中医药病症、证候动物模型研究问题

中医药病症、证候动物模型研究问题中医、中药是经验科学，中医对于“病症”及“证”的认识，是直观和感性的，与西医有着本质的不同，缺乏定量化的指标，而这也应该指导中医药病症、证候动物的造模过程。

换句话说，中医药病症、证候动物模型，应该尽可能多的模拟人生病的真实过程，更加与人的“病症”及“证”的生理及病理状态相似，真实反映中医学的“病症”及“证”。

在此基础上，通过对人或模拟动物的血液、体液等代谢产物及其它相关物质用药前后的对比研究，发现引起“病症”及“证”的物质基础，从而找出中医药学“病症”及“证”的本质，进而更加客观地指导中医药病症、证候动物造模过程。

中医药病症、证候动物模型的规范化应包括直观规范化和客观模型规范化两个阶段。

直观规范化阶段应尽量使动物模型与中医“病症”和“证”的诊断要点相符；而客观规范化阶段则应采用客观化的指标，以指导和评价中医的“病症”和“证”动物模型。

一、中医证候动物模型研究回顾中医证候动物模型的研究始于1960年，邝安坤发现过量使用肾上腺皮质激素的小白鼠表现为阳虚征象：体重下降、萎靡、耐寒力低。

1963年又发现用助阳药物（附子、肉桂、肉苁蓉、仙灵脾）能治疗这种状态。

1964年，易宁育用六味地黄汤治疗类似阴虚的肾性高血压大鼠。

同年，上海第二医学院舌象小组研究气虚（人工慢性贫血）和阴虚（高位小肠侧瘘）家兔的舌象病理组织变化，首次直接用中医证候作为模型名称。

此后，1974年山西医学院用腹腔血凝块作为瘀血模型研究宫外孕方药理。

1976年后，随着中医药研究的重点从病向证转移，研制证候动物模型成了中医药界的要求。

1977年，孙孝洪撰文指出：“‘辨证论治’为中医临床独特的理论体系，复方和中药的使用主要是针对‘证’。

长期以来，中药实验研究主要沿用西医常用的病理模型，因而受一定‘外因论’、‘局部定位论’的束缚，常致造成临床疗效与实际结果间的差距，为全面阐明中药治疗原理带来一定困难”。

此文明确指出了中药研制自己的动物模型的必要性，使此项工作开始受到中医药界的关注，并为中医药动物模型研制进入一个新的发展时期拉开了序幕。

据统计，1976年以前17年发表的有关中医药动物模型的文献与1977年后14年间发表的文献量之比为1∶32。

1977年，上海中医学院重新用肾上腺皮质激素和甲状腺素＋利血平复制小白鼠阳虚、阴虚模型并用助阳药、滋阴药治疗，从组织化学和分子生物学角度进行研究。

同年，上海第一医学院研制出高分子右旋糖酐微循环血瘀模型。

1979年北京师范大学张启元尝试用灌喂大黄煎剂“泻下伤脾”建立小鼠脾虚证模型。

肾虚、脾虚、血瘀三证模型开创了中医动物模型的先河，并在以后成为研究重点。

迄今，肾虚模型有21种造模方法，文献量占中医动物模型总文献量的18.3%；脾虚模型有19种造模方法，文献量占31.1%；血瘀模型有42种造模方法，文献量占12.0%。

1982年在广州召开的中西医结合虚证与老年病会议上，虚证动物模型实验报告第一次占据重要位置，由此引起中医药界的高度注意，并导致了一场长时间的，以中、西医方法论为焦点，以中医药动物模型的可行性为对象的讨论。

从此，各种模型纷纷建立，如湖南医学院的艾叶注射肝郁模型，四川医学院的大肠杆菌静脉注射温病卫气营血模型，梁月华的温热药、寒凉药喂饲大鼠热证、寒证模型，贲长恩的溶血性贫血血虚模型等等，都有相当影响，理论文献也日见增多。

1984年，卫生部科教司在编写《医学实验动物模型和细胞系研制与应用》一书中，首先收录了11种中医动物模型。

1987年，成都中医学院中医实验研究组编著《中医证候动物模型实验方法》一书，详细介绍了当时已有的几十种中医模型，并在总论中论述了证候动物模型的定义、研究原则、动物选择、制作思路和方法。

1988年10月中国病理生理学会中医病理生理专业委员会在南昌召开“全国中医病证动物模型复制经验交流会”，作为首次中医动物模型专题的全国性会议，这次会议标志着中医动物模型研究自发、零散、粗放式的研究阶段结束，在学术上逐步走向成熟，从而进入新的发展时期。

1988年至1990年，中医动物模型实验研究继续呈现加速型发展，文献量每年递增30%，并向多方面拓展：①中医动物模型的实际应用取得突破性进展，1987年前这类文献总共仅有4篇，1988年和1989年分别增至10和37篇。

1987年第一个以中医动物模型（甲状腺素阴虚）实验为主的实用性研究（龟上、龟下甲化学成分及药理作用的比较研究）成果获部级奖；②1988年，由杨云主持研究的“劳倦和饥饱所致大鼠脾虚证模型”获得国家中医药管理局科技进步二等奖；③为适应中医临床辨病辨证相结合的实际，改变单纯证候模型难以应用的特点，证病结合动物模型纷纷建立；④ 1988年和1989年彭成提出中医实验动物学和中医动物实验技术的概念和模式；⑤多个以中医动物模型研究为主的课题列为国家或省部级“七五”攻关项目；⑥国家自然科学基金及新药审批办法鼓励中医动物模型研究与应用。

在取得上述进展的同时，有关中医动物模型方法的争论日渐平息。

二、中医病症、证候动物模型与人类自然疾病的相似关系变换研究规则1.抽象变换规则：即在人类自然疾病的诸多因素中剔去非本质因素，只留下本质性因素。

其优点是能抓住主要矛盾，并在统计处理时减少数据离散度。

例如，人通过过食肉类而致血胆固醇升高，动物高脂血症模型则直接用胆固醇制剂口服或静注。

但抽象变换规则的弱点是有时非本质因素与本质因素不易区分。

2.分析变换规则：即在人类自然疾病的诸多本质因素中只变动、研究某一因素。

例如：利血平脾虚模型也只是模拟了脾虚病人副交感神经功能低下这一方面的病理。

但分析变换规则在诸因素的联系是非线性时，其结果常带片面性。

3.求果变换规则：即只模拟自然疾病的某一现象，但如何造成这一现象却采取与临床不同的方法。

例如：心肌梗塞临床上是由冠状动脉粥样硬化阻塞引起，但在动物模型上则用结扎冠脉或套置纤维素环的方法来阻塞冠脉。

求果变换规则的问题在于：不同原因造成的相同结果有时只是表面相同，而有实质差异。

4.典型变换规则：即只模拟自然疾病的特征值，如统计学的极值、均数、众数、中位数等，而不必模拟其总体分布。

例如纳呆、便溏是临床脾虚证各种症状中的众数（出现频率高）。

又是其他虚证症状中的非众数（出现频率低），所以脾虚动物造模时也给予这两个症状很大的注意。

但典型变换规则的缺点是典型本身的代表性不是绝对的。

5.生理推测病理变换规则：即将在健康动物体上得出的结果推衍于人的病理状况。

此法的优点是省略了动物模型的制作过程，使实验变得简便。

应用此变换规则主要在两个方面，一是对健康动物进行各种生理、生化、免疫、病理测定，再由此推想在病理情况下会怎样变化；一是在健康动物身上做各种药理实验，比如新剂型的刺激性、过敏性试验，推测用于患者后的情况。

许多中药药理研究属于这一类，如杜仲用于健康猫有降压作用，临床治疗高血压病也能降压。

生理推测病理变换规则在生理与病理之间是非线性关系时（如某些中药具有适应原样作用，仅在病理情况下起作用）推测失效。

6.相关简化变换规则：即自然疾病有数个相关性较强的因素，在动物模型上将其简化为一个因素。

因为有此一个因素，其它因素的情况也就能推出，不简化的话就成了“冗余信息”。

其优点是节约。

肝损害时，血清山梨醇脱氢酶、异枸椽酸脱氢酶、1-磷酸果糖醛缩酶等多种酶均升高，所以测定肝癌动物模型肝损害情况时，了解其中一个指标的情况也就知道了其它指标的情况。

但相关简化变换规则的应用错误是误认或夸大了各因素间的相关性。

7.线性近似简化变换规则：即自然疾病中的许多非线性情况，在动物模型中用线性近似来进行简化。

这样可减少实验难度。

例如脾虚病人虚的程度与体重降低程度并非严格线性相关（脾阳虚时可致显性或隐性水肿，体重反而增加），但脾虚模型上却将其作为线性关系，用体重来衡量脾虚情况。

因此线性近似简化变换规则的应用需慎重，有些非线性关系是不能用线性来近似的。

8.非恒定推测恒定变换规则：即指自然疾病的许多病理是较稳定的或非治不愈的，而在相应的动物模型上却常能很快自愈。

制作这种模型的理论依据是不恒定病理与恒定病理无质的差别，仅有量的不同。

此变换则使许多模型易于制造。

如乌头碱诱发的心律失常模型、腺苷所致的房室传导阻滞模型，均在停药后能很快自动复原，而临床并非如此。

非恒定推测恒定变换规则对恒定与否能影响病理本质者不适用，对研究药理也不利。

9.相对量变换规则：即动物与人的许多量从绝对数量来看是差别很大的，若用相对数量来看则有可比性。

如中医虚证动物模型的制造要求慢性实验，这里的慢性不能用人得病和恢复的天数来衡量，而应考虑动物寿命比人短得多，得病和恢复天数也可相应减少。

抗衰老中药实验挑选老年大鼠，2.5～3岁就可以，因大鼠寿命仅3～3.5岁。

但相对量变换规则在以什么为相对标准时要有科学依据，如过去曾认为体重是用药量的标准，现在改为按体表面积计算用药量。

10.进化变换规则：即模型动物和人处于生物进化树的不同层次上，从低级到高级有一定的进化规律，动物模型应将自然疾病参照这些规律进行变换。

比如与人比较，动物没有高级和完善的情绪活动，人因抑郁或恼怒可致肝气郁结，继而引起血瘀证，但要让动物抑郁或恼怒而致血瘀是困难的。

经研究发现人在暴怒时体内分泌大量肾上腺素，于是就给大鼠注射大量肾上腺素代替恼怒形成血瘀模型。

但在运用进化变换规则时要注意：并非人和动物的一切差别都是进化造成的。

综上所述，对中医药病症、证候动物模型与人类自然疾病的相似关系进行研究，有助于运用这些关系来制造出科学性更强的中医病症、证候动物模型。

三、病症、证候动物模型的诊断依据（一）症状症状是形体上表现出来的病理状态，在中医病症、证候的临床诊断中起着最重要的作用，动物模型的诊断依据也应以此为主。

为了提高可比性，便于对比评价，模型的症状诊断应尽量采用全国或地方级的统一标准。

（二）病因证候是由病因引起的，病因与证候之间有相互的特异性，病因也是证临床诊断的一个重要依据。

因此，证的动物模型也应把病因作为诊断依据之一，即某一证候的造模因素应符合中医此证的传统病因。

作为造模因素的病因应尽可能满足两个条件：第一，病因应该是所造的证候模型的主要病因；第二，本病因所致的主要病变应该是所造的证候。

例如，据流行病学调查，脾胃气虚的病因依其主次依次为：饥饱失宜>郁怒>过食生冷>感受外邪>劳役>感受外湿>误食不洁等。

因此应选择饥饱失宜、郁怒或过食生冷作为脾胃气虚证动物模型的造模因素，这样能使模型与临床更为接近而增强其代表性。

进一步按照条件之二考虑，发现郁怒、过食生冷虽然是脾胃气虚证的主要病因，但根据中医理论，它们所致病变的很大部分还有肝郁证和脾胃虚寒证。

所以，为了避免造出的模型中夹杂有其它证候，只能选择饥饱失宜作为脾胃气虚证动物模型的造模因素。