药物合成反应酰讲义化反应

CH3 OH O H3C O H + HO CH3 DCC/Et2O R.T.20min H3C O CH3 O O H CH3
酰化能力弱，因为可形成分子内氢键
O CH2OH O O COOH
+
I
DCC/DMAP 25℃ O O
CH2 O C I 96%
18
第三章 酰化反应
氧原子上的酰化反应(酯的制备)
第三章
酰化反应
Chapter 3 Acylation Reaction
1
概 论
酰化反应： 有机分子中碳、氧、氮等原子引入酰基的 反应。
碳原子(R´－)
酰化
(RCO－)
制醛、酮〔 RCO－R´〕 （制芳香醛、芳香酮） 制酯〔 RCO－OR´〕
氧原子(R´O－)
酰化(RCO－)
氮原子〔R'
R"N－〕
酰化(RCO－)
R R' C S
S
H2O/HgCl2
R'
一般地, 氧、氮原子上引入酰基的反应多属于亲电酰化反应 碳原子上引入酰基的反应有的属于亲电酰化反应(如 Friedel-Crafts反应,Vilsmeier反应)， 有的属于亲核酰化反应(如上述制备醛、酮的反应)
6
7
第三章 酰化反应
氧原子上的酰化反应(酯的制备)
25
第三章 酰化反应
氧原子上的酰化反应(酯的制备)
H3 C O OCH3 + C4H9OH
H2SO 4
H3C
O OOC4H9
H2C C C O H2C H2C C O
H2C C C O
+ CH3OH
CH3ONa
H2C C CH2OH

46
C 反应溶剂的影响
￭ 采用乙酸酐、丙酸酐等简单酸酐为酰化剂时，通常以酸酐本身作为溶剂 ￭ 作为催化剂的吡啶、三乙胺也可作为溶剂 ￭ 其他溶剂：水、二氯甲烷、氯仿、石油醚、乙腈、乙酸乙酯、苯、甲苯等
D 反应温度的影响
通常在低温下将酰化剂滴加入反应体系中，然后缓慢升温至室温，或加热回流
47
（4）应用特点
RCONR'R'' 'R''NH
O R C X -HX
H NR'R''
RCONR'R''
72
• 伯胺和仲胺均可与酰化剂反应生成酰胺 • 酰化剂的活性
• 胺的活性
(活性酯和活性酰胺除外)
伯胺>仲胺 脂肪胺>芳香胺 无位阻胺>有位阻胺
73
1. 羧酸为酰化剂
（1）反应通式 （2）反应机理
A 单一酸酐为酰化剂的酰化反应
￭酸酐多用于反应困难或位阻较大的醇羟基的酰化 ￭单一酸酐种类较少，限制了该方法的应用
48
应用实例
BF3.Et2O 催化选择 性酰化醇 羟基！
49
B 混合酸酐为酰化剂的酰化反应
（i）羧酸-三氟乙酸混合酸酐
适用于立体位阻较大的羧酸的酯化，对某些酸敏物质不宜采用此法！ 50
S
R CH S
n-C4H9Li
S RC Li S
H2O/HgCl2
O R C R`
11
二、自由基反应机理
12
第二节 氧原子上的酰化反应
• 醇的O-酰化反应 • 酚的O-酰化反应 • 醇、酚羟基的保护
13
一、醇的O-酰化反应
1. 羧酸为酰化剂

O CHCl2 H2O
CHO
Vilsmeier甲酰化反应 芳香化合物、杂环化合物及活泼烯烃化合物用二取代 甲酰胺及氧氯化磷处理得到醛类的反应称Vilsmeier甲酰化 反应。是芳香环的甲酰化反应最普通的方法。
POCl3 R1 R1 + ArCHO ArH + N C H NH R2 R2 O
机理
B: PhCOCl
CH3COCHCOOC2H5 COPh
PhCOOH + CH2
X -CN -H -CN
X DEPC/Et3N/DMF X PhCOCH Y r.t. Y
Y -COOC2H5 -NO2 -CN 收率 93.4% 85.5% 92.8% 96.8%
-COOC2H5 -COOC2H5
(2). 酮及羧酸衍生物的-位C-酰化 Claisen酯缩合反应 含有-氢的酯在醇钠等碱性缩合剂作用下发生缩合作 用，失去一分子醇得到酮酯的反应称为Claisen酯缩合反应。
N CH3.I
C O + ( CH2 )n O
n=5 (89%) n=11 (69%)
N O CH3
(3) 羧酸三硝基苯酯
O R''OH+ R-C-OH + Cl
O2N NO2
O R-C-OR''
O2N
O R C O
O2N NO2
难 于 分 离 ,所 以 三 种 物 质 一 起 加 入
O2N
酸酐为酰化剂
73%
COOH
CH3
+
H3C
C
CH3
OH
(CF3CO)2O
COOBu-t
混合酸酐的应用 ②羧酸-磺酸混合酸酐

• 脱除方法：
• 50%氨-甲醇溶液：氨解，时间长，苯甲酰基脱除 • 氢氧化钠-吡啶：酰氨基较稳定 • Bu3SnOMe在二氯乙烷中或三氟化硼-乙醚在湿乙腈中：选择性地脱
除葡萄糖差向异构体羟基上的乙酰基 • DBU或甲氧基镁：苯甲酰基和乙酰基共存时，选择性地脱除乙酰基 • 碳酸钾-甲醇水溶液：仲醇及烯丙醇（100％ ） • 氰化钾－乙醇：对酸、碱敏感的物质
O HO C OEt
碳酸乙酯
RCOOH
O Cl S Cl
RCOOH
O Cl P Cl
Cl
RCOOH
O
O
R C O C Cl
O
O
R C O S Cl
O
R CO
O
P Cl
Cl
• 3.1.3 酰卤作酰化剂
无水有机溶剂
RCO2H + SOCl2
RCOCl + SO2 + HCl
去酸剂 RCOCl + R'OH
叔醇的酯化：SN1机理
主要影响因素
• 底物的结构：底物为醇或酚，亲核物种为羟基氧原子。
当氧原子电子云密度降低时反应活性会降低，由此可知， 与烷基醇相比酚及烯丙醇的酰化会困难一些，而难以酰化 的底物就需要较强的酰化剂，比如酚的酰化一般要用酸酐 或酰卤。空间障碍也是一个较大的影响因素，如仲醇的反 应速率低于伯醇，而叔醇在酸催化下会形成碳正离子，所 以叔醇的酯化一般是单分子亲核取代(SN1)机理。
• 酰化剂：在一定的反应条件下，酰化活性顺序一般为
酰卤(Br>Cl)>酸酐>酯>酸>酰胺，这一顺序实际上与离 去基团的离去能力一致。
• 催化剂：
• 3.1.1 羧酸为酰化剂 • 3.1.2 羧酸酯为酰化剂 • 3.1.3 酸酐为酰化剂 • 3.1.4 酰氯为酰化剂 • 3.1.5 酰胺为酰化剂 • 3.1.6 乙烯酮为酰化剂

Et O RCOOH R NH2 Et O
O P
Et3N/DMF
O N BDP
N N Nr.t.20minRCOHR二、氮原子上的酰化反应
2．影响因素
（1）催化剂 为加快酰化反应的速度，有时需加入少量强酸 作为催化剂。
RCOOH H RC OH OH OH H RC OH OH R NH2 R C N R
羧酸是一个弱酰化剂，对于弱碱性氨基化合物若直接用 羧酸酰化较为困难，反应中可加入缩合剂以提高反应活性。 活性磷酸酯类是近年发展较快的一类N-酰化偶合剂，这 些试剂在反应中可迅速转化成相应的酯类活性中间体与胺反 应生成酰胺。
二、氮原子上的酰化反应
此类试剂由于具有活化能力强，反应条件温和，光学活 性化合物不发生消旋化等特点，广泛应用于肽类或β-内酰胺 类化合物的合成中。如苯并三唑基磷酸二乙酯（BDP）
间接酰化法
（1）间接亲电酰化
N(CH3)2 [ R2N CH Cl ] . OPOCl2 - HOPOCl2 N(CH3)2 CH Cl H2O N(CH3)2 CHO R2NH HCl NR2
间接酰化法
（2）间接亲核酰化
HS HS R 、C R S S S S O H2O/HgCl2 R C C4H9Li S S
- H2O
O R C NHR H
OH H
二、氮原子上的酰化反应
（2）胺的结构 羧酸作为酰化剂一般用于碱性较强的胺类，氨基氮原子 上的电子云密度愈大，空间位阻愈小，则反应活性愈强。胺 类化合物酰化反应的活性：伯胺＞仲胺；脂肪胺＞芳香胺。 在芳香族胺类化合物中，芳环上有给电子基团时，反应活性 增强；反之，有吸电子基团时，则反应活性下降。
C C C O
H N N H C O

•
2 分类：酰化反应包括直接酰化反应和间接酰化反应，主 酰化反应包括直接酰化反应和间接酰化反应， 酰化反应包括直接酰化反应和间接酰化反应 要发生在碳、 硫原子上；根据接受酰基原子的不 要发生在碳 、 氧 、 氮 、 硫原子上 同可分为：氧酰化、氮酰化、碳酰化。 3 意义用途 用途：药物本身有酰基；合成手段（活性化合物的 用途 （ 必要官能团；结构修饰和前体药物；羟基、 必要官能团；结构修饰和前体药物；羟基、胺基等基团的 保护）。 保护）。
EtO-C-NH-N-C-OEt Ph3P
R1 R2 R3 RCOO 叔醇 构型极极 C O PPh3 R2
R1 R3
C
OH
CH2-C-CH2CH2OH OH
Ph3P+EtOOC-N+ N-COOEt PhCOOH/THF
CH3CHCH2CH2OCOPh OH 部分选择酰化
第一节 氧原子的酰化反应 ▲ 一 醇的氧酰化
RCOOH + N S S N
2,2-二吡啶二硫化物
Ph3 P Ph3P=O Et3 N
RCOOH +
O N S C Cl
O N S C R
RCOCl + N SH
吡啶硫酚
Et3N
2-吡啶硫醇酯
第一节 氧原子的酰化反应 ▲ 一 醇的氧酰化 2) 羧酸酯为酰化剂 活性酯的应用 肽类，大环内酯类合成 羧酸酯为酰化剂--活性酯的应用(肽类 大环内酯类合成) 肽类， ①羧酸硫醇酯
例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成
O2N
HOCH2CH2N(C2 H5)2/ 二甲苯
COOH
HCl(gas)
O2N
COOCH2CH2N(C2H5)2
Fe/HCl 45℃,2h

在有机合成中的应用
1
酰化反应是有机合成中的一种重要反应类型，可 用于合成各种具有特定结构的化合物。
2
酰化反应可以用于合成羧酸、酯、酰胺等有机化 合物，这些化合物在化学工业、农药、染料等领 域具有广泛的应用。
3
酰化反应在有机合成中还常用于合成复杂化合物 和天然产物的全合成。
在材料科学中的应用
酰化反应在材料科学中也有一定的应用，主要用于合成高分子材料和功能材料。
药物合成反应第三章 酰化反应
目录
CONTENTS
• 酰化反应概述 • 常用酰化试剂 • 酰化反应的应用 • 酰化反应的实验操作与注意事项 • 案例分析
01 酰化反应概述
定义与重要性
定义
酰化反应是一种有机化学反应，涉及 醇或酚与羧酸或其衍生物在催化剂的 作用下，通过酯化或酰胺化形成酯或 酰胺的过程。
羧酸酯
总结词
羧酸酯是一种酰化试剂，可以通过羧酸 与醇的酯化反应制备，其在药物合成中 应用广泛。
VS
详细描述
羧酸酯是羧酸与醇通过酯化反应生成的化 合物，其结构中包含一个羰基和一个酯基 。在酰化反应中，羧酸酯可以与醇或酚反 应生成相应的酯或酚酯，广泛应用于药物 合成中。由于羧酸酯的反应活性较低，通 常需要在酸性或碱性条件下进行反应。
羧酸酯的合成与性质
总结词
羧酸酯的合成通常采用羧酸与醇在酸性或碱性条件下进行酯化反应得到，其性质主要取 决于酯基和羰基的结构。
详细描述
羧酸酯的合成通常采用羧酸与醇在酸性或碱性条件下进行酯化反应得到。在酸性条件下， 羧酸与醇反应生成酯和水；在碱性条件下，羧酸与醇反应生成酯和盐。羧酸酯的性质主 要取决于酯基和羰基的结构，如取代基的性质、空间位阻等都会影响羧酸酯的反应活性。

酯变为另一种酯。反应类型有三类：
RCOOR'+R''OH
RCOOR'' +R'OH
RCOOR'+R''COOH
R'COOR'' +RCOOH
RCOOR'+R''COOR'''
RCOOR''' +R''COOR'
上述三种酯交换方式都是利用反应的可逆性来实现的，其中第 一种酯交换方式应用最广，其反应过程常用质子酸或醇钠进行 催化。
2）酰化能力与羧酸酯的OR’的共轭酸R’OH的酸性大小有关， R’OH酸性越强，酯的酰化能力越强，所以一般而言， RCOOAr>RCOOMe>RCOOEt.
3）由于在反应过程中常常采用蒸出所生成的低沸点的醇（如 甲醇、乙醇等）来打破平衡，所以一般选用甲酯和乙酯。
25
第三章 酰化反应
氧原子上的酰化反应(酯的制备)
反应进行，常常设法除去反应生成的水
H
R 'O H HO R '
RCO H
RCO H
RCO H
O
O H
O H
O R '
RCO ¨ H
O H 2
-H2O OH H
O
-H2ORCOR'
RCOR'
8
第三章 酰化反应
氧原子上的酰化反应(酯的制备)
•提高收率:(1)增加反应物浓度
•
(2)不断蒸出反应产物之一
•
第三章 酰化反应
Chapter 3 Acylation Reaction

( C H 2 ) n
INX + H O ( C H 2 ) n C O O H△ ,7 .5 - 8 h
CO IN O
C H 3
C H 3
n ( H 2 C ) C O +
No O
C H 3
c.羧酸三硝基苯酯
Cl-TNB
O O2N RCO
NO2
O2N
O
O2N
R''OH+R-C-OH+Cl
NO2
O2N
(1)H+ 催化
O
RC H
O RC
O
O RC
O H RC
O
O
O
RCO H + RC
(2)Lewis酸催化
O R C
O
RC O
A lC l3
OO
RC+ R C O A lC l3
(3)吡啶碱催化
3、影响因素
(1)酸酐结构的影响 羰基α 位有吸电子基，亲电性增强
(2)催化剂的影响 酸催化 碱催化 三氟甲磺酸盐催化
二、羧酸酯为酰化剂
1、反应通式
酰化剂：各种脂肪族和芳香族的羧酸酯 被酰化物：伯、仲、叔醇 催化剂：质子酸、醇钠 溶剂：醇类、醚类、卤代烃类等
2、反应机理
(1)酸催化机理：增强羧酸酯的活性
O R ''O H+RCO HR '
R '' O H
O CH OR '
HR
O
O
R '' H OCR ' -H + R '' OCR '
如何提高收率：
(1)增加反应物浓度 (2)不断蒸出反应产物之一 (3)水添A加l2脱(S水O4剂)3，或(分CF子3C筛O除)2O水，。D（CC无。水）CuSO4，无

◆条件温和，收率高，立体选择性强的优点
◆先与羧酸形成活性酯，增强羧酸的反应活性；
◆条件温和，收率高，立体选择性强的优点
O-H键的极性增强，酸性也增强；
▲吸电子使羧酸负离子电荷更加分散，稳定性增强，酸性增强
▲给电子基团使羧基的羟基氧原子上的电子云密度升高，酸性减 弱 ▲不饱和脂肪羧酸，芳酸的酸性略强于相应的饱和脂肪羧酸
◆ 空间效应
空间效应影响大于电子效应 p90
有立体位阻的芳酸很难进行酰化反应； 一般多采用其盐类（碱金属盐，银盐，汞盐等）在无水条件下与 卤代烃作用；
催化剂尤其是BF3可避免双键的分解或重排
■ 酸性树脂(Vesley)催化法:
采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法，此法可加快反应速度、提 高收率；而且此法后处理简单。
■
◆二环己基碳二亚胺（DCC）及其类似物是强脱水剂，常用于 不易发生的直接酯化及对强酸和热敏感的酯化反应，也非常适
用于大环内酯的分子内酯化反应；
一、醇的O-酰化
● 醇羟基氧原子具有亲核性，醇的O-酰化一般均为直接亲电 酰化，酰化产物为羧酸酯
醇的O-酰化
一、羧酸为酰化剂
● 反应机理：
O R C OH H R HO C OH 、 R OH HOR、 R C OH O 、 OR R H C 、 OR
盐（5），从
OH
R
、 OR .. C OH OH2
NH3
NH2 H2O
SO2NH2
SO2NH2
酰化试剂及其活泼性
●羧酸
便宜，易水解掉，常用于保护性C-酰 化
RCOOH, HCOOH, CH3COOH, HOOCCOOH·2H2O
活性较羧酸高，价格也较高，多 用于活性较低的氨基或-OH。