决定一个药物命运的重要依据之一。
5）．研究解毒药及药物中毒后的解救措施6）．通过对动物实验的重复给药，为阐明药物的毒性作用及疗效机制提供线索7）．为生命科学提供资料由于药物毒理学在上述几个方面研究的深入，也可以补充或更新遗传学，分子生物学领域的知识。
8）．开发新药三、药物毒理学研究的意义1．正确理解药物和毒物的辩证关系2．从药品是一种特殊的商品来看待药物毒理学的意义，涉及药品的特殊性3．从经济学角度考虑药物毒理学研究的意义四、药物毒理学的任务药物毒理学担负着现有的和新生产的药物对健康影响的安全评价，探讨药物对靶器官的毒性作用机理和对人的危害及防止发生危害的安全剂量。
五、药物毒理学研究的内容1．药物对靶器官毒性作用机理的研究2．对药物进行一般毒性试验的研究它包括急性毒性试验、长期毒性试验和局部毒性试验。
3．对药物进行特殊毒性试验的研究它包括生殖毒性试验(一般生殖试验、致畸试验、围产期试验)、致突变试验、致癌试验、药物依赖性试验及毒性试验中的病理学检查。
2024年药物毒理学培训资料
介绍了药物毒理学的定义、研究范围、基本原理和最新研究进展。
药物毒性评价与风险管理
详细阐述了药物毒性评价的方法和流程，包括急性毒性、慢性毒性、 特殊毒性等方面的评价，以及药物风险管理的策略和实践。
药物毒理学实验技术与方法
系统介绍了药物毒理学研究中常用的实验技术与方法，如细胞毒性试 验、动物实验、基因毒性评价等。
长期毒性评价指标
主要包括器官重量、组织病理学变化、生化指标异常等，用于衡量药物对动物 的长期毒性影响和潜在风险。
特殊毒性试验方法及评价
特殊毒性试验方法
针对药物的特殊毒性进行的研究，如致癌性、致突变性、生殖毒性等，采用相应 的试验方法和模型进行评估。
特殊毒性评价指标
根据不同的特殊毒性类型，采用相应的评价指标，如肿瘤发生率、基因突变频率 、生殖器官损害程度等，用于衡量药物对动物的特殊毒性作用和潜在风险。
药物安全性评价策略
药物安全性评价原则
在药物研发过程中，始终贯彻安全性第一的原则，确保药物在临床 试验前具有足够的安全性保障。
药物安全性评价方法
综合运用急性毒性、长期毒性和特殊毒性等试验结果，结合药代动 力学、药效学等相关研究数据，对药物的安全性进行全面评价。
药物安全性风险管理
针对潜在的药物安全性风险，制定相应的风险管理措施和应急预案， 确保在临床试验和上市后使用过程中能够及时发现并处理安全问题。
药物可与酶活性中心的必需基 团结合，降低酶的催化活性。
药物还可改变细胞内环境的理 化性质，如pH值、离子浓度等 ，间接影响酶活性。
药物对遗传物质损伤
药物可引起DNA链的断裂、交联或碱 基错配，导致基因突变或染色体畸变 。
药物还可与DNA中的特定序列结合， 形成加合物，影响DNA的正常生理功 能。
药物毒性评价与风险管理
详细阐述了药物毒性评价的方法和流程，包括急性毒性、慢性毒性、 特殊毒性等方面的评价，以及药物风险管理的策略和实践。
药物毒理学实验技术与方法
系统介绍了药物毒理学研究中常用的实验技术与方法，如细胞毒性试 验、动物实验、基因毒性评价等。
长期毒性评价指标
主要包括器官重量、组织病理学变化、生化指标异常等，用于衡量药物对动物 的长期毒性影响和潜在风险。
特殊毒性试验方法及评价
特殊毒性试验方法
针对药物的特殊毒性进行的研究，如致癌性、致突变性、生殖毒性等，采用相应 的试验方法和模型进行评估。
特殊毒性评价指标
根据不同的特殊毒性类型，采用相应的评价指标，如肿瘤发生率、基因突变频率 、生殖器官损害程度等，用于衡量药物对动物的特殊毒性作用和潜在风险。
药物安全性评价策略
药物安全性评价原则
在药物研发过程中，始终贯彻安全性第一的原则，确保药物在临床 试验前具有足够的安全性保障。
药物安全性评价方法
综合运用急性毒性、长期毒性和特殊毒性等试验结果，结合药代动 力学、药效学等相关研究数据，对药物的安全性进行全面评价。
药物安全性风险管理
针对潜在的药物安全性风险，制定相应的风险管理措施和应急预案， 确保在临床试验和上市后使用过程中能够及时发现并处理安全问题。
药物可与酶活性中心的必需基 团结合，降低酶的催化活性。
药物还可改变细胞内环境的理 化性质，如pH值、离子浓度等 ，间接影响酶活性。
药物对遗传物质损伤
药物可引起DNA链的断裂、交联或碱 基错配，导致基因突变或染色体畸变 。
药物还可与DNA中的特定序列结合， 形成加合物，影响DNA的正常生理功 能。
药物毒理学总论-课件
如山道年、阿托品、可待因等
一般视为无毒的物质如食盐，当一次服用 15~60g 时有益于健康； 而一次用至 200~250g 时可因电解质严重紊乱而引起死亡。 在短时间内输液过多过快，可因血循环动力学障碍所致肺水肿和 脑水肿引起死亡，即所谓“水中毒”。
正确理解药物和毒物的辩证关系
药物是一把双刃剑
在常用剂量下 当剂量过高、用药时 间过长或者用药者本 身为过敏体质时
植物性：毒草、毒芹 动物性：蛇毒、蝎毒、蜂毒 矿物性：砷、铅 16
《药物毒理学》
第一章 总 论
第一节 药物毒理学基本概念
一、药物毒理学 二、有毒 三、毒性 四、靶部位、靶组织、靶器官 五、毒物、毒素 六、剂量-效应关系（dose-effect relationship）、量反 应(graded response)、质反应(quantal response) 八、速发型毒性作用、迟发型毒性作用 药物的毒性效应与剂量在一定的范围内成比 九、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应 例，称为剂量-效应关系。 十、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应 其中毒性效应强弱呈连续增减的量变，称为 量反应。有些毒性效应只能用全或无、阴性或阳 性等表示，称为质反应。
《药物毒理学》
13
第一章 总 论
第一节 药物毒理学基本概念
一、药物毒理学 二、有毒 三、毒性(toxicity) 四、靶部位、靶组织、靶器官 五、毒物、毒素 六、量反应、质反应（剂量 -效应关系） 指物质对机体产生的任何有毒（有害）作 七、治疗指数 用。 八、速发型毒性作用、迟发型毒性作用 九、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应 十、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应
《药物毒理学》
15
第一章 总 论
第一节 药物毒理学基本概念
《药物毒理学》课件
药物剂量和个体差异：药物 剂量和个体差异可能导致毒 性反应不同
药物代谢和排泄：药物代谢 和排泄可能导致毒性反应不 同
药物耐药性：长期使用药物 可能导致耐药性，需要不断 更新药物和治疗方案
药物安全性评估：需要建立 完善的药物安全性评估体系， 确保药物的安全性和有效性
THANK YOU
汇报人：
汇报时间：20XX/01/01
实验结果：观察药物对实 验对象的影响，包括生理、 生化、病理等方面的变化
实验分析：对实验结果进 行统计分析，评估药物的 毒性和副作用
实验报告：撰写实验报告， 包括实验目的、方法、结 果、分析和结论等内容
药物毒性评价的指标和标准
• 急性毒性：评价药物在短时间内对机体产生的毒性反应 • 慢性毒性：评价药物在长期使用过程中对机体产生的毒性反应 • 遗传毒性：评价药物对遗传物质和生殖细胞的影响 • 致癌性：评价药物对肿瘤发生的影响 • 生殖毒性：评价药物对生殖系统、胚胎发育和后代健康的影响 • 免疫毒性：评价药物对免疫系统的影响 • 神经毒性：评价药物对神经系统的影响 • 心血管毒性：评价药物对心血管系统的影响 • 呼吸毒性：评价药物对呼吸系统的影响 • 肝毒性：评价药物对肝脏的影响 • 肾毒性：评价药物对肾脏的影响 • 皮肤毒性：评价药物对皮肤的影响 • 眼毒性：评价药物对眼睛的影响 • 胃肠道毒性：评价药物对胃肠道的影响 • 骨骼毒性：评价药物对骨骼的影响 • 内分泌毒性：评价药物对内分泌系统的影响 • 代谢毒性：评价药物对代谢系统的影响
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药物毒理学
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汇报人：
时间：20XX-XX-XX
目录
01
02
03
04
05
06
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药物毒理学总论
4
基本理论
药
6h
物
毒
药物对机体各器官的 毒性作用及机制
理
学
20h
新药非临床安全性评 价的基本知识
10h
➢ 药物非临床评价与GLP实验室 ➢ 全身用药的毒理研究 ➢ 一般药理学研究 ➢ 局部用药的毒性研究 ➢ 药物特殊毒性研究 ➢ 药物临床应用的毒性问题
5
药学专业学生为什么要 学习《药物毒理学》？
一、药物毒理学 ➢ 概念 ➢ 药物毒理学与药理学的区别
药物毒理学—Pharmaceutical (drug) Toxicology，“致病” 药 理 学—Pharmacology，“治病”
20
沙利度胺的临床新用途
治疗多发性骨髓瘤
治疗口疮性溃疡病
治疗原发性、继发性肿
瘤 治疗麻风结节性红斑
治疗类风湿性关节炎 治疗强直性脊柱炎
反应停在西德的销售量
年份
销售量（公斤）
1957
33
1958
728
1959
3800
1960
14480
1961至8月止
11060
10
关于这次短肢畸形流行的地区分布于具体 病例数缺乏确切资料。据估计，西德10000病 例，日本1000例，美国4000例，加拿大200例， 斯堪的纳维亚国家280例，比利时60例，挪威 28例。其他如瑞士、葡萄牙、芬兰、巴西、丹 麦、阿根廷、叙利亚、意大利、瑞典、非洲和 中国台湾省等均有病例发生。
药物毒理学 Drug toxicology
基本理论
药
物
毒
药物对机体各器官的 毒性作用及机制
理
学
新药非临床安全性评 价的基本知识
2
总论
基本理论
药
6h
物
毒
药物对机体各器官的 毒性作用及机制
理
学
20h
新药非临床安全性评 价的基本知识
10h
➢ 药物非临床评价与GLP实验室 ➢ 全身用药的毒理研究 ➢ 一般药理学研究 ➢ 局部用药的毒性研究 ➢ 药物特殊毒性研究 ➢ 药物临床应用的毒性问题
5
药学专业学生为什么要 学习《药物毒理学》？
一、药物毒理学 ➢ 概念 ➢ 药物毒理学与药理学的区别
药物毒理学—Pharmaceutical (drug) Toxicology，“致病” 药 理 学—Pharmacology，“治病”
20
沙利度胺的临床新用途
治疗多发性骨髓瘤
治疗口疮性溃疡病
治疗原发性、继发性肿
瘤 治疗麻风结节性红斑
治疗类风湿性关节炎 治疗强直性脊柱炎
反应停在西德的销售量
年份
销售量（公斤）
1957
33
1958
728
1959
3800
1960
14480
1961至8月止
11060
10
关于这次短肢畸形流行的地区分布于具体 病例数缺乏确切资料。据估计，西德10000病 例，日本1000例，美国4000例，加拿大200例， 斯堪的纳维亚国家280例，比利时60例，挪威 28例。其他如瑞士、葡萄牙、芬兰、巴西、丹 麦、阿根廷、叙利亚、意大利、瑞典、非洲和 中国台湾省等均有病例发生。
药物毒理学 Drug toxicology
基本理论
药
物
毒
药物对机体各器官的 毒性作用及机制
理
学
新药非临床安全性评 价的基本知识
2
总论
[1176]《药物毒理学》
![[1176]《药物毒理学》](https://img.taocdn.com/s1/m/f718b0da0c22590102029d34.png)
[1176]《药物毒理学》1、哌醋甲酯可引起肝细胞的A. 灶状坏死B. 带状坏死C. 广泛性坏死D. 炎症2、理化或生物物质对机体产生的任何有毒作用指A. 有毒B. 毒性C. 毒素D. 毒物3、肾上腺皮质激素对肺的毒性作用可导致A. 肺癌B. 肺炎C. 肺纤维化D. 肺栓塞4、氟烷可导致A. 免疫性溶血B. 类系统性红斑狼疮C. 免疫性肝炎D. 荨麻疹5、“氧化性”药物非那西汀可引起A. 高铁血红蛋白血症B. 氧化性溶血C. 贫血D. 白血病6、短期用药后常见的肝毒性是A. 肝硬化B. 脂肪变性C. 肝癌D. 肝炎7、药物对肝脏毒性作用的主要靶点是A. 内皮细胞B. 肝细胞C. 库普弗细胞D. 星行细胞8、药物对肝脏毒性作用的最初靶位是A. 区带1B. 区带2C. 区带3D. 中央静脉9、研究药物过敏性最理想的动物是A. 家兔C. 小鼠D. 豚鼠10、典型的自身免疫综合征是A. 免疫性溶血B. 类系统性红斑狼疮C. 荨麻疹D. 免疫性肝炎11、药物对肾脏最常见的毒性反应是A. 急性肾小球肾炎B. 慢性肾小球肾炎C. 急性肾功能衰竭D. 慢性肾功能衰竭12、甲基多巴免疫系统的靶位是A. 红细胞B. 白细胞C. 白细胞和血小板D. 红细胞和血小板13、肾脏毒性最大的氨基苷类抗生素是A. 新霉素B. 卡那霉素C. 庆大霉素D. 链霉素14、链霉素和异烟肼合用治疗结核病时可导致A. 过敏性肺炎B. 红斑狼疮样肺炎C. 间质性肺炎D. 肺纤维化15、肝脏毒性的早期事件为A. 质膜起泡B. 线粒体形态改变C. 内质网肿胀D. 溶酶体增多16、碳酸锂可使甲状腺激素的释放A. 增加B. 减少C. 不变D. 增加或不变17、氯丙嗪对垂体的毒性作用可导致生长素分泌A. 增加B. 减少C. 不变D. 减少或不变18、毒物最有效的排泄器官是B. 肾脏C. 乳腺D. 肺脏19、乙醇对肝脏的毒性作用主要可引起A. 肝硬化B. 肝癌C. 肝炎D. 大泡性脂肪肝20、有机磷酸酯类对神经系统的毒性作用主要损害A. 神经元B.CD.B. 轴索C. 髓鞘D. 神经递质21、氯丙嗪对垂体的毒性作用可导致催乳素分泌A. 增加B. 减少C. 不变D. 增加或不变22、链脲佐菌素可导致A. 糖尿病B. 肾上腺萎缩C. 甲状腺增生D. 睾丸萎缩23、有机磷酸酯类对神经系统的毒性作用可导致A. 能量需求障碍B. 返死式神经病C. 神经元损害D. 神经递质释放减少24、对乙酰氨基酚引起肝坏死，仅特征性地损害A. 区带1B. 区带2C. 区带3D. 中央静脉25、使用对乙酰氨基酚3年以上，可导致不可逆的A. 急性肾小球肾炎B. 镇痛剂肾病C. 肾间质性肾炎D. 慢性肾功能衰竭26、气体产生毒性作用的吸收部位是A. 肺泡B. 胃肠道C. 皮下D. 皮肤27、糖皮质激素对肾上腺的毒性作用导致肾上腺A. 增生B. 萎缩C. 坏死D. 嗜铬细胞瘤28、对乙酰氨基酚产生肾毒性的原因主要通过A. 谷胱甘肽S-转移酶B. γ-氨基丁酸转移酶C. 碱性磷酸酶D. 细胞色素P450氧化酶29、青霉素的毒性作用主要是通过A. Ⅰ型变态反应B. Ⅱ型变态反应C. Ⅲ型变态反应D. Ⅳ型变态反应30、双氯苯二氯乙烷对肾上腺的毒性作用导致肾上腺A. 增生B. 萎缩C. 坏死D. 嗜铬细胞瘤31、多柔比星对神经系统的毒性作用可导致A. 能量需求障碍B. 返死式神经病C. 髓鞘水肿D. 神经元损害32、游离胆红素过高可导致新生儿、早产儿A. 脑炎B. 肝性脑病C. 核黄疸D. 癫痫33、胺碘酮对神经系统的毒性作用可导致A. 返死式神经病B. 神经元损害C. 轴索变性和脱髓鞘D. 髓鞘水肿34、肝细胞被损伤后，溶酶体数量和体积常会A. 增加B. 减少C. 不变D. 可能增加可能减少35、肾脏毒性最小的氨基苷类抗生素是A. 新霉素B. 奈替米星C. 庆大霉素D. 链霉素36、甲巯咪唑可使甲状腺激素的释放A. 增加B. 减少C. 不变D. 增加或不变37、苯巴比妥对肺的毒性作用可导致A. 肺癌B. 肺炎C. 肺纤维化D. 肺栓塞38、通常仅直接考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要提供毒理学信息指A. 机制毒理学B. 应用毒理学C. 描述性毒理学D. 临床毒理学39、产生氧化溶血毒性药物的共性是产生A. 白蛋白B. 球蛋白C. 硫血红素珠蛋白D. 热休克蛋白40、使用雄激素类药物可导致睾丸A. 增生B. 萎缩C. 坏死D. 癌变41、治疗指数：通常将药物实验动物的LD50和半数有效量ED50的比值称为治疗指数，用以表示药物的安全性42、全身毒性：药物被吸收进入循环分布于全身产生效应。
第一章药物毒理学的原理
•2020/7/7
•药物是一把双刃剑
• 毒理学实验研究的奠基人 Paracelsus (1493~1541年) 曾说：所有物质都是毒物，剂量将 它们区分为毒物和药物。
•2020/7/7
•在常用剂量 下
•药物是一把双刃剑
•当剂量过高、用药时 间过长或用药者本身
为过敏体质时
•治病
•致病
•药 理 学
•Pharmacology
第一章药物毒理学的原 理
2020年7月7日星期二
•第一章 药物毒理学的基本原理
第一节 第二节 第三节 第四节 第五节
概述 药物对机体毒性作用的一般规律 影响药物毒性作用的因素 毒理学基本概念结论 表示毒性的常用参数
•2020/7/7
•药物毒理 学
第一节
概述
•一、药物毒理学
➢ 概念
是研究药物在一定条件下对生物体的损害 作用，并对药物毒性作用进行定性、定量评 价以及对靶器官毒性作用机理研究的一门科 学。
•药理学—研究药物的治疗作用及其有效剂量 。从而发挥其在预防、治疗或诊断疾病中的效 能。
•2020/7/7
第一节 概述
•一、药物毒理学 •二、药物毒理学研究目的
•2020/7/7
•研究目 的
1．了解药物的毒性反应
药物是用于防病治病，但它具有两重性，即 药物有益作用，造福于人类。另一方面，药物 对人产生一定的有害作用（harmful-effect）， 这种有害作用有赖于药物毒理学工作者加以分 析阐述。
•2020/7/7
•概 药物毒理 述学
药物的毒性是由许多可变因素决定的
•药物的 •① 理化性质
•药物的 吸收途径
•在生物 体内的运 转
•体内的 生物转化
•药物是一把双刃剑
• 毒理学实验研究的奠基人 Paracelsus (1493~1541年) 曾说：所有物质都是毒物，剂量将 它们区分为毒物和药物。
•2020/7/7
•在常用剂量 下
•药物是一把双刃剑
•当剂量过高、用药时 间过长或用药者本身
为过敏体质时
•治病
•致病
•药 理 学
•Pharmacology
第一章药物毒理学的原 理
2020年7月7日星期二
•第一章 药物毒理学的基本原理
第一节 第二节 第三节 第四节 第五节
概述 药物对机体毒性作用的一般规律 影响药物毒性作用的因素 毒理学基本概念结论 表示毒性的常用参数
•2020/7/7
•药物毒理 学
第一节
概述
•一、药物毒理学
➢ 概念
是研究药物在一定条件下对生物体的损害 作用，并对药物毒性作用进行定性、定量评 价以及对靶器官毒性作用机理研究的一门科 学。
•药理学—研究药物的治疗作用及其有效剂量 。从而发挥其在预防、治疗或诊断疾病中的效 能。
•2020/7/7
第一节 概述
•一、药物毒理学 •二、药物毒理学研究目的
•2020/7/7
•研究目 的
1．了解药物的毒性反应
药物是用于防病治病，但它具有两重性，即 药物有益作用，造福于人类。另一方面，药物 对人产生一定的有害作用（harmful-effect）， 这种有害作用有赖于药物毒理学工作者加以分 析阐述。
•2020/7/7
•概 药物毒理 述学
药物的毒性是由许多可变因素决定的
•药物的 •① 理化性质
•药物的 吸收途径
•在生物 体内的运 转
•体内的 生物转化
2011药物毒理学总论1
GLP
4学时 4学时 1学时 1学时 4学时
2学时 4学时 2学时 2学时 2学时 2学时
2学时
第一章 总论
第一节 毒理学定义、发展历史、意义 第二节 药物毒理学 第三节 药物毒理学的基本概念（重点） 第四节 药物毒性作用及其机制
第一节 毒理学定义、发展历史 研究方法、展望
一、定义： 毒理学（toxicology ）是一门研
Bioinformatics Toxicogenomics Toxicoproteomics Metabonomics
❖减少化合物用量 ❖缩短评价时间 ❖提高人体外延性
17
2 新药临床前安全性评价
新药临床前安全性评价是新药申请临床试验审评 的重要内容，SFDA发布的《药品注册管理办法》 中规定 ：
局部毒性（local toxicity ）：药物仅在接触 的局部产生的毒性反应。
34
小结
药物安全性研究是保证用药安全的前提 药物毒理学研究为药物的安全评价提供强有
力的技术支撑，涵盖药物研发与应用全过程 药物毒理学是一门应用基础学科，应用了基
础生命科学、医学、药学、药理学、病理学、 实验动物科学的理论与技术，随着上述学科 的进展而快速发展
评价的法规与技术要求。
5
授课内容
总论（第一章） 药物/毒物代谢动力学 （第二章） 一般药理学评价（第二十一章） 急性毒性试验（第二十章） 长期毒性试验（第二十章） 免疫毒性（第四章） 局部用药的毒性研究（第二十二章） 药物遗传毒性试验（第十五章） 生殖毒性试验（第十四章） 致癌作用，依赖性研究（第十三、十六章） 药物安全评价研究
3.2 药物流行病学研究 ：
ADR 合理用药
19
第三节 药物毒理学的基本概念
4学时 4学时 1学时 1学时 4学时
2学时 4学时 2学时 2学时 2学时 2学时
2学时
第一章 总论
第一节 毒理学定义、发展历史、意义 第二节 药物毒理学 第三节 药物毒理学的基本概念（重点） 第四节 药物毒性作用及其机制
第一节 毒理学定义、发展历史 研究方法、展望
一、定义： 毒理学（toxicology ）是一门研
Bioinformatics Toxicogenomics Toxicoproteomics Metabonomics
❖减少化合物用量 ❖缩短评价时间 ❖提高人体外延性
17
2 新药临床前安全性评价
新药临床前安全性评价是新药申请临床试验审评 的重要内容，SFDA发布的《药品注册管理办法》 中规定 ：
局部毒性（local toxicity ）：药物仅在接触 的局部产生的毒性反应。
34
小结
药物安全性研究是保证用药安全的前提 药物毒理学研究为药物的安全评价提供强有
力的技术支撑，涵盖药物研发与应用全过程 药物毒理学是一门应用基础学科，应用了基
础生命科学、医学、药学、药理学、病理学、 实验动物科学的理论与技术，随着上述学科 的进展而快速发展
评价的法规与技术要求。
5
授课内容
总论（第一章） 药物/毒物代谢动力学 （第二章） 一般药理学评价（第二十一章） 急性毒性试验（第二十章） 长期毒性试验（第二十章） 免疫毒性（第四章） 局部用药的毒性研究（第二十二章） 药物遗传毒性试验（第十五章） 生殖毒性试验（第十四章） 致癌作用，依赖性研究（第十三、十六章） 药物安全评价研究
3.2 药物流行病学研究 ：
ADR 合理用药
19
第三节 药物毒理学的基本概念
药物毒理学word版本
第1章绪论1.什么是药物毒理学？它主要包括哪两方面的研究？药物毒理学是研究药物与机体的有害交互作用及作用规律的科学，它既研究药物对机体的有害作用及作用机制，即药物毒效动力学，又称药物毒效学；也研究机体对产生毒性作用的药物的处置动态变化及规律，包括产生毒性作用的药物在体内随时间发生的量和质的变化，即药物毒代动力学，又称药物毒代学。
第2章药物毒效动力学详见教材第3章药物毒代动力学详见教材第4章药物对肝脏的毒性作用1.药物引起肝损伤的类型主要有哪些？其常见的药物是什么？⑴肝细胞死亡⑵脂肪肝⑶胆汁淤积⑷肝血窦损伤⑸肝纤维化和肝硬化⑹肝脏肿瘤。
常见药物：①抗微生物药：如四环素②激素类药：如性激素③抗癫痫药：如苯妥英钠④调节血脂药：如他汀类⑤非甾体抗炎药：如对乙酰氨基酚⑥全身麻醉药：如氟烷⑦抗肿瘤药物⑧中草药及中成药。
2.药物肝脏损伤的作用机制：①药物在肝脏的代谢（耗竭体内还原型谷胱甘肽）②破坏细胞骨架③线粒体损伤④胆汁淤积⑤炎症和免疫反应。
第5章药物对肾脏的毒性作用1.药物对肾脏毒性作用按损伤部位分有哪些类型？药源性肾损害表现有哪些临床综合征？请分别举例代表药物。
（一）按损伤部位分类：①肾小球损伤（肾小球是肾单位中药物暴露的起始部位）：如嘌呤霉素②肾小管和集合管损伤（近端小管是药物致肾损伤的最常见损伤部位）：如氨基糖苷类③肾乳头损伤：如非甾体抗炎药④肾间质损伤：如青霉素⑤肾血管损伤：如环孢素。
（二）按临床表现分类：①急性肾衰竭：如氨基糖苷类②慢性肾衰竭：如非甾体抗炎药③急性间质性肾炎：如β内酰胺类④慢性间质性肾炎：如非甾体抗炎药、顺铂⑤梗阻性肾病：如磺胺⑥肾性尿崩症：如两性霉素B。
2.常见的具有潜在肾毒性的药物有哪些？⑴抗生素类：如氨基糖苷类（新霉素的肾毒性最强，链霉素的肾毒性最低）⑵非甾体类抗炎药（NSAIDS）：如阿司匹林、对乙酰氨基酚（短期服用NSAIDS停药后通常可逆转，长期服用引发以肾乳头坏死为特征的镇痛剂肾病，是一种不可逆的病变）⑶免疫抑制剂：如环孢素⑷抗肿瘤药：如顺铂⑸对比剂⑹血管紧张素转换酶抑制剂⑺利尿药和脱水药⑻生物制剂⑼中药。
《药物毒理学》PPT课件
药物毒理学与生物学
01
研究药物对生物体的毒性作用及其机制，探讨药物对生物大分
子、细胞和器官的损害。
药物毒理学与化学
02
研究药物分子的结构与毒性之间的关系，为新药设计和安全性
评估提供依据。
药物毒理学与环境科学
03
研究药物对环境的影响，探讨药物在环境中的降解、转化和归
趋。
药物毒理学在药物研发中的应用
01
或染色体异常。
药物毒性评估方法
动物实验
通过动物模型来评估药物的毒 性作用和剂量-反应关系。
体外实验
利用离体组织、细胞或生物分 子进行药物毒性研究。
临床研究
通过观察患者用药后的反应和 安全性数据进行药物毒性评估 。
流行病学研究
通过大规模人群调查和数据分 析来评估药物的危害性。
药物毒性评价指标
半数致死量（LD50）
体外研究方法
细胞毒性试验
遗传毒性试验
通过培养细胞，观察药物对细胞生长、存 活和功能的影响。
检测药物对细胞或细菌DNA的损伤作用， 预测潜在的致癌性。
膜渗透性试验
酶活性抑制试验
研究药物对细胞膜的通透性和作用机制。
检测药物对特定酶活性的抑制作用，了解 药物的代谢和作用机制。
计算毒理学方法
药代动力学模拟
药物不良反应的监测与报告
不良反应报告制度
建立药品不良反应报告制度，要求医疗机构、药品生产企业和药品 经营企业等及时报告药品不良反应事件，以便及时采取应对措施。
监测技术与方法
采用现代信息技术和统计学方法，对药品不良反应进行监测、分析 和评估，为药品监管提供科学依据。
不良反应预警与应对
对可能存在安全隐患的药品进行预警，并采取有效措施及时处理，防 止药品安全事故的发生。
药物毒理学笔记
笔记第三版
第一章总论
毒理学：研究外来物里和生物因素对机体产生的有害作用，表现特征及其规律。
有毒是指产生的任何一种未预料到的特征。
被损害到的机体部位称为毒性靶组织，值得注意的是，药物产生毒性的方法有两种，第一，直接影响，第二，间接影响，所以药物产生毒性作用的靶部位不一定是药物浓度最高的部位。
毒理学研究通常分为三个方面：描述毒理学，机制毒理学，应用毒理学。
药物独立作用类别；
毒物通常是人工制造的毒性物质，即较小剂量的对机体产生损害作用，或者使得机体出现异常反应的物质。
而毒素通常是指天然存在的，活得生物体产生的一种特殊毒性物质。
要全面确定一种毒物的毒性，需要指导其产生的毒物类型，毒性作用的剂量，给药途径以及机体代谢情况。
药物的毒性效应与计量在一定范围内成比例，称为剂量-效应关系，称为量反应；有些毒性效应只能用全或者无，则称为质反应。
其中，TI = 半数致死量/半数有效量，指的是治疗指数，表示药物的安全性。
第二章药物的毒物代谢动力学
主要讲的是药物在体内的，吸收，分布，代谢以及排泄。
第三章重点：主要是药物对于身体各个器官的影响，主要是之肝脏，肾脏以及心血管方面，还有就是药物成瘾的问题。
药物毒理学课件毒理总论2015(清华版)-1
三、药物毒理学的任务和研究领域 药物毒理学为临床安全用药服务，其主要学科任务是：
① 通过临床前和临床毒理学试验研究，观察新药对机体健康的 危害作用及程度，观察已上市药物的不良反应和药物相互作用， 为新药的安全性评价提供客观的试验资料依据； ② 阐明药物的毒性作用机制和相关的防治措施，为指导开发安 全有效的新药和指导临床合理用药提供理论依据； ③ 为药物的风险管理，包括相关政策和法规的建立和完善，提 供理论和实践依据； ④ 参与新药研发早期的化合物筛选，减少因药物毒性导致的新
欣弗：克林霉素，灭菌时间缩短
罗非昔布
环氧酶（COX）的2个异构体COX-1和COX-2催 化人体前列腺素的合成，罗非昔布对COX-2 选择性抑制。
COX-1是正常的细胞组成蛋白，在正常组织中 表达，维持体内前列腺素的生理功能，包括 胃肠粘膜的保护功能。而胃肠道穿孔、溃疡、 出血等不良反应则归于对COX-1的抑制。
药物毒理学作为一门基础学科，与其它生命科 学如药理学、毒理学、生物学、生理学、生化 学、病理学及统计学等有着广泛的联系；
同时它也是一门应用科学，在指导新药筛选、 新药安全性评价及临床安全合理规范用药，保 障人类的健康方面发挥着重要的作用。
药物是人类用以防治和诊断疾病的特殊商品， 如果没有对症下药，或用法用量不适当，均会 影响人的健康，甚至危及生命。
药品的基本要求是安全有效、质量可控。药物 毒理学特别关注由于用药所产生的机体损害性 变化。
药品的基本要求是
安全有效、质量可控
制药公司
药物安全性评 价中心
二、药物毒理学的发展史
早期毒理学：研究不同毒物的使用，着重毒物对 机体的急性危害或致死作用。
现代毒理学： 研究在特定情况下，生命有机体接触化学、生 物或物理物质产生有害作用（毒性）的科学。 研究毒物的作用机制。 对外源性物质的安全性评价和危险性评估。
药物毒理学复习试题
2015药物毒理学复习题第一章总论一、填空题1、从药物研制开发(临床前研究)得角度来瞧,药物得毒性作用可分为:①,②,③,④。
2、从临床应用得角度来瞧,可将药物毒性作用列为几种:①,②,③,④,⑤⑥。
3、大多数毒性作用就是在治疗过程中给药后不久出现得,称为①毒性作用;有些毒性作用却可在给药后很久才出现,所以又称为②毒性作用。
4、有些药物得毒性作用在停药或减量可逐渐减轻消失,就称其为①毒性作用;而有得毒性作用一旦出现,就不可逆转,称为②毒性作用。
5、药物仅在首次接触得局部产生毒性效应,称为药物得①毒性作用;而药物被吸收进入循环分布于全身产生效应,则称为②毒性作用。
6、根据药物给药剂量及途径不同,毒性作用可分为药物对机体得①与②损伤两种。
7、终毒物与靶分子得反应类型包括:①,②,③,④与酶反应。
8、药物毒性作用得靶分子通常就是大分子,如核酸,尤其就是①与②;但小分子如脂质也通常作为药物毒性作用得靶分子。
9、终毒物与靶分子反应得毒物效应包括:①,②与③。
10、药物毒性发展得第3步就是毒物与靶分子反应而损伤细胞功能。
包括:①与②。
11、毒性发展得第4步就是①。
修复机制可发生在分子、细胞与组织层面,其中分子层面得修复涉及②,③与脂质,而组织层面得修复则体现为④与增生。
12、修复不全得情况可发生在分子、细胞与组织水平。
许多毒性类型涉及不同水平得机制,其中严重得结果有:①,②与③。
二、名词解释药物毒理学(drug toxicology):量反应( graded response)质反应( quantal response)半数致死量(LD50):治疗指数(therapeutic index, TI)毒性反应(toxic reaction):特异质反应急性毒性试验(acute toxicity):终毒物(ultimate toxicant)三、问答题1.药物毒理学研究得目得及意义。
2 简述药物毒理学研究得领域(1)描述性毒理学(descriptive toxicology):通常仅直接考虑药物毒性得结果,为药物安全性评价与其她常规需要提供毒理学信息(2)机制毒理学(mechanistic toxicology):通过药物对细胞或组织产生毒性得生理生化改变研究,阐明药物对机体毒性作用得机制。
药物毒理学第一章 总论 ppt课件
（一）毒性反应 (toxic reaction )
• 在治疗剂量下不出现，仅在剂量过大、 用药时间过长或体内药物蓄积过多时 才出现的反应。 • 例：利福平 • 一般是可以预知的，是应该避免的。
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25
• 急性毒性损害：循环、呼吸及神经 • 慢性毒性损害：肝、肾、骨髓、内分泌
新药临床前评价的作用： • 急性毒性试验：治疗指数、
发育毒性：关注药物对胚胎的影响，特 别是药物的致畸毒性。
多代生殖毒性评价：涉及药物对子代生 殖系统的影响。
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（六）致突变与遗传毒性
(mutagenesis and genetic toxicity )
• 药物损伤遗传物质而发生突变作用， 产生对人类本身（致癌毒性）及后代 的影响（致畸毒性） 。
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6
有关定义
有毒（toxic)： 毒性（toxicity)： 靶部位（target site)： 靶组织（target tissue）： 靶器官（target organ)： 直接的毒性作用： 间接的毒性作用：
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7
三、药物毒理学研究的领域和任务
1、描述性毒理学
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16
安全范围
• 有效量曲线和致死量曲线的斜率不一 样时，以TI评价药物的安全性并不可 靠。
• 安全范围（margin of safety）： ED99~LD1（或ED95~LD5）之间的距 离。值越大越安全。
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六、药物毒性作用类别
药物不良反应 （adverse reaction)：凡 是不符合用药目的并为病人带来不适或 痛苦的有害反应统称为药物不良反应。
• 在治疗剂量下不出现，仅在剂量过大、 用药时间过长或体内药物蓄积过多时 才出现的反应。 • 例：利福平 • 一般是可以预知的，是应该避免的。
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• 急性毒性损害：循环、呼吸及神经 • 慢性毒性损害：肝、肾、骨髓、内分泌
新药临床前评价的作用： • 急性毒性试验：治疗指数、
发育毒性：关注药物对胚胎的影响，特 别是药物的致畸毒性。
多代生殖毒性评价：涉及药物对子代生 殖系统的影响。
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（六）致突变与遗传毒性
(mutagenesis and genetic toxicity )
• 药物损伤遗传物质而发生突变作用， 产生对人类本身（致癌毒性）及后代 的影响（致畸毒性） 。
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有关定义
有毒（toxic)： 毒性（toxicity)： 靶部位（target site)： 靶组织（target tissue）： 靶器官（target organ)： 直接的毒性作用： 间接的毒性作用：
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三、药物毒理学研究的领域和任务
1、描述性毒理学
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安全范围
• 有效量曲线和致死量曲线的斜率不一 样时，以TI评价药物的安全性并不可 靠。
• 安全范围（margin of safety）： ED99~LD1（或ED95~LD5）之间的距 离。值越大越安全。
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六、药物毒性作用类别
药物不良反应 （adverse reaction)：凡 是不符合用药目的并为病人带来不适或 痛苦的有害反应统称为药物不良反应。
药物毒理学 第一章 毒理总论
在我国不合理用药占用药总 数 的 11-26% 。 我 国 每 年 有 5000 多 万人次住院，其中因药物不良反 应住院的有250多万，因此死亡者 近20万！还有因滥用抗生素引起 的中毒性耳聋上百万，药物瘾癖、 致畸、致盲、肝肾损害、致细胞 突变等药源性疾病的发病率已达 30%！
药物（drug）：指能影响机体的生理功能，可 以用于预防、诊断和治疗疾病的物质； 毒物（toxicant）：指以较小剂量即可对机体 产生有害作用的物质。 药物与毒物之间并没有严格的界限，任何药物 在剂量绝对或相对过大，以及在治疗剂量下都可 能对机体产生包括毒性作用在内的不良作用。 治疗作用和不良反应是药物本身所固有的两重 性作用。药物毒理学着重研究药物的毒性作用。
二、药物毒理学的发展史
早期毒理学：研究不同毒物的使用，着重毒物对 机体的急性危害或致死作用。
现代毒理学： 研究在特定情况下，生命有机体接触化学、生 物或物理物质产生有害作用（毒性）的科学。 研究毒物的作用机制。 对外源性物质的安全性评价和危险性评估。
表 1-1 历史上重大的药害事件举例
年代 1897~1934 年
日本
氯碘喹啉
先兆流产 妊娠反应
哮喘
腹泻
1966~1972 年 20 世纪 70~80 年代 1970~1979 年
美国 中国
英国
1970~2000 年
己烯雌酚
先兆流产
四咪唑、左旋咪 驱虫
唑
普拉洛尔（心得 心律失常
宁）
苯丙醇胺（PPA） 抗感冒
1997~2001 年
西立伐他汀Leabharlann 降血脂毒性作用 白细胞减少
药物毒理学
Drug Toxicology
第1章 绪 论
【免费下载】药物毒理学目录
对全部高中资料试卷电气设备，在安装过程中以及安装结束后进行高中资料试卷调整试验；通电检查所有设备高中资料电试力卷保相护互装作置用调与试相技互术关，系电，力根通保据过护生管高产线中工敷资艺设料高技试中术卷资，配料不置试仅技卷可术要以是求解指，决机对吊组电顶在气层进设配行备置继进不电行规保空范护载高与中带资负料荷试下卷高问总中题体资，配料而置试且时卷可，调保需控障要试各在验类最；管大对路限设习度备题内进到来行位确调。保整在机使管组其路高在敷中正设资常过料工程试况中卷下，安与要全过加，度强并工看且作护尽下关可都于能可管地以路缩正高小常中故工资障作料高；试中对卷资于连料继接试电管卷保口破护处坏进理范行高围整中，核资或对料者定试对值卷某，弯些审扁异核度常与固高校定中对盒资图位料纸置试，.卷保编工护写况层复进防杂行腐设自跨备动接与处地装理线置，弯高尤曲中其半资要径料避标试免高卷错等调误，试高要方中求案资技，料术编试交写5、卷底重电保。要气护管设设装线备备置敷4高、调动设中电试作技资气高，术料课中并3中试、件资且包卷管中料拒含试路调试绝线验敷试卷动槽方设技作、案技术，管以术来架及避等系免多统不项启必方动要式方高，案中为；资解对料决整试高套卷中启突语动然文过停电程机气中。课高因件中此中资，管料电壁试力薄卷高、电中接气资口设料不备试严进卷等行保问调护题试装，工置合作调理并试利且技用进术管行，线过要敷关求设运电技行力术高保。中护线资装缆料置敷试做设卷到原技准则术确：指灵在导活分。。线对对盒于于处调差，试动当过保不程护同中装电高置压中高回资中路料资交试料叉卷试时技卷，术调应问试采题技用，术金作是属为指隔调发板试电进人机行员一隔，变开需压处要器理在组；事在同前发一掌生线握内槽图部内 纸故，资障强料时电、，回设需路备要须制进同造行时厂外切家部断出电习具源题高高电中中源资资，料料线试试缆卷卷敷试切设验除完报从毕告而，与采要相用进关高行技中检术资查资料和料试检，卷测并主处且要理了保。解护现装场置设。备高中资料试卷布置情况与有关高中资料试卷电气系统接线等情况，然后根据规范与规程规定，制定设备调试高中资料试 一、药物因素 二、生物因素 第四节药物引起的神经系统损害的类型 第五节药物对神经系统的毒性作用 第六节药物引起神经系统损害的机理 一、脑损害 二、颅神经损害 三、神经肌肉损害 四、精神症状 第七节药物对神经系统毒性研究的方法 一、神经学检查 二、形态学检查 三、电生理学检查 四、生化检查 五、神经细胞培养 六、神经毒理学的动物模型
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ity)：被药物 损伤的器官。
药物毒理学的相关术语
直接的毒性作用：药物到达损伤部位。 间接的毒性作用：药物毒性作用首先改变
了机体某些调节功能继而影响其他部位。
毒理学的研究任务
描述性毒理学（descriptive toxicology）： 毒效 ：急性， 长期（遗传毒性、生殖毒性和致癌性）； 毒代：吸收、分布、代谢、蓄积 ； 毒性作用的量效试验。
药物毒性作用≠药物不良反应
药物的毒性作用
•药物本身固有的，在剂量过大或蓄积过多 时对靶组织（器官）呈现的危害性反应。
•通过临床前研究（安全性评价）和临床研 究，通常可以预知，但不一定可避免。
•变态反应和特异质反应也归属于药物毒性 作用。
药源性疾病
药源性疾病（drug induced disease）：以药 物为致病因子引起人体功能或组织结构损伤， 并具有相应的临床症状和体征的疾病。
1、沙立度胺与海豹畸形
药物：沙立度胺，反应停； 治疗妊娠呕吐；
时间: 1957年上市； 国家: 前西德、英国等欧洲国家； 危害：海豹畸形。
沙立度胺导致的婴儿海豹肢畸形
药害事件回顾
2、乙烯雌酚与少女阴道癌 • 药物：乙烯雌酚； • 治疗：患者母亲，保胎； • 美国：1966-69年（波斯顿妇科医院）； • 危害：少女阴道癌（8-25岁）； • 迟发性毒性作用。
药物毒理学
E-mail：
教学目标
1、掌握 毒理学、毒物、毒性、毒素的定义； 药物毒理学的定义、研究任务及领域；药物 毒性作用类别。 2、熟悉 药物的毒性特征及药物毒性作用机 制 3、了解 药物毒性评价程序及药物毒理学的 研究进展。
毒理学(toxicology)
toxic 1655 拉丁语toxious(有毒的)
物质本身不是毒物，主要是剂量才使一个 物质变成毒物。
毒理学发展简史
三、工业革命后(19世纪) 职业中毒－工业毒理学，现代毒理学开始
形成。
毒理学作为一门独立学科，首先由Orfila
（1798-1853，西班牙医生）奠定基础，发表 了第一本专著(1815年)。
毒理学发展简史
现代毒理学至今发展了约100年。 但直到20世纪50年代以前，毒理学基本 上是药理学和法医学的延伸。 主要描述中毒的表现。
药物毒性作用与药物不良反应
药物不良反应 （adverse reaction)：符合适 应症且在常用剂量下，出现不符合用药目的 并为病人带来不适或痛苦的有害反应。
包括：副反应、毒性反应（含特殊毒性）、 后遗效应、停药反应、变态反应、特异质反 应。
药物毒性作用与药物不良反应
药物毒性作用：除上述特定用药情况出现的 不良反应外，还包括误用、滥用和不正当目 的使用时出现的对机体损伤作用。
治疗指数（therapeutic index, TI）：TI= LD50/ ED50 用以表示药物的安全性。
安全范围
• 有效量曲线和致死量曲线的斜率不一样时，以 治疗指数评价药物的安全性并不可靠。 • 安全范围（margin of safety）： ED95~LD5 （或ED99~LD1）之间的距离。值越大越安全。
•必须用多个动物或标本进行实验，毒性效应 的强弱以阳性率表示。
质反应
•S型曲线：累加阳性率(纵)与对数剂量或 浓度(横)作图；可以看出半数效应浓度或 剂量。
质反应
半数致死量（median lethal dose, LD50 ）：能引起 50%的动物死亡的浓度或剂量。
半数有效量（median effective dose, ED50）：能引 起50%的动物或实验标本产生反应的浓度或剂量。
即影响靶组织药物浓度的因素。
量反应
•量效关系（dose-effect relationship）：药 物的毒性效应与剂量在一定范围内成比例。
•量反应（graded response）：毒性效应的 强弱呈连续增减的量变。例：心率快慢、 粒细胞数多少、血压升降等。可用具体的 数字或最大反应的百分率表示。
在古代，有毒物质主要被作为杀伤工具。
毒理学发展简史
二、产业革命前 由于社会上中毒、毒杀、误服－-法医毒理
化学药物的合成－-药物毒理 毒理学试验研究始于16世纪，由Paracelsus 奠定基础.
All substances are poisons, there is
none which is not a poison. The right
药害事件回顾
• 2007年1月12日，互联网出现一个名为“全国紧急 封存所有佰易免疫球蛋白！球蛋白出现重大问题！”
•2007年12月13日发生的默克公司因怀疑在生产过程 中受到污染宣布在全球紧急召回13个批次约100万支 儿童HIB（B型流感嗜血杆菌）疫苗.
严重的药害事件使人们认识 到新药临床前药物毒理学研究的 重要意义。
药害事件回顾
2004年9月30日默沙东宣布将对治疗风湿性关 节炎的万络（罗非昔布，rofecoxib）实施全球 召回，原因是发现服用该药物18个月以上可能 会导致心脏病和中风几率升高。
2006年4月22日和24日，齐齐哈尔第二制药有 限公司生产的亮菌甲素注射液,重症肝炎病人中 先后出现两例急性肾功能衰竭症状，至29日、 30日又出现多例相同症状病人。
Toxicology is a science for the wellbeing of mankind！
早期毒理学：研究不同毒物的使用，着重 关注毒物对机体的急性危害或致死作用。
现代毒理学：研究在特定情况下，机体接 触化学、生物或物理物质而产生有害作用 （毒性）的科学。
现代毒理学任务
定性：鉴定环境中导致机体伤害作用的有害物质。 定量：检测导致机体危害/毒性的接触环境。
毒理学
•实验性科学: 研究毒性物质对机体有害作用 发生发展表观特征和机制、最终结果及其危 险因素，主要用于对外源性物质的安全性评 价和危险性评估。
药物毒理学研究范围
•药物在使用过程中，不可避免地出现不良 反应的规律与特征归纳、相关机制探索。
•新药临床前安全性评价、临床试验及临床 合理用药。
药害事件回顾
如：庆大霉素引起的神经性耳聋， 肼屈嗪引起的红斑狼疮。
药物毒性作用类别
从临床应用角度可将药物毒性作用分为以下几种：
变态反应（allergic reaction） 毒性反应（toxic reaction） 致癌性（carcinogenesis） 生殖毒性和发育毒性（reproductive and developmental toxicity） 致突变与遗传毒性（mutagenesis and genetic toxicity） 特异质反应（idiosyncrasy）
有毒（toxic)：具有产生一种未预料到或（并） 有害于健康作用的特征。
毒性（toxicity)：指理化或生物物质对机体产 生的任何有毒（有害）于健康作用的特征。
药物毒理学的相关术语
靶部位（target site)：药物造成损伤的部位。
毒性靶组织（target tissue of toxicity）：被药 物损伤的组织。
药害事件回顾
3、拜斯停与横纹肌溶解症 • 药品：西立伐他汀钠片 • 治疗：高脂/胆固醇血症； • 德国拜尔公司，1997年上市；我国2000年4 月进口； • 危害：横纹肌溶解症，肾损害； • FDA于2001年8月8日，我国于2001年8月9 日，禁止使用拜斯停。
药害事件回顾
4、盐酸苯丙醇胺与脑卒中
药物毒理学的性质和任务？
药物毒理学：研究药物对机体有害作用的科学。
1、人类在应用药物防病治病过程中，药物不可 避免地导致机体全身或局部病理学改变，甚至引 起不可逆损伤或致死作用；
2、药物对机体有害作用的发生发展与转归、毒 理机制及其危险因素的科学；
3、新药上市前的安全性评价和危险性评估。
药物毒理学的相关术语
毒理学发展简史
二十世纪50年代后毒理学进入快速发展时期 二次世界大战后，工农业快速发展，特别是化学
工业, 环境污染严重，发生公害事件。 生化和遗传学飞速发展，为毒理学的发展提供理 论基础。 欧美一些国家制订了法规。 毒理学自身的发展。
毒理学肩负着保护人体健康、保护生态环境
的重大责任，它是人类生活最为贴近的学科之一。 所以，有人把它作为一个警察学科，既要对进入 环境的各类化学品签发护照，又要对进入环境的 化学品的危害性进行评价。
植物毒素(plant toxin) 含苷类植物：强心毒苷、氢氰酸、皂素等 含生物碱类植物：乌头碱、雷公藤碱等 含毒蛋白类植物：相思豆、巴豆树等 含酚类化合物植物：鱼藤酮(毒血藤)儿茶酚(漆
树)
微生物毒素
细菌毒素 真菌毒素 霉菌毒素
内毒素(endotoxin) 外毒素(exotoxin)
动物毒素
蛇毒：海蛇、蝰蛇、眼睛蛇、响尾蛇 爬虫类：毒蜥蜴 两栖类：青蛙、蟾蜍和蝾螈 鱼类：鲀毒鱼类、胆毒鱼类、卵毒鱼类
古希腊词toxikÓn(毒物)
toxon(弓箭) logy ----古希腊词logos(描写)
毒理学：描述毒物的学科，也有人译为毒物学
毒理学发展简史
一、古代 萌芽5000年前(3000－2000B.C)。
有文字记载约3500年历史。1500 B.C古埃 及医书中已记载Pb、Cu、Sn等有毒。我国宋 朝－洗冤集录，明朝初－本草纲目。
肉毒鱼类 海洋生物：大约有4万种 昆虫：蜈蚣、蝎子、蜘蛛、蜜蜂、蚂蚁等
通过叮咬或刺蛰释放的动物毒素叫毒液(venom) 。
毒物的分类
•靶器官（肝,肾,造血系统） •用途（药物,化妆品,溶剂,食品添加剂） •来源（动物和植物毒素） •毒性作用（致癌,致畸,致突变） •作用机制（巯基抑制剂,高铁血红蛋白形成剂）
• 药物：盐酸苯丙醇胺，PPA; • 鼻塞； • 含于多种感冒药中（当时的 康泰克、康得、感 冒灵胶囊）； • 危害：出血性脑卒中； • FDA于2000年11月6日，我国于2000年11月14日 撤销一切含PPA的制剂。
药物毒理学的相关术语
直接的毒性作用：药物到达损伤部位。 间接的毒性作用：药物毒性作用首先改变
了机体某些调节功能继而影响其他部位。
毒理学的研究任务
描述性毒理学（descriptive toxicology）： 毒效 ：急性， 长期（遗传毒性、生殖毒性和致癌性）； 毒代：吸收、分布、代谢、蓄积 ； 毒性作用的量效试验。
药物毒性作用≠药物不良反应
药物的毒性作用
•药物本身固有的，在剂量过大或蓄积过多 时对靶组织（器官）呈现的危害性反应。
•通过临床前研究（安全性评价）和临床研 究，通常可以预知，但不一定可避免。
•变态反应和特异质反应也归属于药物毒性 作用。
药源性疾病
药源性疾病（drug induced disease）：以药 物为致病因子引起人体功能或组织结构损伤， 并具有相应的临床症状和体征的疾病。
1、沙立度胺与海豹畸形
药物：沙立度胺，反应停； 治疗妊娠呕吐；
时间: 1957年上市； 国家: 前西德、英国等欧洲国家； 危害：海豹畸形。
沙立度胺导致的婴儿海豹肢畸形
药害事件回顾
2、乙烯雌酚与少女阴道癌 • 药物：乙烯雌酚； • 治疗：患者母亲，保胎； • 美国：1966-69年（波斯顿妇科医院）； • 危害：少女阴道癌（8-25岁）； • 迟发性毒性作用。
药物毒理学
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教学目标
1、掌握 毒理学、毒物、毒性、毒素的定义； 药物毒理学的定义、研究任务及领域；药物 毒性作用类别。 2、熟悉 药物的毒性特征及药物毒性作用机 制 3、了解 药物毒性评价程序及药物毒理学的 研究进展。
毒理学(toxicology)
toxic 1655 拉丁语toxious(有毒的)
物质本身不是毒物，主要是剂量才使一个 物质变成毒物。
毒理学发展简史
三、工业革命后(19世纪) 职业中毒－工业毒理学，现代毒理学开始
形成。
毒理学作为一门独立学科，首先由Orfila
（1798-1853，西班牙医生）奠定基础，发表 了第一本专著(1815年)。
毒理学发展简史
现代毒理学至今发展了约100年。 但直到20世纪50年代以前，毒理学基本 上是药理学和法医学的延伸。 主要描述中毒的表现。
药物毒性作用与药物不良反应
药物不良反应 （adverse reaction)：符合适 应症且在常用剂量下，出现不符合用药目的 并为病人带来不适或痛苦的有害反应。
包括：副反应、毒性反应（含特殊毒性）、 后遗效应、停药反应、变态反应、特异质反 应。
药物毒性作用与药物不良反应
药物毒性作用：除上述特定用药情况出现的 不良反应外，还包括误用、滥用和不正当目 的使用时出现的对机体损伤作用。
治疗指数（therapeutic index, TI）：TI= LD50/ ED50 用以表示药物的安全性。
安全范围
• 有效量曲线和致死量曲线的斜率不一样时，以 治疗指数评价药物的安全性并不可靠。 • 安全范围（margin of safety）： ED95~LD5 （或ED99~LD1）之间的距离。值越大越安全。
•必须用多个动物或标本进行实验，毒性效应 的强弱以阳性率表示。
质反应
•S型曲线：累加阳性率(纵)与对数剂量或 浓度(横)作图；可以看出半数效应浓度或 剂量。
质反应
半数致死量（median lethal dose, LD50 ）：能引起 50%的动物死亡的浓度或剂量。
半数有效量（median effective dose, ED50）：能引 起50%的动物或实验标本产生反应的浓度或剂量。
即影响靶组织药物浓度的因素。
量反应
•量效关系（dose-effect relationship）：药 物的毒性效应与剂量在一定范围内成比例。
•量反应（graded response）：毒性效应的 强弱呈连续增减的量变。例：心率快慢、 粒细胞数多少、血压升降等。可用具体的 数字或最大反应的百分率表示。
在古代，有毒物质主要被作为杀伤工具。
毒理学发展简史
二、产业革命前 由于社会上中毒、毒杀、误服－-法医毒理
化学药物的合成－-药物毒理 毒理学试验研究始于16世纪，由Paracelsus 奠定基础.
All substances are poisons, there is
none which is not a poison. The right
药害事件回顾
• 2007年1月12日，互联网出现一个名为“全国紧急 封存所有佰易免疫球蛋白！球蛋白出现重大问题！”
•2007年12月13日发生的默克公司因怀疑在生产过程 中受到污染宣布在全球紧急召回13个批次约100万支 儿童HIB（B型流感嗜血杆菌）疫苗.
严重的药害事件使人们认识 到新药临床前药物毒理学研究的 重要意义。
药害事件回顾
2004年9月30日默沙东宣布将对治疗风湿性关 节炎的万络（罗非昔布，rofecoxib）实施全球 召回，原因是发现服用该药物18个月以上可能 会导致心脏病和中风几率升高。
2006年4月22日和24日，齐齐哈尔第二制药有 限公司生产的亮菌甲素注射液,重症肝炎病人中 先后出现两例急性肾功能衰竭症状，至29日、 30日又出现多例相同症状病人。
Toxicology is a science for the wellbeing of mankind！
早期毒理学：研究不同毒物的使用，着重 关注毒物对机体的急性危害或致死作用。
现代毒理学：研究在特定情况下，机体接 触化学、生物或物理物质而产生有害作用 （毒性）的科学。
现代毒理学任务
定性：鉴定环境中导致机体伤害作用的有害物质。 定量：检测导致机体危害/毒性的接触环境。
毒理学
•实验性科学: 研究毒性物质对机体有害作用 发生发展表观特征和机制、最终结果及其危 险因素，主要用于对外源性物质的安全性评 价和危险性评估。
药物毒理学研究范围
•药物在使用过程中，不可避免地出现不良 反应的规律与特征归纳、相关机制探索。
•新药临床前安全性评价、临床试验及临床 合理用药。
药害事件回顾
如：庆大霉素引起的神经性耳聋， 肼屈嗪引起的红斑狼疮。
药物毒性作用类别
从临床应用角度可将药物毒性作用分为以下几种：
变态反应（allergic reaction） 毒性反应（toxic reaction） 致癌性（carcinogenesis） 生殖毒性和发育毒性（reproductive and developmental toxicity） 致突变与遗传毒性（mutagenesis and genetic toxicity） 特异质反应（idiosyncrasy）
有毒（toxic)：具有产生一种未预料到或（并） 有害于健康作用的特征。
毒性（toxicity)：指理化或生物物质对机体产 生的任何有毒（有害）于健康作用的特征。
药物毒理学的相关术语
靶部位（target site)：药物造成损伤的部位。
毒性靶组织（target tissue of toxicity）：被药 物损伤的组织。
药害事件回顾
3、拜斯停与横纹肌溶解症 • 药品：西立伐他汀钠片 • 治疗：高脂/胆固醇血症； • 德国拜尔公司，1997年上市；我国2000年4 月进口； • 危害：横纹肌溶解症，肾损害； • FDA于2001年8月8日，我国于2001年8月9 日，禁止使用拜斯停。
药害事件回顾
4、盐酸苯丙醇胺与脑卒中
药物毒理学的性质和任务？
药物毒理学：研究药物对机体有害作用的科学。
1、人类在应用药物防病治病过程中，药物不可 避免地导致机体全身或局部病理学改变，甚至引 起不可逆损伤或致死作用；
2、药物对机体有害作用的发生发展与转归、毒 理机制及其危险因素的科学；
3、新药上市前的安全性评价和危险性评估。
药物毒理学的相关术语
毒理学发展简史
二十世纪50年代后毒理学进入快速发展时期 二次世界大战后，工农业快速发展，特别是化学
工业, 环境污染严重，发生公害事件。 生化和遗传学飞速发展，为毒理学的发展提供理 论基础。 欧美一些国家制订了法规。 毒理学自身的发展。
毒理学肩负着保护人体健康、保护生态环境
的重大责任，它是人类生活最为贴近的学科之一。 所以，有人把它作为一个警察学科，既要对进入 环境的各类化学品签发护照，又要对进入环境的 化学品的危害性进行评价。
植物毒素(plant toxin) 含苷类植物：强心毒苷、氢氰酸、皂素等 含生物碱类植物：乌头碱、雷公藤碱等 含毒蛋白类植物：相思豆、巴豆树等 含酚类化合物植物：鱼藤酮(毒血藤)儿茶酚(漆
树)
微生物毒素
细菌毒素 真菌毒素 霉菌毒素
内毒素(endotoxin) 外毒素(exotoxin)
动物毒素
蛇毒：海蛇、蝰蛇、眼睛蛇、响尾蛇 爬虫类：毒蜥蜴 两栖类：青蛙、蟾蜍和蝾螈 鱼类：鲀毒鱼类、胆毒鱼类、卵毒鱼类
古希腊词toxikÓn(毒物)
toxon(弓箭) logy ----古希腊词logos(描写)
毒理学：描述毒物的学科，也有人译为毒物学
毒理学发展简史
一、古代 萌芽5000年前(3000－2000B.C)。
有文字记载约3500年历史。1500 B.C古埃 及医书中已记载Pb、Cu、Sn等有毒。我国宋 朝－洗冤集录，明朝初－本草纲目。
肉毒鱼类 海洋生物：大约有4万种 昆虫：蜈蚣、蝎子、蜘蛛、蜜蜂、蚂蚁等
通过叮咬或刺蛰释放的动物毒素叫毒液(venom) 。
毒物的分类
•靶器官（肝,肾,造血系统） •用途（药物,化妆品,溶剂,食品添加剂） •来源（动物和植物毒素） •毒性作用（致癌,致畸,致突变） •作用机制（巯基抑制剂,高铁血红蛋白形成剂）
• 药物：盐酸苯丙醇胺，PPA; • 鼻塞； • 含于多种感冒药中（当时的 康泰克、康得、感 冒灵胶囊）； • 危害：出血性脑卒中； • FDA于2000年11月6日，我国于2000年11月14日 撤销一切含PPA的制剂。