6-氯鸟嘌呤核苷2004-07-1

新型6-氯鸟嘌呤9-位衍生物的探索合成的开题报告
一、研究背景
6-氯鸟嘌呤作为一种广泛应用于临床和科学研究的抗肿瘤药物，具有治疗作用的同时也存在一定的副作用和耐药性问题。

因此，开发新型6-氯鸟嘌呤衍生物具有重要
意义。

在6-氯鸟嘌呤分子中，C9位是一个活泼的化学中心，通过引入不同的官能团或羧基可以增强其药效或改变其药理特性。

二、研究内容和目的
本研究旨在合成一系列新型6-氯鸟嘌呤C9位衍生物，通过结构修改和药效评价，探索得到具有更优异生物活性和较低毒副作用的化合物，为开发更有效的抗肿瘤药物
提供新的思路和方法。

三、研究方法和步骤
合成新型6-氯鸟嘌呤C9位衍生物的方法主要分为以下几个步骤：
1.合成6-氯鸟嘌呤作为起始原料，采用N-烷基化反应引入不同的官能团。

2.通过缩合反应合成6-氯鸟嘌呤C9位含有不同官能团的化合物。

3.对新的化合物进行结构表征和纯化处理。

4.对化合物进行药理和毒理评价，筛选出具有良好生物活性和低毒性的化合物。

5.通过药效评价和机理研究阐明其作用机制。

四、预期成果和意义
本研究预计可以合成一批新型6-氯鸟嘌呤C9位衍生物，活性评价之后，筛选出生物活性较高、毒副作用较低的化合物。

这些化合物具有潜在的药物研究价值，有望
为抗肿瘤药物的研发提供新的思路和方法，推动临床药物的不断创新与进步。

同时，
也为相关领域的学术研究提供新的理论和实验基础。

分类
药物名称
基因
多态性
rs号
证据 等级
类型
基因型
AA
毒副作用、剂
TPMT*3C 719 A>G rs1142345 1A 量
AG
GG
抗白血病 6-巯基嘌呤/
药
硫唑嘌呤
CC
NUDT15 415 C>T
rs1168552 32
1B
毒副作用、剂
量
CT
TT
频率 96.51%
3.49%
/
C-86.9%； T-13.1%
该患者可考虑使用常规剂量的6-巯基嘌呤或硫唑嘌 呤进行起始治疗，并根据骨髓抑制程度调整6-巯基 嘌呤或硫唑嘌呤的剂量，在剂量调整后2周可以达 到稳定状态。
CPIC: Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guidelines for Thiopurine Methyltransferase Genotype and Thiopurine Dosing
T 1 5 gene polymorphism related to mercaptopurine intolerance in Taiwan Chinese children with acute lymphoblastic leukemia[J]. Pharmacogenomics J, 2016, 16(6): 536-539. [2]Tanaka Y, Kato M, Hasegawa D, et al. Susceptibility to 6MP toxicity conferred by a NUDT15 variant in Japanese [1]L i a n g D C , Ya n g C P, L i u H C , e t a l . N U D T 1 5 gene polymorphism related to mercaptopurine intolerance in Taiwan Chinese children with acute lymphoblastic leukemia[J]. Pharmacogenomics J, 2016, 16(6): 536-539. [2]Tanaka Y, Kato M, Hasegawa D, et al. Susceptibility to 6-

CI
关于6-氯嚓吟的合成方法研究报道比较多，袁凤英等閃 对6-氯嚓吟的合成路线进行了综述。由基本化工原料制备6氯嚓吟的全合成路线也有文献报道回，但未见工业化生产案 例。目前工业上主要以次黄瞟吟或乙酰基次黄嚓吟为原料进 行合成。张军洁等报道了以乙酰次黄瞟吟为原料，以三 氯氧磷为氯化剂，在缚酸剂存在下1059反应5h得到6-氯嚓 吟。翁建全等z以次黄嚓吟为原料，双（三氯甲基）碳酸 酯为氯化剂，N,N-二甲基甲酰胺为催化剂，在特定条件下， 总反应时间6小时左右，得到6-氯嚓吟。这些方法虽然得到 的6-氯嚓吟的收率都比较高，但反应时间比较长，使产能受 到限制。
回收部分三氯氧确.生产过程中产生的废水通过纳滤过滤初步处理后，加入生石灰生成固体废渣除磷.剩余废水通过蒸发结晶生成氯化
钠.本工艺用时非常短，大大地提高了产能.产品纯度高(99.7%, HPLC),收率可达90. 0%.
关键词：6-氯嗥吟；次黄嗥吟；氯代反应；三氯氧磷；高产能
ghly Production Capacity Method for Preparation of 6-Chloropurine
Mei Liqin, Zheng Yun
(Zhejiang Yongning Pharmaceutical Co” Ltd., Zhejiang, 318020) Abstract: 6-Chloropurine waspreparedwith the reaction ofhypoxanthine andphosphorus oxychloride in thepresence ofN,N-dimethylanilineas
为了克服6-氯瞟吟现有生产工艺的缺点，提高产能，我 们对6-氯嚓吟的制备工艺做了进一步的研究，现报道一条反 应时间短，产能高，产品纯度好的工艺路线。另外还根据工 艺反应的特点，开发了一条工业化中应用较方便的用纳滤技 术处理含磷废水的工艺，减少废水排放量，提高环境保护。 2.研究内容

6-氯鸟嘌呤核苷的合成
1.原料：在合成6-氯鸟嘌呤核苷时，首先需要准备原料包括2-氨基-6-氯嘌
呤、5'-脱氧腺苷和三乙胺。

这些原料可以通过商业途径购买，确保质量符合要求。

2.反应条件：在合成过程中，需要将2-氨基-6-氯嘌呤与5'-脱氧腺苷进行磷
酸化反应，然后在三乙胺的作用下进行氯化反应，最终得到6-氯鸟嘌呤核苷。

3.合成步骤：首先将2-氨基-6-氯嘌呤与5'-脱氧腺苷进行磷酸化反应，磷酸
化反应可以通过使用磷酸二氢钾和磷酸二氢钠的混合溶液来实现。

然后将得到的产物在三乙胺的作用下进行氯化反应，氯化反应可以通过加入氯化钠和亚硝酸钠的混合溶液来实现。

最后通过重结晶得到目标产物6-氯鸟嘌呤核苷。

4.产物纯化：得到的6-氯鸟嘌呤核苷需要进行纯化，可以使用柱层析等方法
进行纯化，去除杂质，提高产物的纯度。

嘌呤核苷酸的抗代谢物①嘌呤类似物：6-巯基嘌呤（6MP）、6-巯基鸟嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤等.6MP应用较多,其结构与次黄嘌呤相似,可在体内经磷酸核糖化而生成6MP核苷酸,并以这种形式抑制IMP转变为AMP及GMP的反应. ②氨基酸类似物：氮杂丝氨酸和6-重氮-5-氧正亮氨酸等.结构与谷氨酰胺相似,可干扰谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用,从而抑制嘌呤核苷酸的合成. ③叶酸类似物：氨喋呤及甲氨喋呤（MTX）都是叶酸的类似物,能竞争抑制二氢叶酸还原酶,使叶酸不能还原成二氢叶酸及四氢叶酸,从而抑制了嘌呤核苷酸的合成.。

Ｇ１ ３ １ ４ Ａ — ＶＷＤ紫 外 检 测 器 ） ；Ｍｅ ｔ ｔ ｌ ｅ ｒ Ｘ Ｓ ２ ０ ５电子
性代 谢 物 ，其渗 透 到 细 胞 Ｄ ＮＡ 或 ＲＮＡ 生 成 无 功
能 的 核 苷 酸 及 核 酸 ， 导 致 细 胞 死 亡 从 而 产 生 疗
效［ 】 ］ 。硫 鸟 嘌呤 目前 在临 床上 主要 用 于急淋 白血病
中图 分类 号 ：Ｒ ９ １ ７
文 献标 识 码 ：Ａ
文章 编 号 ：１ ０ ０ ２ — ７ ７ ７ ７（ ２ ０ １ ４ ）０ １ — ０ ０ ６ １ — ０ ３
Ｓ ｔ ａ ｎ ｄａ ｒ ｄｉ ｚ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ ｔ ｈｅ Ｎａ ｔ ｉ ｏ ｎａ ｌ Ｒｅ ｆ ｅ ｒ ｅ ｎ ｃ ｅ Ｓ ｔ ａ ｎｄ ａ ｒ ｄ ｏ ｆ Ｔｉ ｏ ｇ ｕａ ｎ ｉ ｎｅ
Ｃ ｏ ｎ ｃ ｌ ｕ ｓ ｉ ｏ ｎ Ｔｈ ｅ ｅ ｓ ｔ ａ ｂ ｌ ｉ ｓ ｈ ｍｅ ｎ ｔ ｏ ｆ ｎ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｌ ｒ ｅ ｆ ｅ ｒ ｅ ｎ ｃ ｅ ｓ ｔ ａ ｎ ｄ ａ ｒ ｄ ｏ ｆ ｔ ｈ ｅ ｆ ｉ ｒ ｓ ｔ ｂ ａ ｔ ｃ ｈ ｏ ｆ ｔ ｉ ｏ ｇ ｕ ａ ｎ ｉ ｎ ｅ ｃ ａ ｎ ｅ ｆ ｆ ｉ ｃ ｉ ｅ ｎ ｔ ｌ ｙ
Ｙａ ｎ ｇ Ｈｏ ｎ ｇ ｍｉ ａ ｏ， Ｌｉ ａ ｏ Ｈａ ｉ ｍｉ ｎ ｇ， Ｒｅ ｎ Ｘｕ ห้องสมุดไป่ตู้ ａ ｎ ｄ Ｆ ａ ｎ Ｈ ｕ ｉ ｈ ｏ ｎ ｇ （ Ｎａ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｌ Ｉ ｎ ｓ ｔ ｉ ｔ ｕ ｔ ｅ ｓ ｆ ｏ ｒ Ｆ ｏ ｏ ｄ ａ ｎ ｄ Ｄｒ ｕ ｇ
嘌呤 进行 结构确证 ，采 用质 量平衡 法 、紫外 吸收 系数 法及 氮测定 法 ３种方 法进行 含量测 定。结果 确证 了硫 鸟

中文名：6-巯基鸟嘌呤核苷中文别名：6-硫基鸟嘌呤;英文名称：Guanosine, 6-thio-英文别名：6H-Purine-6-thione,2-amino-1,9-dihydro-9-b-D-ribofuranosyl- (8CI); 9H-Purine-6(1H)-thione, 2-amino-9-b-D-ribofuranosyl- (6CI,7CI);2-Amino-6-mercaptopurine ribonucleoside; 2-Amino-6-mercaptopurine riboside;2-Amino-9-(b-D-ribofuranosyl)purine-6-thiol;2-Amino-9-b-D-ribofuranosyl-9H-purine-6-th iol;2-Amino-9-b-D-ribofuranosylpurine-6-thione;6-Mercaptoguanine riboside; 6-Mercaptoguanosine; 6-Thioguanine ribonucleoside;6-Thioguanine riboside; 6-Thioguanosine; 9-b-D-Ribofuranosylthioguanine; NSC-29422; ThioguanosineCAS No.：85-31-4EINECS号：201-597-2分子式：C10H13 N5 O4 S分子量：299.30632熔点：230-231°C沸点：756.9 °C at 760 mmHg密度：2.18 g/cm3水溶性：Soluble in Ammonium Hydroxide and water外观：黄色-绿色粉末安全说明：Poison by intraperitoneal route. When heated to decomposition it emits very toxic fumes of NOx and SOx. See also MERCAPTANS.6-巯基鸟嘌呤核苷描述01VJMFCD00149253UP02000001、疏水参数计算参考值（XlogP）：-0.62、氢键供体数量：43、氢键受体数量：94、可旋转化学键数量：25、互变异构体数量：36、拓扑分子极性表面积（TPSA）：1406-巯基鸟嘌呤核苷计算化学数据分子量:299.30632 [g/mol]分子式:C10H13N5O4S疏水参数计算参考值（XlogP）:-1.2氢键供体数量:5氢键受体数量:5可旋转化学键数量:2互变异构体数量:9准确质量:299.068825同位素质量:299.068825拓扑分子极性表面积（TPSA）:170重原子数量:20形式电荷:0复杂度:449同位素原子数量:0确定原子立构中心数量:4不确定原子立构中心数量:0确定化学键立构中心数量:0不确定化学键立构中心数量:0 共价键单元数量:1功能3d受体数量:5功能3 d供体数量:5功能3 d阳离子数量:2功能3 d环数量:3有效转子数量:3构象异构体抽样RMSD:0.6 CID构象异构体数量:16。

6氯嘌呤命名规则-回复6-氯嘌呤是一种化学物质，它是嘌呤的衍生物之一。

嘌呤是一种含有两个氮原子的六元环结构化合物，广泛存在于生物体内，是DNA和RNA 的组成单位之一。

为了能够准确、统一地命名6-氯嘌呤这一化合物，国际纯化学与应用化学联合会（IUPAC）制定了一系列的命名规则。

本文将一步一步地解释这些命名规则。

首先，根据规则，我们应该从基本结构开始寻找。

6-氯嘌呤是由嘌呤基结构上的一个氢原子被氯原子替代而成的化合物。

为了能够清晰地表示这一替代情况，我们需要将基本结构中的嘌呤环进行编号，目的是指明氯原子位于第六个碳原子上。

这里有一个技巧，即从二氢嘌呤（没有任何取代基的嘌呤）出发进行编号，将它看作是未取代的嘌呤基结构，编号时从1开始逆时针进行。

其次，我们注意到氯原子位于第六个碳原子上，接下来需要使用一个适当的前缀来描述氯的取代位置。

根据IUPAC规则，当只有一个取代基时，我们使用"氯"作为前缀。

如果有多个取代基，我们需要使用数字和字母的组合来表示它们的位置。

然而，在6-氯嘌呤中，只有一个氯原子，因此不需要使用数字和字母的组合。

接下来，我们考虑嘌呤基结构上其它可能存在的取代基。

如果嘌呤基结构上存在多个取代基，按照IUPAC规则，我们应该按照字母表的顺序对它们进行描述。

然而，在6-氯嘌呤中，只有一个取代基，因此不需要按字母表对其进行描述。

最后，我们需要对整个化合物进行命名。

根据以上分析，我们可以得出6-氯嘌呤的IUPAC命名为6-chloropurine。

其中，“chloro”表示氯原子替代的位置，“purine”表示基本结构。

嘌呤及其衍生物在生物体内具有重要的生物学功能，如参与核酸合成和代谢以及调节细胞功能。

6-氯嘌呤也被广泛应用于医药领域，特别是在抗肿瘤治疗中。

它可以通过抑制嘌呤代谢酶而抑制癌细胞的生长。

因此，准确地命名和理解6-氯嘌呤对于研究其生物学功能和应用具有重要意义。

总结起来，6-氯嘌呤是一种通过将嘌呤基结构上的一个氢原子替代为氯原子而得到的化合物。

编号系统
CAS号：118-00-3 MDL号：MFCD EINECS号：204-227-8 RTECS号：MF BRN号： PubChem号：
毒理学数据
急性毒性：小鼠腹腔LD50：500mg/kg 小鼠静脉LD50：180mg/kg 生殖毒性：雌性受精后小鼠经腹腔TDLO：1g/kg，持续13天 雌性受精后小鼠经腹腔TDLO：750mg/kg，持续13天 雌性受精后小鼠经腹腔TDLO：750mg/kg，持续10天 致突变：大肠杆菌噬菌体抑制力：1g/L 人体细胞突变：1mmol/L
基本信息
中文名称：鸟苷 中文别名：9-(β-D-呋喃核糖基)鸟嘌呤;9-beta-D-呋喃核苷鸟嘌呤; 英文名称：guanosine 英文别名：2-amino-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3H-purin6-one; Guanosine Hydrate; CAS号：118-00-3 分子式：C10H13N5O5 分子量：283. 精确质量：283. PSA：159.
应用
鸟苷的用途十分广泛，是食品和医药产品的重要中间体，可用于合成食品增鲜剂——5’-鸟苷酸二钠、呈味 核苷酸二钠以及核苷类抗病毒药物如利巴韦林、阿昔洛韦等，也是用于制造无环鸟苷(Acyclovir)、三氮唑核苷 (ATC)、三磷酸鸟苷钠(GTP)等药物的主要原料。
谢谢观看
鸟苷
化学物质
01 基本信息
目录
02 编号系统
03 毒理学数据
04 计化学数据
05 性质与稳定性
06 贮存方法
07 物化性质
09 光谱性质 011 应用
目录
08 安全信息 010 质量规格

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010839519.4(22)申请日 2020.08.19(71)申请人 四川大学华西医院地址 610000 四川省成都市武侯区国学巷37号申请人 成都华西精准医学产业技术研究院有限公司(72)发明人 李为民　罗雨蕉　陈海　何杨　吴琼　夏贞强　黄日东　(74)专利代理机构 成都高远知识产权代理事务所(普通合伙) 51222代理人 李高峡　张娟(51)Int.Cl.A61K 31/708(2006.01)A61P 11/06(2006.01)A61P 11/08(2006.01)A61P 35/00(2006.01)A61P 29/00(2006.01)A61P 25/00(2006.01)A61P 17/06(2006.01)A61P 9/10(2006.01)A61P 25/28(2006.01)A61P 31/18(2006.01)A61P 19/02(2006.01)A61P 19/08(2006.01)A61P 11/00(2006.01)A61P 25/24(2006.01)A61P 1/02(2006.01)A61P 25/02(2006.01)A61P 35/02(2006.01)A61P 31/12(2006.01)A61P 3/10(2006.01)A61P 1/04(2006.01)A61P 1/16(2006.01) (54)发明名称鸟嘌呤核苷的新用途(57)摘要本发明属于药物技术领域，具体涉及鸟嘌呤核苷的新用途，具体是在在制备治疗哮喘药物或MAPK、NF ‑κB、STAT3抑制剂中的新用途。

本发明针对现有技术中迫切需要开发更安全，更有效的哮喘治疗药物的问题。

本发明发现在体外THP ‑1源性巨噬细胞炎症模型中，鸟嘌呤核苷通过抑制MAPK和NF ‑κB的激活抑制促炎因子IL ‑6的生成。

2-氨基-6-卤代嘌呤的合成陆鸿飞;陆明;吕春绪;贺鹰;张康康【期刊名称】《精细化工》【年(卷),期】2006(23)4【摘要】2-氨基-6-卤代嘌呤是重要的核苷类药物的中间体。

以鸟嘌呤为原料,通过乙酰化制得N2.9-二乙酰鸟嘌呤(Ⅰ),收率95.8%。

氯化水解得到2-氨基-6-氯嘌呤(Ⅱa),收率75.8%。

通过卤素交换制得2-氨基-6-氟嘌呤(Ⅱb)、2-氨基-6-溴嘌呤(Ⅱc)和2-氨基-6-碘嘌呤(Ⅱd),其收率分别为39.5%,87.2%和91.5%。

用元素分析,核磁共振光谱,质谱,红外光谱对产物进行了分析,证明所得产物为目标化合物。

重点研究了2-氨基-6-氟嘌呤(Ⅱb)的合成,最佳工艺条件为:n(Ⅱa)∶n(KF)=1∶5,硝基苯为溶剂,m(硝基苯)∶m(Ⅱa)=21∶1,四苯基溴化膦为相转移催化剂,m(四苯基溴化膦)∶m(Ⅱa)=1∶17,反应温度为190℃。

【总页数】4页(P386-388)【关键词】嘌呤衍生物;鸟嘌呤;卤索交换【作者】陆鸿飞;陆明;吕春绪;贺鹰;张康康【作者单位】南京理工大学化工学院【正文语种】中文【中图分类】O626.414【相关文献】1.无环嘌呤核苷化合物2-(2-(6-氨基-2-烷硫基-9H-嘌呤-9-基)乙基)丙二酸二甲酯的合成 [J], 王馨悦;李顺来;杜洪光2.2-氨基-6-氯鸟嘌呤的合成工艺改进研究 [J], 应梦遥;李坚军3.组蛋白去乙酰化酶抑制剂N-(6-氧代-6-(苯氨基)己基)-2-氨基苯甲酰胺类衍生物的设计、合成与活性评价 [J], 朱小花;贺殿4.利用Ando催化剂催化合成5,9-二氢化-3-[(2-羟基乙氧基)甲基]-6-对甲氧基苯基-9-氧代-5-氢-咪唑并[1,2-a]嘌呤的合成及其酰化的研究 [J], 照那斯图;沃联群;胡运昌;吴卫平5.CDK抑制剂2-(6-(苄基氨基)-9-环丙甲基-9H-嘌呤-2-氨基)-1-丁醇的合成及抗肿瘤活性研究 [J], 侯学会;张京玉;王国庆;吕全建因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。