益生菌的免疫调节作用及其在肠道疾病治疗中应用的研究进展_郭晓敏

与益生菌的抗感染和抗癌能力有关，而巨噬细胞是引起机 体非特异性免疫的重要因素，可分泌细胞因子，促进免疫 细 胞 的 增 殖 、 分 化 或 增 强 免 疫 反 应［７］。 有 研 究［８］表 明 ： 益 生 菌 可 激 活 巨 噬 细 胞 的 产 物， 例 如 鼠 李 糖 乳 杆 菌 （Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ）ＨＮ００１能使人体内 ＮＫ 细 胞 数 量 增多，干酪 乳 杆 菌 （Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｃａｓｅｉ）能 增 强 ＮＫ 细 胞 的 细胞 毒 性［９］。 此 外， 益 生 菌 的 细 胞 壁 成 分 如 脂 磷 壁 酸 （ｌｉｐｏｔｅｉｃｈｏｉｃ ａｃｉｄ，ＬＴＡ），能刺激巨噬细胞通过表面吞噬 作 用受 体 如 ｔｏｌｌ 样 受 体 （Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＴＬＲｓ）分 泌 ＴＮＦ－α和ＩＬ－１０［１０］。ＴＬＲ 由 髓 单 核 细 胞 、 内 皮 细 胞 和 黏 膜 上皮细胞表 达， 用 于 机 体 识 别 致 病 微 生 物， 例 如 ＴＬＲ２ 识 别革兰 阳 性 菌 和 ＬＴＡ，ＴＬＲ４ 识 别 革 兰 阴 性 菌 和 脂 多 糖 （ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ，ＬＰＳ）。最近，Ｒｙｕ等 报 ［１１］ 道： 纯 化 的 ＬＴＡ 通过 ＴＬＲ２活 化 巨 噬 细 胞， 能 刺 激 不 同 动 物 模 型 ＮＯ 的产生和 ＴＮＦ－α的分泌。 １．２ 益生菌调节特异性免疫
肠道是机体最大的免疫器官，而肠黏膜是执行局部特 异性免疫反应的场所，其免疫基础是肠道 相 关 淋 巴 组 织 （ｇｕｔ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｔｉｓｓｕｅ，ＧＡＬＴ），ＧＡＬＴ 是 黏 膜 免 疫 反 应 主 要 的 诱 导 和 效 应 部 位［１］。 研 究［２］发 现 ： 摄 入 细 菌 能帮助免疫系统特别 是 ＧＡＬＴ 成 熟； 而 摄 入 非 致 病 性 细 菌 能帮助 ＧＡＬＴ 成熟并减 少 感 染 的 几 率。 益 生 菌 是 机 体 肠 道 共生菌群的 重 要 组 成 部 分［３］， 对 机 体 无 致 病 性 ， 根 据 联 合 国粮农组织（ＦＡＯ）和 世 界 卫 生 组 织 （ＷＨＯ）在 ２００１ 年 给 出 的定义：益生菌是活的微生物，当机体摄入足够量时，可 对机体产生有 益 作 用［４］。 益 生 菌 可 以 调 节 宿 主 肠 道 内 菌 群 平衡；作用于肠 道 ， 刺 激 机 体 特 异 性 或 非 特 异 性 免 疫［５］； 通过分泌不同的细胞因子，达到调节机体 免 疫 系 统 的 目 的［６］；益生菌对 治 疗 肠 道 疾 病 也 发 挥 有 益 作 用 。 本 文 作 者 将益生菌的免疫调节作用及在治疗肠道疾病中的应用进展 综述如下。 １ 益 生 菌 的 免 疫 调 节 作 用
［收稿日期］ ２０１３－０５－２１ ［基 金 项 目 ］ 国 家 自 然 科 学 基 金 资 助 课 题 （３１２７２５５２，３１２７２５４１，８１１７０３５８）； 国 家 “８６３” 计 划 项 目 资 助 课 题
（２０１１ＡＡ１０Ａ２１５，２０１３ＡＡ１００８０６）；教育部新世纪优秀人才支持计划项目 资 助 课 题 （ＮＣＥＴ－１０－０１７５）； 吉 林省科技厅科技发展计划项目资助课题 （２０１１１８１６，２００８０１０４）； 吉 林 省 世 行 贷 款 农 产 品 质 量 安 全 项 目 资 助课题 （２０１１－Ｙ０７） ［作者简介］ 郭晓敏 （１９８９－），女，山东省新泰市人，在读农学硕士，主要从事动物微生态与黏膜免疫方面的研究。 ［通信作者］ 杨桂连 （Ｔｅｌ：０４３１－８４５３３４２５，Ｅ－ｍａｉｌ：ｙａｎｇｇｕｉｌｉａｎ＠ｊｌａｕ．ｅｄｕ．ｃｎ）
益生菌可以进行免疫调节，主要与机体特异微生物或 与 肠 上 皮 细 胞 的 相 互 作 用 有 关 ， ［１９］ 通 过 在 肠 道 表 面 定 殖 、 竞争性抑制肠道潜在病原菌的定殖能力、稳定肠道黏膜屏 障 、调 节 肠 道 微 生 物 、 ［２０］ 作 用 于 ＤＣｓ和 Ｔ 细 胞 向 Ｔｈ１ 极 化作用的相变 、 ［２１］ 调节细胞间传递 信 号 ＮＦ－κＢ 的 作 用 及 增 强 ＮＫ 细 胞 的 活 力 等 ［２２］ 对 肠 道 黏 膜 免 疫 功 能 和 免 疫 应 答 进 行调节。
特异性免疫分为细胞免疫和体液免疫，细胞免疫是以 淋巴细胞中的 Ｔ 细胞为核心的免疫应答反应，体液免疫是 以特异性抗体（ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＥ 和ＩｇＤ）起 主 要 作 用 的 免疫应答反应。在特异性免疫中，益生菌通过刺激机体产 生细胞因子来刺激 Ｂ 细胞分泌ＩｇＡ，增 加 机 体ＩｇＧ 的 分 泌， 抑制ＩｇＥ 的产生，活化辅 助 性 Ｔ 淋 巴 细 胞 和 巨 噬 细 胞 等 进
ＤＯＩ：１０．７６９４／ｊｌｄｘｙｘｂ２０１３０４４６
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益生菌的免疫调节作用及其在肠道疾病治疗中应用的研究进展
Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｎ ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｐｒｏｂｉｏｔｉｃ ａｎｄ ｉｔｓ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ
炎症过程是对各种刺激如感染或组织损伤的生理反应， 一些疾病中致炎因子的持续激活和免疫系统的不耐受可能 会导致慢性炎症如ＩＢＤ［２６］。ＩＢＤ 患 者 可 能 出 现 腹 痛 、 腹 泻 、 肠梗阻、腹部绞痛、便血或体质量减轻等症状，影响世界 总 人 口 的 ３％ ～１５％ ， 其 原 因 可 能 是 过 敏 、 免 疫 紊 乱 和 遗 传 倾向等。目前尚 无 已 知 药 物 可 治 愈 ＩＢＤ， 但 益 生 菌 的 免 疫 调节作用可以增加对ＩＢＤ 的治疗效果，通过减 少 肠 道 抗 原、 平衡肠道菌群来维持肠道屏障的作用，减少免疫应答介质 的 分 泌 ， ［２７］ 减 轻 ＩＢＤ 的 症 状 ， 甚 至 可 以 长 期 缓 解 其 症 状 。 ［２８］ 例 如 ，针 对 益 生 菌 抗 发 炎 特 性 及 其 对 促 炎 性 细 胞 因 子的抑制性能进 行 实 验， 在 小 鼠 慢 性 ＩＢＤ 模 型 中， 干 酪 乳 杆菌代田株能下调促炎细胞因子 如ＩＬ－６和 ＮＦ－κＢ 的 表 达 水 平 。 ［２９］ ２．１．１ 益 生 菌 治 疗 溃 疡 性 结 肠 炎 （ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ，ＵＣ） 益生菌的免疫调节 作 用 多 表 现 在 能 下 调 ＵＣ 患 者 炎 症 肠 段 组织中促炎 性 细 胞 因 子 的 表 达。ＴＮＦ－α是 与 ＵＣ 发 病 关 系 最密切的促炎 因 子， 监 测 ＴＮＦ－α的 水 平 对 ＵＣ 的 诊 断、 分 期、判定病变活动情况及 严 重 程 度 有 重 要 意 义 。 而 ＮＦ－κＢ、 ＩＬ 等 可 引 起 炎 症 反 应 ，最 终 导 致 肠 黏 膜 损 伤 。 有 研 究 表 ［３０］ 明：服用３种双歧杆菌混合物（日本产品 ＢＦＭ，由短双歧杆 菌、两 岐 双 岐 杆 菌 和 嗜 酸 乳 杆 菌 ＹＩＴ ０１６８ 组 成 ）后， ＮＦ－κＢ、ＩＬ－１和 ＴＮＦ 的 水 平 比 使 用 安 慰 剂 组 低 ， 而 ＩＬ－１０ 水 平 增 高 ，其 缓 解 疼 痛 效 果 也 优 于 安 慰 剂 组 。 ［３０］ 李 云 燕 等 研 ［３１］ 究 发 现 ：嗜 酸 乳 杆 菌 可 增 加 结 肠 黏 液 细 胞 数 量 和 黏 蛋白含量，促进 ＭＵＣ２ 的基因 表 达， 且 与 嗜 酸 乳 杆 菌 剂 量 呈 正 相 关 关 系 。颜 玉 等 研 ［３２］ 究 发 现 ： 采 用 乙 酸 ＵＣ 大 鼠 模 型，益 生 菌 与 美 沙 拉 嗪 联 合 用 药 可 有 效 降 低 ＮＦ－κＢ、 ＴＮＦ－α表达 ，较单独用药组治 疗 效 果 更 好 。 王 旭 霞 等 采 ［３３］ 用 ＤＳＳ诱发大鼠 ＵＣ 模 型， 给 予 双 歧 杆 菌 治 疗 后 大 鼠 血 清 中的促炎因子ＩＬ－６、ＩＬ－８ 和 ＴＮＦ－α均 有 明 显 降 低， 说 明 双 歧杆菌可通过降低肠道通透性，调节抑制细胞因子，对大 鼠 ＤＳＳ结肠炎肠道黏膜发挥保护作用。 ２．１．２ 益 生 菌 治 疗 结 肠 袋 炎 在 治 疗 结 肠 袋 炎 时， 进 行 回肠－直肠吻合术同时口服 ＶＳＬ＃３ 的 患 者 特 异 性 提 高 了 黏 膜调节性 Ｔ细胞的数量，证明益生菌在此类疾病中对免疫 调 节 机 制 起 有 益 作 用 。 ［３４］ 同 时 ，Ｃｏｒｔｈｅｓｙ 等［３５］ 研 究
第 ３９ 卷 第 ４ 期 ２０１２ 年 ７ 月
吉 林 大 学 学 报 （医 学 版 ） Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｊｉｌｉｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ （Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｅｄｉｔｉｏｎ）
Ｖｏｌ．３９ Ｎｏ．４ Ｊｕｌ．２０１３
［文 章 编 号 ］ １６７１－５８７Ⅹ （２０１３）０４－０８５９－０４
小鼠饲 喂 尼 氏 大 肠 杆 菌 １９１７（ＥＣＮ）后， 抑 制 外 周 血 Ｔ 细胞 的 周 期 进 程 和 扩 张， 增 加 ＩＬ－１０ 的 分 泌 量， 减 少 ＴＮＦ、ＩＦＮ－γ和 ＩＬ－２ 分 泌 量 ； ［１５］ 而 干 酪 乳 杆 菌 可 以 下 调 ＬＰＳ诱导的ＩＬ－６和ＩＦＮ－γ分泌量 ； ［１６］ 鼠 李 糖 乳 杆 菌 ＧＧ 株 （ＬＧＧ）通过活化抗细胞凋亡 蛋 白 激 酶 诱 导 产 生 ＴＮＦ－α来 抑 制小鼠结肠上皮细胞凋 亡， 在 小 鼠 脾 细 胞 中 则 增 加ＩＬ－６ 的 分 泌 量 ， 上 调 黏 膜 表 面 的 ＩｇＡ 抗 体 水 平 ， ［１７］ 同 时 降 低 ＴＮＦ－α水平。ＬＧＧ 还能促进人类单 核 细 胞 来 源 的 树 突 状 细 胞（ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ，ＤＣｓ）特 异 性 成 熟， 刺 激 低 产 量 的 ＴＮＦ 和 ＣＣＬ２０适 度 表 达 。 ［１８］ １．３ 益生菌的免疫调节作用机制
免疫是指机体免疫系统识别自己与异己物质，并通过 免疫应答 排 除 抗 原 性 异 物，以 维 持 机 体 生 理 平 衡 的 功 能。 免疫分为非特异性免疫和特异性免疫。 １．１ 益生菌调节非特异性免疫