阿片类药物的合理使用--章杰

5.6
副作用
9.7
其它
许德凤. 中国肿瘤, 2001; 10(7): 389-392.
剂量个体化——WHO三阶梯止痛原则之一
口服给药 按阶梯给药 按时给药 剂量个体化 注意具体细节
剂量个体化—是实现癌痛治疗目标的重要保障
癌痛治疗的目标：
有效镇痛 限制药物的不良反应 提高患者的生活质量
2005年第十来自百度文库届世界疼痛大会报告
中国癌症现状
❖ 每6分钟就有1人被确诊为癌症 ❖ 每天有8550人成为癌症患者 ❖ 每7到8人中就有1人死于癌症 ❖ 60%—80%的患者伴发疼痛
癌痛现状
❖ 约1/4新诊断恶性肿瘤的患者、1/3正在接受治疗的患者以及 3/4晚期肿瘤患者合并疼痛。
❖ 在欧洲11个国家和爱尔兰最新的流行病学资料显示，肿瘤患者 临终前几个月内患有中度到重度疼痛的发生率是56%，其中69% 的患者报告因为疼痛导致日常活动受限。WHO估计超过80%的中 度到重度癌痛患者接受了不恰当的治疗。
为什么NCCN不推荐对乙酰氨基酚？
➢ 2000年到2003年，美国的毒品控制中心收到了 250,000个电话，都是关于对乙酰氨基酚中毒的事件
➢ 2003年，780,324例药物相关中毒事件发生在19岁以 下的未成年人中
➢ 其中66,224例（8.5%）是由对乙酰氨基酚引起的
在我国，对乙酰氨基酚做为非处方药 也几近“滥用”状况
奥施康定 (盐酸羟考酮控释片)
缓解中至重度慢性癌性 疼痛上市后临床研究的重要启示
2006年1824例临床研究报告
奥施康定 是治疗带状疱疹后神经痛(PHN)的理想选择
安慰剂对照研究统计获得一例>50%疼痛缓解所需的治疗人数(NNT)
三环抗抑郁剂
2.3
奥施康定
2.5
加巴喷丁
3.2
0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5
轻者：烦躁、焦虑、肌颤、抽搐
重者：癫痫大发作
正性频率：心率加快
负性肌力：心肌收缩减弱，体位性低血 压
长期使用对人危害严重 不符合三阶梯止痛原则 政府明令限制其生产、 使用 不符合全球麻醉药品消 耗潮流，是落伍的产品 管理严格，严防流弊
为什么不推荐长期使用即释吗啡？
➢ NCCN成人癌痛指南指出：24小时剂量稳定后，尽早选 用控缓释的阿片药物来控制慢性疼痛
阿片类药物的合理 使用--章杰
Q&A：
某一患者，已用多瑞吉8.4mg*5张，美施 康定30mg*10片，Q12H。
1. 使用方法正确否？ 2. 出现爆发痛，解救量是多少？ 3. 若改换奥施康定，剂量为多少？ 4. 具体如何更换？
设定NRS评分为5，解救量为10%。
阿片类药物的合理使用
浙江省肿瘤医院 章杰
7.1 5.5
2.8
5.5 6.9 3.0
0.70.60.8
1.51.01.7
0
≤10mg ≤20mg ≤30mg ≤40mg ≤60mg ≤80mg ≤150mg ≤200mg ＞200 mg
1825例患者
中度患者
重度患者
日剂量>200mg的患者分析
❖ 平均日剂量> 200mg 的患者用药分析发现：
❖ 最影响患者生活质量的症状之一 ❖ 世界卫生组织(WHO)和国际疼痛学会已经确定癌痛是全球的公
共健康问题
癌痛治疗中的普遍问题
当患者需要时，医生常不能使用大剂量吗啡 治疗癌痛*
— 在慢性癌痛的治疗中，由于医生的“阿片恐 惧症”而拒绝开具大剂量吗啡，致使众多的癌症患者在 疾病进程中仍然伴有疼痛。**
注：一共有27例（1.5%）， 中度疼痛7例（1.0）； 重度疼痛20例（1.7）
该组患者入组前均正在用较高剂量的阿片类镇痛药 ❖ 剂量滴定后1-3周内达到200mg以上日剂量，似无耐受迹
象，这些病人中： ❖ 70%以上患者入组使用奥施康定的起始剂量为80-100mg，
30%起始剂量50-60mg
June 2011
日限量 <6g <2g <3.2g
<400mg <3.2g
<200mg
为什么避免首选芬太尼贴剂？
➢不是口服首选 ➢起效慢 ➢不易调整剂量 ➢贴剂的弊端 ➢安全性差 ➢只能用于阿片耐受 患者
贴剂所受影响因素较多，医生不易掌控， 如：个体差异、皮下脂肪的厚薄等，使得剂量不易 掌控，疗效受到影响
芬太尼贴剂的弊端 ➢ 出汗—芬太尼贴剂脱落 ➢ 洗浴—需要特别小心 ➢ 皮肤过敏—红、肿、痒 ➢ 贴片上需要标记时间才记住的烦恼
93.6
78.1
90.4
神经痛 皮肤粘膜痛 混合痛
96.6 其他疼痛
结果显示：奥施康定有效缓解各种性质癌痛，尤其对于神经病理性疼痛患者的疼痛缓解率较高， 末次疗效有效率高达93.6%，高于总体人群的有效率（90.2%）
*混合痛为疼痛性质包括内脏痛、骨转移痛、神经痛和粘膜痛中的两种或两种以上性质的疼痛
Sia A et al. Anesthesiology 2008.
麻醉性镇痛药加量的顾虑？
1 担心成瘾？ 2 担心副反应？ 3 没必要？应用其他方法？ 4 麻醉性镇痛药用量越少越好？ 5 考虑费用？
为什么要推荐口服首选？
➢ 口服简单、经济、方便 ➢ 药物吸收规律，医生易于掌控 ➢ 疗效切确，安全性高，值得信赖 ➢ 易于调整剂量 ➢ 患者最易接受，长期应用依从性高，独立性高
口服给药
✓ 口服是癌痛治疗的最佳选择
✓ 能口服的患者尽量选择口服
奥施康定®
NCCN指南：合理选择阿片类药物
最佳镇痛药的选择取决于 疼痛强度、现行的镇痛治疗和伴随疾病
美国常用阿片类药物
✓ 吗啡
✓羟考酮
✓ 氢吗啡酮 ✓ 芬太尼
阿片类药物转换： 镇痛和副作用之间 更好的平衡
✓ 若副作用明显，可 更换为等效剂量的 其他阿片类药物
奥施康定更适用于亚洲人
奥施康定针对K受体的亲和力优于吗啡和芬太尼 亚洲有1/6人群对吗啡，芬太尼（或其他纯mu受
体激动剂）抵抗，如OPRM1多态性 OPRM1多态性的病人应用奥施康定，可以获得比
吗啡，芬太尼更好的镇痛效果
*Hales ME,Clin H Pain,2001,15:179-183.
*Wasaburo K,Japanese J of Clinical Oncology，2004,34 （10）：608-614.
• 1825例患者的平均日剂量为38.6±41.3mg（5mg～499.3mg） • 55.2% ≤30mg, 75.1% ≤40mg, 86.8%≤60mg
百分比
40
35
33.5
29.8
30
27.6
25
20
16.2
15
9.0
10
4.8
5
18.6 16.4 15.1
22.9 19.9
14.9
11.7 13.1 9.2
* 许德凤, 中国肿瘤,2001;10(7): 393-395
** Michaela Bercovitch .cancer. 1999;86:871-877
20年全球吗啡的变化趋势
中国医用吗啡消耗量的发展
700 600 500 400 300 200 100
0
数据来源：SFDA
2007年：640KG
镇痛治疗的现状
❖2004年欧洲一项针对慢性痛的调研显示：
在30,701名反馈者中，5,627 人(18%)有中到重度疼痛 平均疼痛持续时间是7.0 年 其中1.304人 不能工作 529人由于疼痛患有抑郁症 459人说他们的医生不认为疼痛是个问题 只有487人去看疼痛专科医生
参与调研的国家有英国、法国、德国、意大利、西班牙、波兰、瑞典、挪 威、丹麦、荷兰、比利时和卢森堡
为什么不提倡使用哌替啶？
哌替啶用于慢性癌痛会产生较严重不良反应！！！
➢ 镇痛作用仅为吗啡的1/10
➢ 半衰期长：体内代谢半衰期13～18小时
➢ 作用时间短：2.5—3.5小时。
➢ 易产生“飘”的感觉，易产生依赖性。
➢ 盐酸哌替啶代谢产物去甲哌替啶止痛作 用很弱，但毒性增强了1倍，去甲哌替 啶在体内半衰期长，约13-18小时，其 毒性反应为：
NCCN成人癌痛指南警示 发热、用热灯或电热毯加热，会加速芬太
尼贴剂的释放，应尽量避免使用
肝肾功能不全及老年患者，慎用或禁用芬太尼
肝肾功能不全及老年患者，慎用或禁用芬太尼，因为：
1. 任玉娥. 中国疼痛医学杂志. 2002;8(3):169-72. 2. 吕圭源主编. 药理学. 中国中医药出版社. 2003;42. 3. 樊艳丽. 药物不良反应杂志. 2007;9(1):28-32.
NNT (一例>50%疼痛缓解)
Sindrup SH, Jensen TS. Pain 1999; 83: 389–400.
奥施康定® 有效缓解各种性质癌痛
2006年1824例奥施康定®治疗中至重度癌痛大型临床研究
有效率(%)
120 100
80 60 40 20
0
88.1 内脏痛
91.1 骨转移痛
✓ 口服和肠外途径给 药之间转换时，必 须考虑相对效能， 以免造成过量或剂 量不足
不推荐用于癌痛的药物
丙氧氨酚 哌替啶
混合激动-拮抗剂 部分激动剂 安慰剂
癌痛规范化治疗注意事项
1 注射剂不宜长期用于慢性癌痛,例如:杜冷丁等 2 非甾体类抗炎药不宜长期用于慢性癌痛 3 两个非甾体类抗炎药物不宜联合应用 4 复方制剂不宜长期用于慢性癌痛,例如:氨酚羟考酮片等 5 两个长效阿片类药物不宜联合使用 6 芬太尼贴仅适用于阿片耐受或不能口服患者 7 阿片类药物应尽早和足量使用 8 阿片类药物不良反应要尽早预防和积极处理
中国医用吗啡人均消耗量不足
括号数值内为人口占全球百分比
止痛药剂量不足是癌痛控制不佳的重要原因
上海市76家医院对1415名医生的调查显示：剂量不足是 癌痛控制不佳的重要原因
癌痛控制不佳的因素比例(%)
100
86.2
80
71.2
65.7
60
40
20
12.3
0 未按时服药 剂量不足 药品管理过严 费用太高
目前的欧洲共识
WHO-2阶梯阿片类药物*用于未使用过阿片类药物的中度癌痛患者
特点和建议
可待因
仅为2阶梯阿片类药物：单独或与对乙酰氨基酚联合使用； 不推荐日剂量≥360mg
曲马多
仅为2阶梯阿片类药物：单独或与对乙酰氨基酚联合使用； 不推荐日剂量≥400mg
氢可酮 仅为2阶梯阿片类药物：某些国家用于替代可待因
阿片与受体的结合效应
羟考酮与阿片受体作用特点
药物
吗啡
羟考酮
芬太尼 美沙酮 派替定
受体类型
μ
κ
δ
+++
+
+
+++
++
+
+++
+
+
+++
-
+++
+
-
-
羟考酮对κ受体作用强于芬太尼和吗啡
奥施康定 独特ACROCONTIN™控释技术：双相释放
Mandema JW et al.Br J Pharmacol 1996;42:747-56.
➢ 缓释药物治疗癌痛比即释药物服用更方便，不良反应更 低，睡眠质量改善更明显
➢ 即释吗啡仅用于初始24小时滴定和爆发痛的治疗，根据
“3-3标准”，应减少爆发痛给药次数，增加基础用药剂
量
配角抢戏变主角
44
三阶梯镇痛的注意点？
疼痛消失
重度
强阿片类药物
中度
弱阿片类药物
轻度 非阿片类药物±辅助药物
1 口服给药 2 按时 3 按阶梯 4 个体化 5 注意具体细节
NSAID镇痛剂量
非甾类药物有封顶效应即: 有日限量,再增加剂量,不会增加疗效反而增加副反应 所以如果疼痛继续加重, 需要换用或加用阿片类药物
药名 阿司匹林 对乙酰氨基酚
布洛芬 双氯芬酸
舒林酸 非诺洛芬 意施丁
剂量 500~1000mg/4~6h 650~1000mg/6h
400~500mg/6h 25~100mg/6h 150~200mg/12h 200~400g/4~6h 25~75mg/12h
Ref： 2006年奥施康定上市后临床研究
奥施康定最大程度提高癌痛患者生活质量
1周之内，奥施康定在很大程度上提高了中度至重度癌症疼痛患者 的生活质量（p<0.01）
Pan H et al. Clin Drug Invest 2007;27(4):259–267.
13%的病人需要80mg/日及以上剂量
阿片类药物的合理使用
❖药物选择
非载体类药物 弱阿片类药物 强阿片类药物
阿片类药物的合理使用
❖剂型选择
口服剂型 注射剂型 黏膜剂型 皮肤剂型 肛塞剂型 喷雾剂型 有创剂型
阿片类药物的合理使用
❖剂量选择
初始剂量 爆发痛解救量 不同剂型转换量
取决于疼痛的评估
用0-10代表不同程度的疼痛。 应该询问患者疼痛的程度，作出标记，或者让患者自己画出一个最 能代表自身疼痛程度的数字。 此方法在临床上较为常用。 0 无痛 1-3 轻度疼痛（疼痛不影响睡眠） 4-6 中度疼痛 7-10重度疼痛（不能入睡或者睡眠中痛醒）