恶性肿瘤有氧糖酵解关键酶研究进展

学 报Journal of China Pharmaceutical University 2023，54（2）：172 - 179172肿瘤中乳酸脱氢酶B作用机制的研究进展白雁1，郭心瑶1，秦启亮2，严方1*（1中国药科大学药物分析系，南京 210009；2青海省黄南藏族自治州食品药品检验检测中心，同仁 811399）摘 要 有氧糖酵解增加是肿瘤代谢重编程的主要特征。

有氧糖酵解不仅为癌细胞提供能量而且为其生物合成提供必要的前体，这对促进肿瘤生长非常重要。

癌细胞通过对糖酵解酶进行调节来满足其自身需求，糖酵解酶在促进肿瘤存活、转移、侵袭等方面发挥着积极作用。

乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）作为有氧糖酵解的关键酶，由乳酸脱氢酶A （lactate dehydrogenase A，LDHA）和乳酸脱氢酶B（lactate dehydrogenase B，LDHB）两种亚基组成。

LDHA被认为在有氧糖酵解过程中起着关键作用，并得到了广泛的研究，然而对于LDHB的研究却较少。

但目前LDHB在各种肿瘤进展中的重要作用已被越来越多的报道，大量研究表明，LDHB在多种肿瘤中异常表达，与肿瘤恶性进展相关。

本文从LDHB在肿瘤中的调控机制、与肿瘤发生发展的关系以及作为肿瘤诊断的生物标志物等方面综述了其近10年的研究进展，有助于深入了解该蛋白在肿瘤中的作用机制。

关键词乳酸脱氢酶B；肿瘤；糖酵解；预后；进展中图分类号R965 文献标志码 A 文章编号1000 -5048（2023）02 -0172 -08doi：10.11665/j.issn.1000 -5048.20221112001引用本文白雁，郭心瑶，秦启亮，等.肿瘤中乳酸脱氢酶B作用机制的研究进展［J］.中国药科大学学报，2023，54（2）：172–179.Cite this article as：BAI Yan，GUO Xinyao，QIN Qiliang，et al. Advances in research on mechanism of lactate dehydrogenase B in tumors［J］. J China Pharm Univ，2023，54（2）：172–179.Advances in research on mechanism of lactate dehydrogenase B in tumors BAI Yan1, GUO Xinyao1, QIN Qiliang2, YAN Fang1*1Department of Pharmaceutical Analysis, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009;2Food and Drug Inspection and Testing Center,Huangnan Tibetan Autonomous Prefecture of Qinghai Province,Tongren 811399,ChinaAbstract Increased glycolysis is a major feature of metabolic reprogramming in cancer.Glycolysis provides not only energy for cancer cells but also necessary precursors for biosynthesis, which is important for promoting tumor growth.Cancer cells meet their own needs by regulating glycolytic enzymes, which play an active role in promoting cancer survival, metastasis, and ctate dehydrogenase (LDH), as a key enzyme in glycolysis, consists of two subunits: lactate dehydrogenase A (LDHA) and lactate dehydrogenase B (LDHB).LDHA is known to play a key role in aerobic glycolysis and has been extensively studied, whereas less has been done on LDHB. However, at present, more and more reports have revealed the important effects of LDHB on the progression of various cancers.A large number of studies have shown that LDHB is abnormally expressed in a variety of can‑cers, which is related to the malignant progression of tumors.The article reviews the research progress of LDHB in recent ten years, including its regulatory mechanism in tumor, its relationship with cancer development and its role as a biomarker in clinical diagnosis of cancer, which provides some insight for further investigation of the mechanism of LDHB in cancer research.Key words lactate dehydrogenase B (LDHB); tumor; glycolysis; prognosis; progressThis study was supported by the National Natural Science Foundation of China (No.82173956)收稿日期2022-11-12 *通信作者Tel：************E-mail：lingziyf73@基金项目国家自然科学基金资助项目（No.82173956）第 54 卷第 2 期白雁，等：肿瘤中乳酸脱氢酶B作用机制的研究进展20世纪20年代，Otto Warburg发现即使在充足的氧气为线粒体呼吸提供燃料的情况下，肿瘤细胞也会优先使用糖酵解而不是线粒体氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS）来产生三磷酸腺苷（adenosine-triphosphate，ATP），这种现象被称为“Warburg效应”或有氧糖酵解［1］。

肿瘤微环境对肿瘤代谢的影响及研究进展一、综述在肿瘤微环境中，肿瘤细胞与其周围组织之间的相互作用对于肿瘤的发展和代谢过程具有重要的影响。

越来越多的证据表明，肿瘤代谢重编程是肿瘤恶性表型的一个关键特征，并且与肿瘤生长速度、侵袭、转移和患者生存率密切相关。

本文将对肿瘤微环境对肿瘤代谢的影响进行综述，探讨肿瘤代谢的改变以及这些改变如何促进肿瘤的发展。

肿瘤微环境的缺氧状态是众所周知的一个特点。

肿瘤缺氧可以导致肿瘤细胞对葡萄糖的摄取和利用增加，同时减少乳酸的产生。

这种现象被称为“Warburg效应”，是指肿瘤细胞倾向于使用葡萄糖进行糖酵解以产生能量，即便在氧气供应充足的条件下也是如此。

尽管糖酵解是一种高效的产生能量的途径，但它并不总是高效的，可能会导致肿瘤细胞的代谢压力和生长抑制。

肿瘤微环境中的肿瘤相关成纤维细胞（CAF）也对肿瘤代谢产生了重要影响。

CAF是一种表型多样的间质细胞，它们可以通过促进肿瘤血管生成、胶原蛋白沉积和肿瘤干细胞维持等机制来促进肿瘤生长和侵袭。

一些研究表明，CAF可以通过代谢支持肿瘤细胞对葡萄糖的需求，从而促进肿瘤的代谢重编程。

肿瘤微环境中的巨噬细胞也对肿瘤代谢产生影响。

巨噬细胞可以根据其表型和微环境中的信号通路被极化为不同的炎性亚型，如M1和M2。

研究者们发现肿瘤相关巨噬细胞（TAM）可能与肿瘤的生长、侵袭和代谢有密切关系。

一些研究表明，TAM可以通过促进肿瘤血管生成和代谢重编程来促进肿瘤生长。

肿瘤微环境通过影响肿瘤细胞的代谢重编程来促进肿瘤发展。

为了更深入地理解肿瘤代谢的特点和机制，未来的研究需要继续关注肿瘤微环境的组成和功能，以及肿瘤细胞、CAF、巨噬细胞等不同细胞类型与肿瘤代谢之间的关系。

1. 肿瘤微环境的定义和重要性肿瘤微环境（Tumor Microenvironment，简称TME）是肿瘤发生、发展及治疗过程中与其相互作用的外部环境。

它主要包括肿瘤细胞、内皮细胞、免疫细胞、成纤维细胞等实体以及它们之间的相互作用和分泌的物质。

肿瘤能量代谢的研究进展王润泽;李伟民;李建华;徐冶【摘要】细胞通过能量代谢维持生命,正常细胞通过线粒体氧化磷酸化产生ATP提供能量,而肿瘤细胞则表现出了不同的能量代谢方式.通过研究肿瘤代谢方式及特点,针对肿瘤能量代谢进行靶向治疗,为肿瘤治疗提供了新的途径.【期刊名称】《吉林医药学院学报》【年(卷),期】2017(038)003【总页数】4页(P223-226)【关键词】能量代谢;肿瘤;糖酵解【作者】王润泽;李伟民;李建华;徐冶【作者单位】吉林医药学院基础医学院,吉林吉林 132013;吉林医药学院基础医学院,吉林吉林 132013;吉林医药学院基础医学院,吉林吉林 132013;吉林医药学院基础医学院,吉林吉林 132013【正文语种】中文【中图分类】R730.2新陈代谢是机体生命活动的基本特征，包括物质代谢和能量代谢。

有机体在物质代谢过程中能量的释放、转换和利用过程称为能量代谢。

正常细胞的能量代谢方式是在有氧的情况下利用线粒体的氧化磷酸化功能，缺氧情况下进行糖酵解供能。

而肿瘤细胞即使在氧充足的情况下也进行糖酵解，并且产生大量的乳酸，即“Warburg效应”，这个理论是由德国的生化和生理学家Warburg提出来的[1]。

这种代谢方式效率十分低，但是在肿瘤细胞中普遍存在，糖酵解不仅为肿瘤提供ATP，还改变肿瘤周围环境，为肿瘤的转移和侵袭提供了有利条件[2]。

1.1 糖代谢哺乳动物细胞能量供给来源于糖、蛋白质和脂肪三大营养素的代谢，主要来自于糖代谢。

其中糖代谢可通过线粒体氧化磷酸化和糖酵解两种方式供应能量ATP[3]。

葡萄糖的有氧氧化为正常细胞的增殖提供能量，而恶性肿瘤细胞增殖所需要的能量主要是依靠细胞的糖酵解获得。

近年来发现糖酵解途径的增强普遍存在于恶性肿瘤细胞。

在肿瘤细胞中，随着葡萄糖摄入增加，通过糖酵解途径产生大量代谢中间产物，以满足肿瘤细胞增殖对能量的需求。

由于肿瘤快速生长的特性，肿瘤内部的细胞由于远离血管而总是处于缺氧的状态，糖酵解可以通过提高肿瘤对缺氧和缺血的耐受性，避免由氧化磷酸化抑制引起的细胞凋亡。

肿瘤的糖代谢异常研究【引言】肿瘤糖代谢异常是肿瘤生长和转移过程中的主要特征之一。

在正常细胞中，糖分解通过胞质糖酵解途径和线粒体氧化磷酸化途径进行，产生能量和代谢产物。

然而，在肿瘤细胞中，糖代谢被改变，以适应恶性肿瘤的需求。

本文将综述肿瘤糖代谢异常的机制和影响，以及该领域的研究进展。

【正文】一、糖酵解途径的改变在正常细胞中，糖酵解途径产生乳酸或丙酮酸，以供线粒体进一步氧化。

然而，在大多数肿瘤细胞中，糖酵解途径产生乳酸，并被称为“戴维斯-邓肯氏效应”。

这是因为肿瘤细胞产生大量的乳酸，即使在有氧条件下。

这种现象被认为是乳酸脱氢酶（LDH）的活性升高所致。

此外，糖酵解途径在肿瘤细胞中也经历了其他改变，如糖激酶和酵素活性的调节。

二、线粒体氧化磷酸化途径的受抑制与正常细胞相比，肿瘤细胞的线粒体氧化磷酸化途径通常减弱。

这是通过减少肿瘤细胞中线粒体的数量和功能来实现的。

线粒体的数量减少降低了 ATP 的产生，使肿瘤细胞更依赖于糖酵解途径产生 ATP。

此外，肿瘤细胞中线粒体呼吸链中的某些酶的活性也受到抑制，进一步降低了线粒体氧化磷酸化途径的效率。

三、糖尿酸循环异常糖尿酸循环是指通过三羧酸循环和三羧酸循环衍生物的合成和降解来调节细胞的糖代谢。

在许多肿瘤细胞中，糖尿酸循环的活性发生了变化。

其中一个例子是异戊糖酸（IDH）的突变，它导致糖尿酸循环的前体异戊二酸转变为2-羧基戊二酸，以满足肿瘤细胞未分化和增殖的需求。

四、肿瘤相关基因突变的影响肿瘤相关基因的突变可能会对肿瘤细胞的糖代谢产生重要影响。

例如，肿瘤抑制基因 p53 的缺失或突变会导致糖酵解途径的活性增加，以满足肿瘤细胞的能量和合成需求。

此外，肿瘤细胞中常见的 HIF-1α（低氧诱导因子-1α）的高水平表达也可以改变肿瘤细胞的糖代谢，促使肿瘤细胞更多地依赖糖酵解途径。

五、肿瘤糖代谢的潜在靶点和治疗策略肿瘤糖代谢的异常为寻找新的抗肿瘤治疗靶点提供了机会。

许多研究已经证明，抑制糖酵解途径的关键酶如乳酸脱氢酶，可以有效抑制肿瘤细胞的生长和转移。

肿瘤细胞无氧糖酵解,有氧糖酵解,氧化磷酸化概述说明1. 引言1.1 概述肿瘤细胞代谢一直是细胞生物学和肿瘤学领域的研究热点之一。

在正常情况下，细胞通过有氧糖酵解进行能量产生，然而肿瘤细胞则表现出了与正常细胞不同的代谢特征。

其中，无氧糖酵解和有氧糖酵解作为主要能量转化途径引起了广泛关注。

另外，氧化磷酸化作为细胞内能量生成的关键过程也牵涉到了肿瘤细胞代谢调控的重要问题。

本文将对这三个主题进行概述，并探讨它们在肿瘤细胞生长、恶性转化以及治疗中的作用。

1.2 文章结构本文共分为五个部分进行阐述。

首先是引言部分，对文章内容进行概览介绍。

接着，将详细说明肿瘤细胞无氧糖酵解的概念、特点以及对肿瘤生长的影响。

随后，将介绍肿瘤细胞有氧糖酵解的关系、恶性转化的关联性以及在肿瘤形成中的作用机制。

然后，将探讨氧化磷酸化与肿瘤细胞代谢的关系，包括概述氧化磷酸化反应和其在能量产生中的作用，以及肿瘤细胞代谢异常与氧化磷酸化之间的联系。

最后，通过调节氧化磷酸化来治疗肿瘤的潜在方法也将被讨论。

最后一部分是结论部分，总结文章所述内容并展望肿瘤细胞代谢研究的前景和重要性。

本文旨在全面介绍肿瘤细胞代谢中的三个主要过程：无氧糖酵解、有氧糖酵解和氧化磷酸化，并阐述它们之间的关系及其对肿瘤生长、恶性转化以及治疗手段方面可能产生的影响。

通过深入理解这些过程可以为进一步开展相关领域的基础和临床应用提供依据，有助于深入认识肿瘤的发生和发展机制，以及寻找有效的肿瘤治疗策略。

2. 肿瘤细胞无氧糖酵解2.1 糖酵解的基本概念糖酵解是生物体内一种重要的能量供应途径，通过分解葡萄糖产生能量(ATP)。

它可以分为有氧和无氧两种类型。

有氧糖酵解需要在充足氧气的条件下进行，而无氧糖酵解则在缺乏氧气的环境下进行。

2.2 无氧糖酵解的特点肿瘤细胞由于基因突变等因素影响，会选择性地依赖无氧糖酵解来获取能量。

与正常细胞相比，肿瘤细胞对无氧糖酵解有以下特点：首先，肿瘤细胞表达高水平的乳酸脱氢酶(LDH)，这是主要参与无氧代谢的关键酶之一。

己糖激酶与恶性肿瘤关系的研究进展(一)【关键词】己糖激酶肿瘤糖酵解大多数正常组织在有氧时通过糖的有氧分解获取能量，只有在缺氧时才进行无氧糖酵解。

肿瘤组织则即使在氧供充分的条件下也主要是以无氧糖酵解获取能量。

这与瘤细胞线粒体的功能障碍，以及瘤细胞的酶谱变化，特别是糖酵解关键酶活性增加和同工酶谱的改变有关。

己糖激酶(Hexokinase,HK)是糖酵解途径中的第一个酶,也是肿瘤组织中糖酵解的限速酶,它在肿瘤组织中表达的量及活性的增加,使得肿瘤组织在乏氧的情况下,仍能保证足够的能源,并且糖酵解的许多中间产物可以被瘤细胞所利用,用来合成蛋白质、核酸及脂类等，从而为瘤细胞本身的生长和增生提供了必需的物质基础。

本文就己糖激酶的特性在肿瘤中的表达特点和机制,以及相关的治疗进展作一综述。

1己糖激酶在正常组织中的性质己糖激酶是催化己糖使之磷酸化的酶，它是糖酵解途径的第一个酶,也是糖酵解途径的限速酶。

在哺乳类动物的体内，一共有四种亚型的己糖激酶(HKⅠ～Ⅰ)，它们各自有一定的组织特异性。

Ⅰ型主要存在于脑组织中，Ⅰ型是胰岛素敏感型的，主要存在于脂肪及肌组织中。

除上述几种组织外,Ⅰ、Ⅰ型在其他各种组织中亦有少量的表达。

Ⅰ型在肝、肾和肠组织中有微量的表达。

HKⅠ仅在肝和胰中存在，也就是我们所熟知的葡萄糖激酶，把它称作HKⅠ有一定的误解，因为它可使其他的己糖磷酸化。

在某种具体的组织中,HK各型之间的配比也随着年龄的变化而变化。

如在新生鼠的肝组织中,HKⅠ是占优势的,而在成年鼠的肝组织中,其含量却是微乎其微的;而且在新生鼠的肝组织中,基本不表达HKⅠ,但随着年龄的增长,其含量会逐渐增多。

Ⅰ、Ⅰ、Ⅰ型分子量相似约为100kDa，而Ⅰ型的分子量约为50kDa。

HKⅠC端与N端的序列有30%的同源性，这也暗示HKⅠ、Ⅰ、和Ⅰ可能是由最初的50kDa的己糖激酶片断复制、融合而成。

用ATP的同功异质体（8azino ATP）处理HKⅠ后,HKⅠ可以被限制性蛋白水解酶水解成48和52kDa的两个片断，这说明了HKⅠ酶的活化位点在C端的那一半序列上。

肿瘤与糖酵解肿瘤是困扰世界的难题，而寻找有效的肿瘤治疗途径仍是人类亘古不变的追求。

研究表明，恶性肿瘤细胞及正常增殖分化的细胞即使在氧气充足的条件下，仍通过糖酵解方式消耗大量的葡萄糖供能并产生大量的乳酸。

临床上已利用Warburg效应，通过正电子发射断层显像（PET）技术来诊断恶性肿瘤。

本文就Warburg效应发现的历史、产生机制、在肿瘤代谢中的作用以及目前基于Warburg效应在恶性肿瘤靶向性治疗中的作用作一综述。

标签：肿瘤；Warburg效应；有氧糖酵解；正电子发射断层现象1 引言肿瘤是严重影响人类健康的疾病，研究认为肿瘤是代谢紊乱的产物，肿瘤的产生主要基于调节细胞生长、增殖、分化、凋亡机制等方面的关键信号通路改变。

2000 年Hanahan 和Weinberg归纳总结了恶性肿瘤的6 个基本特征：生长信号的自足性；持续生长增殖；逃避凋亡；无限的复制潜能；持续的血管生成以及组织的侵袭和转移[1]。

2012年他们在《Cell》上将肿瘤的特征增加至10个，新增加的4个特征为：逃避免疫破坏；促进肿瘤炎症；细胞能量异常以及基因组的不稳定和突变[2]。

目前肿瘤细胞特殊的代谢方式、机制及其应用已经成为研究热点。

2 Warburg效应葡萄糖在体内分解的途径包括糖酵解和氧化磷酸化。

关于肿瘤细胞能量代谢特性，德国生化和生理学家OttoWarburg早在20世纪30年代即进行了开拓性研究并发现了著名的”warburg效应（瓦伯格效应）”[3]：即使在氧气供应充足的条件下，肿瘤细胞仍偏好于选择采用有氧糖酵解方式为自身供能，而非选择ATP 生成效率更高的氧化磷酸化。

3 肿瘤细胞及增殖细胞普遍从糖酵解获益1mol葡萄糖分子通过氧化磷酸化能产出36molATP，而糖酵解仅仅产生2molATP，为什么耗能多的肿瘤细胞选择了有氧糖酵解而非氧化磷酸化？事实上，肿瘤细胞产生ATP的总量并未减少。

首先，糖酵解为细胞内生物大分子的合成提供了反应底物[4]。

乳酸脱氢酶同工酶与恶性肿瘤关系的研究进展
黄阿秀;邓慧;张庆莲
【期刊名称】《医学综述》
【年(卷),期】2024(30)1
【摘要】乳酸脱氢酶(LDH)同工酶是糖酵解的关键酶,可催化丙酮酸和乳酸之间的可逆氧化还原,在多种恶性肿瘤中表达,目前是恶性肿瘤早期诊断与预后评估的研究热点。

肿瘤细胞共有的代谢方式Warburg效应在肿瘤的发生发展中发挥重要作用,LDH同工酶可通过Warburg效应以及肿瘤免疫途径参与多种恶性肿瘤的能量代谢、存活、侵袭、转移及免疫逃逸。

随着研究的深入,LDH很有可能成为癌症靶向治疗的新希望和恶性肿瘤辅助诊断的新靶点。

因此,未来应进一步深入研究LDH 同工酶与恶性肿瘤的关系,以为后续恶性肿瘤的诊断与治疗提供更多策略。

【总页数】6页(P50-55)
【作者】黄阿秀;邓慧;张庆莲
【作者单位】成都医学院检验医学院
【正文语种】中文
【中图分类】R730.23
【相关文献】
1.精索静脉曲张不育患者乳酸脱氢酶同工酶X的研究进展
2.精子乳酸脱氢酶同工酶的研究进展
3.新生儿缺氧缺血性脑病血肌酸激酶脑型同工酶、乳酸脱氢酶脑型
同工酶活性与预后的关系4.乳酸脱氢酶及其同工酶对恶性肿瘤诊断价值的探讨——对胃癌的诊断价值
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乙酰辅酶A合成酶2在肿瘤发生发展中的研究进展作者：杨赟陈德玉来源：《新医学》2021年第04期【摘要】乙酰辅酶A是肿瘤快速生长过程中不可或缺的合成代谢原料，根据瓦伯格效应，肿瘤细胞无法通过丙酮酸氧化脱羧产生乙酰辅酶A，其乙酰辅酶A主要由乙酰辅酶A合成酶2（ACSS2）催化短链脂肪酸所合成，即乙酸+辅酶A+ATP = 乙酰辅酶A+二磷酸+AMP，表明了ACSS2在维持肿瘤细胞生长方面至关重要。

近年来，越来越多的证据表明，ACSS2活性和表达异常与肿瘤增殖、侵袭、转移、抗凋亡和耐药性等密切相关，该文围绕ACSS2在肿瘤中的相关作用及机制的研究进展进行了综述。

【关键词】乙酰辅酶A合成酶2;肿瘤侵袭;肿瘤迁移;肿瘤治疗抵抗Research progress on acyl-CoA synthetase short chain family member 2 in tumor igenesis and deve-lopment Yang Yun， Chen Deyu. Clinical Center of Tumor Therapy， Affiliated Hospital of Jiangsu University， Zhenjiang 212001， ChinaCorresponding author， Chen Deyu， E-mail：*****************【Abstract】 Acetyl coenzyme A （CoA） is an indispensable synthetic and metabolic material in the process of rapid growth of tumors. According to the Warburg effect， tumor cells can not produce acetyl CoA by oxidative decarboxylation of pyruvate. Acetyl CoA is mainly synthesized by acyl-CoA synthetase short chain family member 2（ACSS2）， acetic acid + coenzyme A + ATP = acetyl coenzyme A + diphosphate + AMP， indicating that ACSS2 plays an important role in maintaining the growth of tumor cells. In recent years， more and more evidence has demonstrated that abnormal activity and expression of ACSS2 are closely associated with tumor proliferation，invasion， metastasis， anti-apoptosis and drug resistance， etc. In this article， the research progresses on the role and mechanism of ACSS2 in these tumor characteristics were reviewed.【Key words】 Acyl-CoA synthetase short chain family member 2;Tumor invasion;Tumor migration;Tumor therapeutic resistance惡性肿瘤是一类高病死率疾病，国际癌症研究中心最近出版的《2020全球癌症报告》指出，当前恶性肿瘤居于大部分国家30 ～ 69岁居民死因的前2位，预计至2040年，全球每年新发癌症人数将增加至2700万人[1]。

㊃综述㊃肿瘤糖代谢机制的研究进展*彭瑞1,赵丽1,赵琦1,相绿竹1,王晔2综述,牟晓峰2ә审校1.青岛大学医学部,山东青岛266003;2.山东省青岛市中心医院检验科,山东青岛266042摘要:代谢重编程是肿瘤的主要特征,其中葡萄糖代谢异常是最突出的特征㊂癌细胞和正常细胞中葡萄糖代谢的主要区别在于癌细胞中的葡萄糖在有氧条件下仍优先转化为乳酸,而不是在线粒体中被氧化,这一过程称为有氧糖酵解,即 瓦博格效应 ㊂肿瘤细胞通过改变葡萄糖转运体及相关关键酶来提高代谢能力以支持肿瘤组织大量消耗葡萄糖的需要㊂本文就肿瘤细胞有氧糖酵解的特征做一综述,为靶向肿瘤代谢的个体化治疗寻找有效靶点㊂关键词:有氧糖酵解;肿瘤糖代谢;葡萄糖转运蛋白;限速酶D O I:10.3969/j.i s s n.1673-4130.2021.07.025中图法分类号:R73文章编号:1673-4130(2021)07-0872-05文献标志码:AA d v a n c e s i n t u m o r g l u c o s e m e t a b o l i s m*P E N G R u i1,Z HA O L i1,Z HA O Q i1,X I A N G L y u z h u1,WA N G Y e2,MU X i a o f e n g2ә1.Q i n g d a o U n i v e r s i t y S c h o o l o f M e d i c i n e,Q i n g d a o,S h a n d o n g266003,C h i n a;2.D e p a r t m e n t o f C l i n i c a l L a b o r a t o r y,Q i n g d a o C e n t r a l H o s p i t a l,S h a n d o n g266042,C h i n aA b s t r a c t:E n e r g y m e t a b o l i s m r e p r o g r a mm i n g i s t h e m a i n f e a t u r e o f t u m o r s,a n d a b n o r m a l g l u c o s e m e t a b-o l i s m i s t h e m o s t p r o m i n e n t f e a t u r e.A m a j o r d i f f e r e n c e b e t w e e n g l u c o s e m e t a b o l i s m i n c a n c e r c e l l s a n d n o r-m a l c e l l s i s t h a t g l u c o s e i n c a n c e r c e l l s i s p r e f e r a b l y c o n v e r t e d t o l a c t a t e i n a e r o b i c c o n d i t i o n s r a t h e r t h a n o x i-d i z e d i n m i t o c h o n d r i a.T h i s p r o c e s s i s c a l l e d a e r o b i c g l y c o l y s i s,k n o w n a s t h e"W a r b u r g e f f e c t".T u m o r c e l l s i m p r o v e t h e m e t a b o l i c c a p a c i t y b y c h a n g i n g g l u c o s e t r a n s p o r t e r s a n d r e l a t e d k e y r e g u l a t o r y e n z y m e t o s u p p o r t t h e n e e d o f t u m o r t i s s u e s t o c o n s u m e l a r g e a m o u n t s o f g l u c o s e.T h i s a r t i c l e w i l l r e v i e w t h e c h a r a c t e r i s t i c s o f a e r o b i c g l y c o l y s i s o f t u m o r c e l l s a n d f i n d e f f e c t i v e t a r g e t s f o r i n d i v i d u a l i z e d t r e a t m e n t s t a r g e t i n g t u m o r m e t a b-o l i s m.K e y w o r d s:a e r o b i c g l y c o l y s i s;t u m o r g l u c o s e m e t a b o l i s m;g l u c o s e t r a n s p o r t e r; k e y r e g u l a t o r y e n-z y m e代谢重编程是癌症的重要标志之一,为了满足细胞快速㊁持续增殖对于物质及能量的需求,肿瘤细胞中多种代谢途径将发生变化,主要包括有氧糖酵解㊁脂质生物合成和谷氨酰胺代谢,其中最经典的是有氧糖酵解㊂细胞通过糖酵解最终将葡萄糖代谢为乳酸,该过程能够产生能量,但是该途径产生的能量远低于三羧酸循环每次产生的能量㊂肿瘤细胞需要高效率的糖酵解,为了实现这一需求,肿瘤细胞通过增加葡萄糖转运蛋白(G L U T)或者是各种关键酶来提高效率,以达到促进营养物质高效进入细胞并参与代谢的目的㊂因此通过靶向转运蛋白及各种关键酶有望成为肿瘤治疗的药物靶点,通过靶向干预能够抑制肿瘤细胞的代谢途径,进而导致肿瘤细胞因无足够的能量供应而死亡㊂1糖代谢1.1正常糖代谢葡萄糖主要的生理功能是作为碳源及能源物质为机体生命活动供能㊁合成生物大分子原料及分解相关物质以满足细胞生长与增殖的需要,葡萄糖的能量转换主要有以下3种途径:糖的有氧氧化㊁无氧氧化(糖酵解)及磷酸戊糖途径㊂葡萄糖或糖原在缺氧条件下,分解为乳酸同时产生少量腺苷三磷酸(A T P)的过程称为糖酵解㊂糖酵解是所有生物进行葡萄糖氧化分解代谢所必须经过的阶段㊂葡萄糖通过G L U T进入细胞,首先通过糖酵解㊃278㊃国际检验医学杂志2021年4月第42卷第7期I n t J L a b M e d,A p r i l2021,V o l.42,N o.7*基金项目:国家自然科学基金项目(81670822㊁81370990)㊂ә通信作者,E-m a i l:m u x i a o f e n g2005@126.c o m㊂本文引用格式:彭瑞,赵丽,赵琦,等.肿瘤糖代谢机制的研究进展[J].国际检验医学杂志,2021,42(7):872-876.过程,在己糖激酶(H K)㊁磷酸果糖激酶(P F K)㊁丙酮酸激酶(P K)这3种限速酶及其他非限速酶的作用下产生丙酮酸㊂正常氧浓度下,丙酮酸进入线粒体氧化脱羧生成乙酰辅酶A,之后通过一系列限速酶及非限速酶的作用彻底氧化分解产生能量㊂葡萄糖通过糖酵解 三羧酸循环氧化磷酸化途径消耗O2,从而彻底分解葡萄糖,1m o l葡萄糖最终代谢可产生36m o l A T P,是细胞代谢的最重要的途径㊂无氧条件下,正常细胞通过糖酵解途径产生的丙酮酸不再进入三羧酸循环,而是在细胞质中通过乳酸脱氢酶(L D H)生成乳酸,该方式产生A T P较少,1m o l葡萄糖仅产生2m o l A T P,是细胞在无氧或缺氧情况下一种代偿的代谢模式㊂1.2瓦博格效应在20世纪20年代,德国生理学家瓦博格发表了一项开创性的观察结果,即与正常细胞比较,肿瘤细胞消耗更多的葡萄糖㊂瓦博格通过比较肝癌组织与肝癌旁组织,发现与肝癌旁组织比较,肝癌组织耗氧量明显减少,然而葡萄糖代谢率及乳酸产生率升高[1]㊂瓦博格认为即使在有氧状态下,肿瘤细胞仍会优先选择糖酵解,而不是选择能够高效产能的氧化磷酸化以提供肿瘤细胞所需能量,这种现象称之为 瓦博格效应 ,即有氧糖酵解[2]㊂瓦博格效应 主要是肿瘤为了适应外界环境所进行的代偿活动㊂一方面,高效率有氧糖酵解为肿瘤细胞增殖提供便利,首先它允许肿瘤细胞利用细胞外营养物质产生丰富的A T P,尽管有氧糖酵解过程中每分子葡萄糖产生的能量不及氧化磷酸化产生的能量,但是在葡萄糖量充足的情况下,有氧糖酵解产生A T P 的速率可以超过氧化磷酸化产生A T P的速率㊂另一方面,有氧糖酵解为细胞提供生物合成途径所需的中间产物,包括核苷酸合成所需的核糖,脂质合成所需的甘油㊁枸橼酸盐和非必需氨基酸等,葡萄糖还可以通过磷酸戊糖途径产生烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸㊂因此, 瓦博格效应 利于肿瘤细胞生物能量学及生物合成㊂2影响有氧糖酵解的因素与正常细胞比较,肿瘤细胞表现出高效的有氧糖酵解速率,肿瘤细胞需要增加葡萄糖通量,提高肿瘤细胞摄取葡萄糖的效率㊂因此,G L U T及糖酵解限速酶如H K㊁P F K㊁P K等酶的活性与蛋白质表达水平在肿瘤细胞中均明显上调㊂2.1葡萄糖的转运葡萄糖是亲水性的,它不能穿透疏水性细胞膜,因此需要特殊类型的跨膜转运蛋白进行转运㊂葡萄糖是肿瘤细胞的主要能源物质,大量消耗葡萄糖不可避免地增加了葡萄糖的摄入,因此大多数肿瘤细胞的G L U T表达明显上调,如肺癌[3]㊁肝癌[4]㊁乳腺癌[5]㊁宫颈癌[6]等㊂目前G L U T已鉴定出14种亚型,其中G L U T1㊁G L U T2(S L C2A2)㊁G L U T3 (S L C2A3)及G L U T4(S L C2A4)这4种亚型研究最多,而不同的亚型介导不同的过程,在葡萄糖摄取㊁代谢等方面均发挥着重要的作用㊂G L U T1是最早发现的,恶性肿瘤中的G L U T1常常过表达㊂癌基因与抑癌基因可以调节G L U T1,如c-m y c可以使细胞内G L U T1过表达,引起葡萄糖摄取增加㊂P53等抑癌基因可以抑制细胞中G L U T1的表达,使葡萄糖摄取减少进而抑制肿瘤的发生发展㊂G L U T3在大多数癌细胞中表达,但是在正常细胞中往往是不表达的㊂通过靶向G L U T可以抑制有氧糖酵解程度,进而影响肿瘤的发生发展㊂2.2有氧糖酵解相关酶糖酵解是一个复杂的过程,以葡萄糖为起点,经过多种非限速酶及限速酶的催化,最终形成乳酸㊂经典的糖酵解主要涉及3种限速酶,分别是H K㊁P F K㊁P K㊂3种酶介导不同的过程,在糖代谢中发挥着重要的作用㊂第1个限速酶是H K,其催化葡萄糖转化为葡萄糖-6-磷酸的过程,由于葡萄糖-6-磷酸是糖酵解㊁磷酸戊糖途径㊁糖原合成等过程的共同中间产物,因此这个过程称为糖代谢过程中最为关键的一步,而H K也成了最重要的限速酶㊂HK有4种亚型H K1㊁H K2㊁H K3㊁H K4,其中H K2在正常细胞中几乎不表达,其表达在恶性肿瘤中有重要意义㊂研究发现,H e c t H9可以通过激活H K2和甘油醛-3-磷酸脱氢酶的转录,增加肿瘤细胞对葡萄糖的摄取,提高有氧糖酵解速率,加快乳酸分泌,从而刺激小鼠和人类肺癌细胞的有氧糖酵解依赖性转移[7]㊂人乳头瘤病毒E6/E7致癌基因可以通过直接上调H K2的表达,导致人乳头瘤病毒阳性细胞的代谢重编程[8]㊂第2个限速酶是P F K,其催化6-磷酸果糖为1,6-二磷酸果糖,这是糖酵解途径中的关键调控步骤㊂哺乳动物中P F K主要存在3种形式,分别为肌型P F K㊁血小板型P F K及肝脏型P F K,在肿瘤中肝脏型和血小板型则更加丰富㊂P F K主要有2种构象:基本没有活性的二聚体和活性非常高的四聚体㊂2,6-二磷酸果糖是P F K1的变构激活剂,来源于6-磷酸果糖-2-激酶果糖-2,6-二磷酸酶4(P F K F B4),这是一种兼具激酶活性和磷酸酶活性的酶,且2,6-二磷酸果糖的水平取决于激酶和磷酸酶的相对活性㊂研究发现,P F K F B4可以使类固醇受体共激活因子3的丝氨酸857位点磷酸化,增强其转录活性进而促进乳腺癌的侵袭及转移[9]㊂P F K F B4高表达的乳腺癌患者表现出不良的总体生存期及预后,已证明P F K F B4是乳腺癌的独立预后因素[10]㊂㊃378㊃国际检验医学杂志2021年4月第42卷第7期I n t J L a b M e d,A p r i l2021,V o l.42,N o.7第3个限速酶是P K,P K可以把磷酸烯醇式丙酮酸转化为丙酮酸,同时生成A T P㊂P K具有4个同工型:L㊁R㊁M1和M2㊂P K L㊁P K R㊁P KM1多在正常组织中表达,而P KM2在高度增殖的细胞中特别表达,是葡萄糖代谢过程中的重要限速酶㊂P KM2可以通过翻译后修饰发挥其作用,包括磷酸化[11]㊁O-乙酰氨基葡萄糖(O-G l c N A c)修饰[12]㊁乙酰化[13],琥珀酰化[14]和甲基化[15]㊂例如,体外结合和激酶测定表明P KM2在S e r20,S e r141和S e r192/197处直接磷酸化P A K2并使其表达下降进而降低胰腺导管腺癌细胞的转移能力[16]㊂P KM2通过O-G l c N A c修饰抑制其催化活性,从而促进有氧糖酵解和肿瘤生长[17]㊂在正常的葡萄糖条件下,去乙酰化的不均一核糖核蛋白(h n R N P)A1减少了原发性肝癌细胞中的P KM2,增加了P KM1的选择性剪接,导致P K的代谢活性降低[18]㊂除以上3种限速酶外,L D H通过电子受体N A D 的再生在有氧糖酵解中发挥关键作用㊂在肿瘤细胞中,L D H A催化丙酮酸变为乳酸,促进乳酸堆积㊁降低p H值,为肿瘤微环境提供必要条件[19]㊂E W S-F L I1是尤因肉瘤的致癌驱动因子,其可以通过调节L D H A 的表达进而影响肿瘤糖代谢过程,后续研究发现运用L D H A特异性抑制剂处理后可以阻断有氧糖酵解过程,影响肿瘤的发展[20]㊂3肿瘤有氧糖酵解信号通路肿瘤有氧糖酵解能量代谢调控机制主要包括致癌性代谢调控和抑癌性代谢调控㊂致癌性代谢调控主要包括m y c㊁R a s等促癌基因及P I3K-A k t-m T O R 等代谢通路㊂抑癌性代谢调控主要涉及P53㊁P T E N 等抑癌基因㊂通过这些基因或者通路的调控对肿瘤的发生㊁发展㊁恶性表型起到关键性的作用㊂3.1致癌性调控 m y c基因家族有多种基因型,包括c-m y c㊁L-m y c㊁s-m y c㊁N-m y c㊂这些基因在肿瘤中可以通过扩增,编码转录因子发挥作用,其中研究最为广泛的是c-m y c㊂c-m y c可以调控多种糖酵解基因的转录过程㊂c-m y c可以与H K2的调节区域结合,进而在肿瘤有氧糖酵解中发挥重要作用[21]㊂P K催化糖酵解的最后一步,P KM2仅存在于可以自我更新的组织,如干细胞㊁肿瘤等㊂c-m y c可以直接在P KM2启动子区域富集,上调P KM2的表达,从而促进肿瘤有氧糖酵解[22]㊂另外c-m y c可以通过间接调节h n R N P蛋白进而诱导P KM2剪接,从而促进有氧糖酵解[23]㊂葡萄糖-6-磷酸脱氢酶是糖代谢途径的关键酶,研究证明,c-m y c可以与葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的启动子区域结合促进其表达,从而促进磷酸戊糖途径[24]㊂总之,c-m y c可以通过上调各种葡萄糖代谢基因,重新编程葡萄糖代谢途径并促进有氧糖酵解㊂R a s介导的代谢重编程在肿瘤的发生㊁发展中发挥着重要的作用㊂研究证明,R a s可以促进有氧糖酵解,为肿瘤细胞提供代谢能量㊂R a s信号通路激活后可以通过多种酶促进有氧糖酵解产生乳酸㊁α-酮戊二酸等㊂R a s可以通过增加细胞膜表面G L U T1的表达来促进有氧肿瘤细胞摄取葡萄糖,进而增加有氧糖酵解效率[19]㊂另外,P I3K-A k t-m T O R信号也是葡萄糖摄取的主要调节剂,可促进G L U T1中m R N A的表达及G L U T1蛋白从内膜向细胞膜表面的转运,进而促进糖酵解㊂P I3K-A k t-m T O R信号转导通路在多种肿瘤发展中发挥着重要的作用,是目前肿瘤预防和靶向治疗的热点㊂3.2抑癌性调控 P53是最关键的抑癌性基因,在恶性肿瘤中,50%以上会出现该基因的突变㊂P53通过编码转录因子影响细胞周期㊂P53可以通过多种途径调节有氧糖酵解过程㊂一方面,P53通过调节G L U T1㊁G L U T4的表达调节葡萄糖摄取效率,进而影响有氧糖酵解[25]㊂另一方面,P53可以通过调节T P53介导的糖酵解和凋亡诱导因子的表达来抑制有氧糖酵解[26]㊂除此之外,P53还可以通过调节线粒体呼吸功能㊁磷酸戊糖途径㊁糖酵解相关酶等抑制肿瘤有氧糖酵解功能[27]㊂P T E N是一种抑癌基因,是人体肿瘤中最常发生突变的基因之一,在肺癌㊁肠癌㊁子宫内膜癌㊁前列腺癌等恶性肿瘤中均有突变㊂P T E N蛋白主要通过P I3K/A k t㊁局部黏着斑激酶和丝裂原活化蛋白激酶这3条信号通路发挥抑制肿瘤的作用㊂其中,P I3K/ A k t通路是最经典的通路㊂P T E N通过抑制P I3K/ A k t通路的失活来抑制肿瘤的发生[28]㊂有研究发现,磷酸甘油酸激酶1(P G K1)可以作为糖酵解酶发挥作用,或者发生磷酸化作为蛋白激酶发挥其作用㊂P T E N直接与P G K1相互作用控制肿瘤的有氧糖酵解过程㊂P T E N编码的蛋白质具有磷酸酶活性,可以抑制磷酸化的P G K1,从而抑制有氧糖酵解和肿瘤细胞增殖[29]㊂4非编码R N A与肿瘤有氧糖酵解之间的关系很多非编码R N A,如微小R N A(m i R N A)㊁长链非编码R N A(l n c R N A)等,在介导肿瘤糖代谢过程中发挥重要作用㊂4.1 m i R N A与有氧糖酵解之间的关系 m i R N A是由内源性基因编码的长度约20~24个核苷酸的非编码单链R N A分子,参与转录后基因的表达调控㊂m i R N A在肿瘤的发生发展中发挥着重要的作用㊂m i R N A-135可以通过靶向P F K1抑制胰腺导管腺癌有氧糖酵解过程,增加其葡萄糖的利用以支持三羧酸㊃478㊃国际检验医学杂志2021年4月第42卷第7期I n t J L a b M e d,A p r i l2021,V o l.42,N o.7循环,促进胰腺导管腺癌的发生发展[30]㊂m i R N A-338可以直接抑制肝脏型P F K的表达而对肝癌发挥抑制作用[31]㊂m i R N A-885-5p可以通过H K的3' U T R来调控H K2在肿瘤中的表达[32]㊂研究证明, m i R-142-3p可以靶向作用于L D H A,作为肝细胞癌的肿瘤抑制因子进而抑制肿瘤的生长㊁迁移㊁侵袭等[33]㊂4.2l n c R N A与肿瘤有氧糖酵解之间的关系l n-c R N A是一类长度大于200个氨基酸的非编码单链R N A分子,其在转录㊁沉默㊁激活㊁染色体修饰㊁核内运输等均具有重要的功能㊂l n c R N A P V T1通过竞争性结合胆囊癌细胞中的内源性m i R-143来调节H K2表达,进而影响肿瘤有氧糖酵解过程与肿瘤的发生发展[34]㊂l n c R N A U C A1通过下调m i R-182的表达抑制m i R-182与果糖2,6-双磷酸酶结合,进而调节胶质母细胞瘤的有氧糖酵解及侵袭过程[35]㊂4.3环状R N A(c i r c R N A)c i r c R N A是一类特殊的非编码R N A,与线性R N A不同,c i r c R N A分子为封闭环状结构,不受R N A外切酶影响,表达更稳定,不易降解,在基因表达调控层面发挥着重要的作用㊂研究证明c i r c R N A在肿瘤糖代谢中发挥着重要的作用,主要通过以下2种机制发挥作用:一方面,c i r c R N A 可以充当m i R N A分子海绵,通过海绵作用结合m i R-N A,间接调控其下游靶基因的表达从而调控基因转录㊂研究发现,烯醇化酶1(E N O1)是一种糖酵解酶,在葡萄糖代谢中起关键作用,在肿瘤的进展中发挥着重要的作用㊂肺腺癌中,c i r c-E N O1可以充当海绵与m i R N A-22-3p相互作用并上调E N O1的表达,进而促进肺腺癌中的有氧糖酵解与肿瘤进展[36]㊂另一方面,c i r c R N A通过与R N A结合蛋白的结合来调控蛋白功能㊂研究发现转录因子C U X1和c i r c-C U X1促进神经母细胞瘤中的有氧糖酵解和肿瘤进程,c i r c-C U X1可以与E W S R N A结合蛋白1结合,促进其与m y c相关的锌指蛋白(MA Z)的相互作用,从而导致MA Z的反式激活及C U X1的表达,进而改变肿瘤相关基因的转录,促进肿瘤的进展[37]㊂5肿瘤糖代谢的研究前景细胞代谢异常是肿瘤发生发展的关键特征,糖代谢异常是其中最基本的特征㊂通过靶向肿瘤细胞糖代谢过程,修正细胞代谢异常成为预防肿瘤发生发展和治疗肿瘤的新思路㊂目前,越来越多的研究人员聚焦于靶向肿瘤糖代谢的研究,一批靶向肿瘤糖代谢的药物正在临床试验阶段㊂但是肿瘤细胞糖代谢过程复杂,与其他学科存在交叉,运用靶向药物在降低肿瘤异常糖代谢的同时会引起其他反应代偿性激活,从而降低糖代谢抑制效能㊂未来将继续深入肿瘤糖代谢研究,注意与其他代谢途径及影响因素结合,多学科共同合作,基础联合临床,为肿瘤治疗创造新机遇㊂参考文献[1]L I B E R T I M V,L O C A S A L E J W.T h e w a r b u r g e f f e c t:h o w d o e s i t b e n e f i t c a n c e r c e l l s[J].T r e n d s B i o c h e m S c i, 2016,41(3):211-218.[2]D E B E R A R D I N I S R J,C HA N D E L N S.F u n d a m e n t a l s o fc a n c e r m e t a b o l i s m[J].S c i Ad v,2016,2(5):e1600200.[3]Z HA O H,S U N J,S HA O J S,e t a l.G l u c o s e t r a n s p o r t e r1 p r o m o t e s t h e m a l i g n a n t p h e n o t y p e o f n o n-s m a l l c e l l l u n g c a n c e r t h r o u g h i n t e g r i nβ1/S r c/F A K s i g n a l i n g[J].JC a n c e r,2019,10(20):4989-4997.[4]Z HU A N G X,C H E N Y W,WU Z R,e t a l.M i t o c h o n d r i a lm i R-181a-5p p r o m o t e s g 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[30]Y A N G Y,I S HA K-G A B R A M B,HA N S E E A,e t a l.M i R-135s u p p r e s s e s g l y c o l y s i s a n d p r o m o t e s p a n c r e a t i cc a n c e r c e l l ad a p t a t i o n t o me t a b o l i c s t r e s s b y t a r g e t i n gp h o s p h o f r u c t o k i n a s e-1[J].N a t C o mm u n,2019,10(1): 809.[31]Z H E N G J P,J U N L,HU I Z,e t a l.125I s u p p r e s s e d t h eW a r b u r g e f f e c t v i a r e g u l a t i n g m i R-338/P F K L a x i s i n h e p-a t o c e l l u l a r c a r c i n o m a[J].B i o m e d P h a r m a c o t h e r,2019,119(1):109402.[32]X U F,Y A N J J,G A N Y,e t a l.m i R-885-5p n e g a t i v e l yr e g u l a t e s W a r b u r g e f f e c t b y s i l e n c i n g h e x o k i n a s e2i n l i v-e r c a n c e r[J].M o l T h e r N u c l e i c A c i d s,2019,18(1):308-319.[33]HU A S,L I U C D,L I U L,e t a l.m i R-142-3p i n h i b i t s a e r o-b ic g l y c o l y s i s a nd ce l l p r o l if e r a t i o n i n h e p a t o c e l l u l a r c a r c i-n o m a v i a t a r g e t i n g L D HA[J].B i o c h e m B i o p h y s R e sC o mm u n,2018,496(3):947-954.[34]C H E N J,Y U Y,L I H,e t a l.L o n g n o n-c o d i n g R N A P V T1p r o m o t e s t u m o r p r o g r e s s i o n b y r e g u l a t i n g t h e m i R-143/H K2a x i s i n g a l l b l a d d e r c a n c e r[J].M o l C a n c e r,2019,18(1):33.[35]H E Z,Y O U C,Z HA O D.L o n g n o n-c o d i n g R N A U C A1/m i R-182/P F K F B2a x i s m o d u l a t e s g l i o b l a s t o m a-a s s o c i a t-e d s t r o m a l c e l l s-m e d i a t e d g l y c o l y s i s a n d i n v a s i o n o f g l i o-m a c e l l s[J].B i o c h e m B i o p h y s R e s C o mm u n,2018,500(3):569-576.[36]Z HO U J,Z HA N G S,C H E N Z M,e t a l.C i r c R N A-E N O1p r o m o t e d g l y c o l y s i s a n d t u m o r p r o g r e s s i o n i n l u n g a d e-n o c a r c i n o m a t h r o u g h u p r e g u l a t i n g i t s h o s t g e n e E N O1 [J].C e l l D e a t h D i s,2019,10(12):885.[37]L I H,Y A N G F,HU A P,e t a l.T h e r a p e u t i c t a r g e t i n g o fc i r c-C U X1/E W S R1/MA Z a x i s i n h i b i t s g l y c o l y s i s a n dn e u r o b l a s t o m a p r o g r e s s i o n[J].E M B O M o l M e d,2019,11(12):e10835.(收稿日期:2020-07-09修回日期:2020-12-12)㊃678㊃国际检验医学杂志2021年4月第42卷第7期I n t J L a b M e d,A p r i l2021,V o l.42,N o.7。