蝙蝠葛碱犬体内药代动力学研究
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0. 27 ± 0. 05 548 ± 345 27. 7 ± 3. 9 754 ± 182
* * *
0. 038 ± 0. 006 18. 4 ± 2. 5 3. 9 ± 0. 9 108 ± 30 1. 3 ± 0. 5 1. 1 ± 0. 5 0. 94 ± 0. 28 5. 2 ± 3. 2
# #
25 (ig , n = 4) 1. 98 ± 0. 22 0. 079 ± 0. 009 17. 5 ± 3. 3 9. 1 ± 2. 6 82 ± 25 0. 114 ± 0. 017 6. 2 ± 0. 8 12. 8 ± 1. 4 118 ± 45 0. 37 ± 0. 15 1. 1 ± 0. 7 0. 14 ± 0. 05 6. 5 ± 1. 9 22. 2 ± 1. 4
ml 移入 10 ml 刻度离心管内 , 剩余水相再加入二氯
定容 , 充分溶解后 , 10 000 rp m 离心 5 min , 取上清 液供 HPL C 分析用 。 进样量 50 μl ,按内标法测定其 含量 。
2
2. 1
结果
甲烷 4 ml ,同法萃取并离心 ,分离有机相 。 合并 2 次 萃取液 , 40 ℃ 水浴 ,N 2 吹干 。 残渣用流动相 500 μl
2000 - 05 - 30 收稿 ,2000 - 07 - 07 修回
C- R3A 积分仪 ; Supelco sil TM L C- 18 反相色谱柱 4. 5 mm × 150 mm ( ID × L ) , 粒径 5 μm ; ODS C- 18
陈淑娟 ,女 ,27 岁 ,医学博士 ,主要从事药物代谢动力学研究 。 曾繁典 ,男 ,教授 ,博士生导师 ,中国药理学会副理事长 。
-1 -1 -1
A U C/μg ・ h・ ml CL s / L ・ kg ・ h
C 0 /μg ・ ml
-1 -1
2. 88 2. 08 2. 975
表2 参数
-1 犬静脉注射及灌胃给药 ( mg ・ kg ) 不同剂量 Dau 药代动力学参数 ( 非房室模型)
6 (iv , n = 5)
-1
12. 5 (ig , n = 5) 1. 09 ± 0. 12 0. 09 ± 0. 01 9. 0 ± 2. 7 8. 5 ± 3. 0 86 ± 49 0. 13 ± 0. 05 5. 7 ± 1. 7 11. 6 ± 1. 3 100 ± 43 0. 25 ± 0. 09 1. 3 ± 0. 5 0. 10 ± 0. 05 6± 2 24. 3 ± 2. 2
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蝙蝠葛碱犬体内药代动力学研究
陈淑娟 张 斌 杨毅梅 代宗顺 曾繁典
( 同济医科大学临床药理研究所 ,武汉 430030)
目的 研究不同给药途径及剂量的蝙蝠葛碱 ( Dau ) ห้องสมุดไป่ตู้犬体内药代动力学特征 。方法
采用拉丁
方设计对 5 只犬进行静注 、 灌胃 2 种给药途径及 5 个剂量的实验 , 用 HPL C- U V 法测定血药浓 -1 度 , 计算药代动力学参数 。结果 犬静注 Dau 6 m g ・ k g 后 , 药物符合二室开放模型线性动力 -1 学消除过程 , t 1/ 2 α kg 。 Dau 灌胃给 ( ) 6 ～ 12 min , K 12 > K 21 , t 1/ 2 β ( ) ( 2. 7 ± 0. 4) h , V d 11. 18 L ・ ( ) ( ) 药后各犬 C- T 曲线呈显著双峰现象 , 各剂量组 t p eak (1 ) 为 0. 8 ± 0. 6 ～ 1. 2 ± 0. 5 h , t p eak (2 ) 为 -1 ( 5. 2 ± 在 12. 5 ～ 25 m g ・ k g 范围 Dau 呈 3. 2) ～ ( 6. 5 ± 1. 9) h , C max (2 )一般小于相应的 C max (1 ) 。 线性消除 , 两者 t 1/ 2 (el ) 、 CL 、 AU C/ X 0 等重要药代动力学参数均无显著性差异 ( P > 0. 05) , AU C -1 随给药剂量成比例上升 ; 在 50 m g ・ k g 以上剂量时 , 药物消除呈非线性 , t 1/ 2 (el ) 、 CL 、 AU C/ X 0 等重要参数显著改变 ( P < 0. 05) , AU C 超比例增加 。 结论 灌胃给药后 , Dau 在犬体内广泛分 -1 布并从血液中迅速清除 。 在 50 m g ・ k g 以下剂量时 ,最大血药浓度 、 AU C 剂量依赖性增加 ,药 物消除呈线性特征 , 超过此剂量 , 药物 t 1/ 2 (el ) 、 CL 明显延长 , 提示大剂量下药物消除存在饱和动 力学特征 。 关键词 蝙蝠葛碱 药代动力学 中图分类号 R965. 3 反相高效液相色谱法
蝙蝠葛碱 ( dauricine , Dau ) 系从防己科植物蝙 蝠葛 ( m enis per m u m d a u ricu m D . C . ) 根茎中提取 的一种生物碱 , 临床及实验均证实其良好的抗心律 失常作用 , 且实验已经证明 Dau 延长心肌动作电位 时程 ( A PD ) 作用的剂量依赖性 [1 ] , 具有开发为新型 抗心律失常药物的前景 。 我室在完成 Dau 大鼠药物 代谢动力学研究的基础上 ,选择犬为实验对象 ,采用 临床上常用的两种给药途径 ,按药效实验剂量换算 , 设置 5 个剂量组 , 以了解 Dau 在犬体内药代动力学 特征 。
α/ h - 1
B /μg ・ ml -1 β/ h -1 V c/ L ・ kg -1 V d/ L ・ kg
( )/ h t 1/ 2 α ( )/ h t 1/ 2 β
0. 69 0. 30 2. 02 6. 93 0. 18 2. 30 1. 13 1. 03 2. 01
-1
K 21 / h K 10 / h K 12 / h
第 5只
2. 36 3. 82 0. 34 0. 26 2. 22 11. 88 0. 18 2. 67 0. 71 1. 39 1. 98 1. 94 3. 09 2. 702
s x±
2. 0 ± 0. 5 4. 6 ± 1. 4 0. 44 ± 0. 15 0. 26 ± 0. 04 2. 41 ± 0. 28 11. 2 ± 2. 6 0. 16 ± 0. 04 2. 7 ± 0. 4 1. 0 ± 0. 4 1. 19 ± 0. 20 2. 7 ± 1. 1 2. 2 ± 0. 4 2. 9 ± 0. 5 2. 4 ± 0. 5
- 1
100 (ig , n = 4) 26. 7 ± 5. 2
*
A U C0 ∞/μg ・ h・ ml A U C/ X0 A U MC M R T/ h V R T/ h
Kel / h
-1 -1 -1 -1 -1 2
2. 06 ± 0. 23 6. 9 ± 1. 4 3. 3 ± 0. 5 18. 9 ± 8. 4 0. 23 ± 0. 05 3. 1 ± 0. 7 3. 1 ± 0. 4 10. 2 ± 1. 4
第 1只
2. 29 3. 87
-1
第 3只
2. 07 3. 28 0. 30 0. 21 2. 53 13. 77 0. 21 3. 26 0. 60 1. 16 1. 73 2. 05 2. 93 2. 375
第 4只
1. 94 6. 77 0. 40 0. 29 2. 56 12. 41 0. 10 2. 42 1. 40 1. 39 4. 27 2. 03 3. 55 2. 347
w k , 其中一只实验犬在高剂量用药时死亡 , 仅有静
-1 注和灌胃 12. 5 m g ・ k g 两组实验数据 。 1. 4 仪器和色谱条件 Merck- Hitachi L- 6000 泵 ; Gilso n 自动进样器 ; Schimadzu 紫外检测器 , 检 测波长 284 nm , 灵敏度 0. 01 AU FS , Schimadzu
min 1. 5
。 生物样品测定 按我室建立的 HPL C- U V 法
测定血浆药物浓度 [2 ]。取犬血浆样品 1 ml , 分别加 入内标液 10 μl 、 乙腈 0. 5 ml 、 二氯甲烷 4 ml , 漩涡 混合 3 min , 离心 4 000 rp m 20 min , 将有机相 3. 5
1
材料和方法
1. 1 药品与试剂 Dau 由同济医科大学临床药理 研究所化学室潘锡平博士提供 ,该药为淡黄色粉末 , 熔点 98 ～ 100 ℃ ( 氯仿 - 环己烷 ) , 相对分子量 624. 7 ,纯度 99. 8 % 。 用前以 1N 盐酸溶液溶解 ,氢氧
化钠溶液调 p H 为 6 ,以生理盐水补充至所需体积 。 蝙蝠葛苏林碱 ( daurisoline ,DS) ,内标 ,来源同上 ,纯 度 99. 0 % 。 用前以少量甲醇溶解 ,高纯水稀释至 200 -1 ml 。 乙腈 、 甲醇为国产色谱纯 ,其他试剂均为 μg ・
ISSN 1009 - 2501 CN 34 - 1206/ R 中国临床药理学与治疗学 Chin J Clin Phar macol Ther 2000 ;5 ( 3) E - mail :edito rys @mail . ahwhpt t . net . cn ;ht tp : / / www . chinainfo . gov. cn/ perio dical
50 (ig , n = 4) 6. 8 ± 1. 3 0. 136 ± 0. 026 84. 4 ± 8. 1 12. 8 ± 3. 2 197 ± 76 0. 076 ± 0. 014 9. 3 ± 1. 7 7. 5 ± 1. 4 92 ± 48 0. 86 ± 0. 17 0. 8 ± 0. 6 0. 42 ± 0. 10 6. 0 ± 2. 3
