类风湿性关节炎与肺间质性病变

类风湿关节炎间质性肺疾病的诊治【关键词】类风湿关节炎；间质性肺疾病；诊治；综述类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，ra）是一组以对称性多关节炎为主要临床表现的异质性、系统性、自身免疫性疾病，我国ra的患病率为0.32%-0.36%。

常伴有关节外的其他器官发生病变，其中肺部受累很常见，间质性肺病变（interstitial lung disease，ild）是最常见的肺病变，见于约30%的ra患者，少数出现慢性肺纤维性肺泡炎则预后较差。

[1]早在1948年就有人报道了3例ra患者并肺脏病变的病例中，就有2例表现为间质性肺炎。

对于类风湿关节炎引起肺间质性肺疾病的发病机制尚不明确，目前主要对类风湿关节炎肺间质性疾病（rheumatoid arthritis interstitial lung disease，ra-ild）的诊治进行综述，以期为能更好地诊断和治疗ra及其并发症，改善患者的预后，提高患者的生存质量提供参考。

1 类风湿关节炎间质性肺病变的发病机制目前类风湿关节炎肺间质病变的发病机制尚完全清楚。

有研究报道结缔组织的肺部病变既有免疫复合物对肺实质和肺血管壁的损伤，又有淋巴因子对肺组织的破坏。

也有研究表明部分患者与α1-蛋白抑制物及hla基因表达改变有关[2]。

有部分患者对抗风湿类药物如金刚类制剂、细胞毒类制剂等均会产生肺部的病变[3] 。

药物产生肺间质纤维化可能是一种变态反应，各种药物以不同方式引起肺的损害，呈急性、亚急性、慢性经过过程[4]，一般经过给予停用相关药物后患者症状有所缓解，但有时病情出现恶化，甚至死亡。

ra-ild的发生涉及到细胞、细胞因子及细胞外基质等因素间的相互作用，是全身多个系统参与的缓慢复杂过程。

如转化生长因子-β（tgf-β）是最有效的细胞外基质沉积的促进剂[5]，有促进血管外基质的沉积，进一步影响肺纤化；γ-干扰素可以减少成纤维细胞的胶原合成而减少纤维化产生。

类风湿关节炎合并间质性肺疾病临床分析发表时间：2015-09-15T09:16:53.087Z 来源：《健康世界》2015年1期作者：姚琦赵彦刘挺[导读] 大连市第二人民医院 116011 类风湿关节炎（RA）是一种以慢性进行性关节病变为主的自身免疫病，病变还可累及皮肤、眼、心脏和肺等多个器官。

大连市第二人民医院 116011摘要：类风湿关节炎（RA）是一种以慢性进行性关节病变为主的自身免疫病，病变还可累及皮肤、眼、心脏和肺等多个器官。

肺部病变可表现为间质性肺病、类风湿结节、胸膜肥厚等。

其中，间质性肺疾病（ILD）在类风湿患者中发生率约为１０％，严重影响类风湿患者的预后及生存期。

现就RA合并ILD的研究进展综述如下。

关键词：类风湿关节炎；间质性肺病；合并；分析一、发病机制 RA-ILD的发病机制尚未完全清楚，可能与遗传因素、免疫损伤、应用抗风湿药物等有关，涉及细胞、细胞因子及细胞外基质（ECM）等因素间的相互作用，是多因素、多环节参与的复杂过程。

既往研究发现肺泡巨噬细胞、肺泡上皮细胞、肥大细胞、内皮细胞、肺间质细胞分泌的细胞因子、炎性介质等均在其中产生直接或间接作用。

有研究发现，细胞因子在纤维化形成的整个过程中起重要作用，多种细胞因子的产生，使肺基底膜破坏，并刺激成纤维细胞使其过度增生，导致炎性反应，形成以肺泡炎为主的病理改变，激发肺纤维组织复制、增殖、合成过多的以胶原为主的ECM成分，导致大量胶原堆积，形成纤维化。

目前研究较多的是肺泡巨噬细胞等分泌的细胞因子，如白细胞介素、干扰素、转移生长因子等。

外国有专家研究发现抗氧化酶在普通型间质性肺炎表达明显降低；基质金属蛋白酶在RA-ILD发病中起重要的作用。

也有报道在自身免疫性疾病并发肺间质纤维化发病过程中CD4＋25＋和FoxP3阳性的调节性Ｔ细胞在机体识别自身和外来抗原时发挥重要的作用，活化的调节性Ｔ细胞高度表达Fas/CD95。

也有专家发现IL－33和MMP-3在RA患者与健康人相比明显升高，当抗－环瓜氨酸肽（CCP）阳性或合并有ILD时升高尤为明显，呈正相关；IL－33和类风湿因子（RF）、MMP3亦呈正相关性。

㊃综述㊃基金项目:四川大学华西医院专职博士后研发基金M i c r o R N A -146a 参与结缔组织疾病相关肺间质疾病发病的分子机制研究(2018H X B H 017)通信作者:张全波,E m a i l :q u a n b o z h a n g@162类风湿关节炎相关性肺间质病变治疗进展何 欣a ,黄玉琴a ,青玉凤b ,张全波a(川北医学院附属医院a .老年科;b .风湿免疫科,四川南充637000) 摘 要:类风湿关节炎相关肺间质病变(R A -I L D )是类风湿关节炎(R A )患者死亡的主要原因之一,然而目前R A -I L D 并无确凿的治疗方案㊂近年来越来越多关于R A -I L D 药物的研究,包括免疫抑制剂㊁传统改善病情抗风湿药物㊁改善病情抗风湿生物制剂㊁靶向合成改善病情抗风湿药及抗纤维化等药物㊂本文对近年来R A -I L D 治疗进行综述㊂关键词:关节炎,类风湿;肺疾病,间质性;治疗中图分类号:R 593.22 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2021)01-0075-05d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2021.01.016 类风湿关节炎(r h e u m a t o i da r t h r i t i s ,R A )是一种全身炎症性疾病,主要累及骨与关节,也常有许多关节外表现,其中肺部受累较为常见[1]㊂类风湿相关性肺间质病变(r h e u m a t o i d a r t h r i t i s -a s s o c i a t e d i n t e r s t i t i a l l u n g di s e a s e ,R A -I L D )为R A 患者严重的并发症,约有4%~68%R A 患者合并I L D [2],为R A 患者第二大死亡原因[3]㊂R A -I L D 的发病机制并不明确,既往文献报道提示高龄㊁男性㊁吸烟㊁类风湿因子(r h e u m a t o i df a c t o r ,R F )和抗环瓜氨酸肽(c y c l i cc i t r u l l i n a t e d p e pt i d e ,C C P )可能为R A -I L D 的危险因素[1,4-5]㊂R A -I L D 早期临床表现不明显,容易被临床忽视,而后期进展为肺纤维化,易导致患者死亡,但目前对R A -I L D 治疗尚无共识,故本文将近年来R A -I L D 治疗进行综述㊂1 一般治疗吸烟是R A -I L D 的独立危险因素[1,4-5],因此应建议所有R A 患者戒烟㊂适当锻炼肺功能㊁针对流感及肺炎接种疫苗[1-2]㊂对于P a O 2ɤ55mmH g 或S p O 2ɤ88%的患者,通常需要进行吸氧治疗[6]㊂2 药物治疗R A -I L D 的治疗目前并没有明确的治疗共识㊂无论患者肺间质化的分型如何,主要是抗炎和(或)免疫抑制剂[1-2]及抗纤维化治疗㊂2.1 免疫抑制2.1.1 糖皮质激素(g l u c o c o r t i c o i d ,G C ) G C 一直为结缔组织相关性肺间质病变(C T D -I L D )的基础治疗药物,I L D 中的非特异性间质性肺炎(N S I P)和机化性肺炎(O P )对G C 的敏感性优于普通型间质性肺炎(U I P )[6]㊂G C 起始剂量通常为0.5~1m g /(k g ㊃d),根据病情逐渐减量[7]㊂G C 具有剂量和持续时间依赖性的不良反应,使用时应该关注患者骨质疏松㊁感染等情况㊂2.1.2 其他免疫抑制剂 如吗替麦考酚酯(m y c o p h e n o l a t e m o f e t i l ,MM F )及环磷酰胺(c y c l o p h o s ph a m i d e ,C Y C )等的使用㊂MM F 是一种常见的免疫抑制剂,最初被用以器官移植后的免疫排斥反应,近几年在自身免疫性疾病相关肺间质病变得到了越来越多的关注和使用㊂既往报道MM F 可以改善C T D -I L D ㊂一项研究指出,用力肺活量(F V C )逐渐下降的R A 患者,MM F治疗后,患者F V C 增加的趋势,且患者对MM F 有良好的耐受性[8]㊂另一项研究发现MM F 改善了包括R A 在内的C T D 患者的呼吸困难症状,稳定或者改善了该组患者的肺功能,并且使得联合使用的G C 可以逐渐减量[9]㊂据报道,硫唑嘌呤(A Z A )㊁MM F 均使患者肺功能稳定,但是患者对于MM F 耐受性更好[10]㊂2019年我国关于MM F 在自身免疫病治疗中应用的风湿病专家共识[11]中指出:MM F 治疗C TD 相关肺间质病变有一定疗效,可以作为治疗的选择之一㊂总之,MM F 治疗R A -I L D 可能有一定疗效,耐受性较好,且不良反应小,可作为R A -I L D 推荐用药㊂一项回顾研究提示C Y C 联合皮质醇[12]对C T D -I L D 是有益处的㊂但是,目前暂时没有C Y C 对于R A -I L D 对照试验,仍然需要进一步的研究㊂2.2 传统的病情改善药物(c D MA R D s )c D MA R D s 是R A 患者的一线控制病情药物,目前也是临床应用最为广泛的药物㊂同时,也有不少报道㊃57㊃‘临床荟萃“ 2021年1月20日第36卷第1期 C l i n i c a l F o c u s ,J a n u a r y 20,2021,V o l 36,N o .1Copyright ©博看网. All Rights Reserved.c D MA R D s可能引起I L D,如甲氨蝶呤(m e t h o t r e x a t e,MT X)㊁来氟米特(l e f l u n o m id e, L E F)等,但硫唑嘌呤似乎未见相关肺间质病变报道[13]㊂MT X仍然是指南推荐治疗R A的首选药物,可单独使用,也是联合其他药物的基础[14]㊂自1983年首次报道MT X可能与肺部病变相关后,陆续有更多关于MT X的肺不良反应的相关报道㊂然而MT X 是否引起I L D一直存在争议㊂目前建议临床对已有I L D的R A患者应谨慎使用MT X,对严重或者进行性I L D尽量避免使用MT X㊂如使用MT X的R A患者出现干咳㊁呼吸困难等症状,应排除感染㊁肺栓塞㊁结节病后,分析是否与MT X存在因果关系,如果可疑,则停用MT X,改用肺不良反应较小的c D MA R D s,如硫唑嘌呤,并使用糖皮质激素㊂L E F也是治疗R A的一线药物,研究提示如R A 患者既往存在MT X引起的肺炎,为R A-I L D的L E F 肺炎患者死亡的危险因素,表明在R A-I L D患者中, L E F不能作为MT X标准的替代品[6],因此,MT X 肺炎的患者应避免使用L E F㊂报道指出环孢素(c y c l o s p o r i n,C y c)对C T D-I L D是有效的,并且对于G C抵抗的I L D似乎是有效的[15]㊂报道1例R A-I L D患者,起初对高剂量的泼尼松和C y c静脉脉冲治疗有反应,随着泼尼松龙逐渐减量肺部疾病加重,但是随访患者,后期成功地使用低剂量环孢素而没有高剂量皮质类固醇,提示环孢素对R A-I L D是有效的[16]㊂其他报道也提出C y c对R A-I L D有效[17]㊂另外,用他克莫司(t a c r o l i m u s)和类固醇治疗的11例R A-I L D患者,经过12个月的随访,肺功能和呼吸困难得到了明显改善,且没有发生危及生命的不良事件[18]㊂目前环孢素㊁他克莫司对于R A-I L D的疗效及不良反应仍然不是很确定,有待进一步的深入研究㊂2.3靶向合成的改善病情抗风湿药(t s D MA R D s) R A的发生及进展受多种细胞因子影响,其中Ⅰ/Ⅱ型细胞因子与受体结合后依赖J a n u s酪氨酸激酶(J a n u s k i n a s e,J A K)-信号转导及转录激活子(s i g n a l t r a n s d u c e r a n d a c t i v a t o r o f t r a n s c r i p t i o n,S T A T)途径传递炎症信号,这也是J A K抑制剂治疗R A的理论基础㊂J A K激酶家族有4个成员,分别为J A K1㊁J A K2㊁J A K3㊁酪氨酸激酶2(t y r o s i n e k i n a s e2, t y k2),不同靶向J A K抑制剂(J A K i)作用于不同靶点[19]㊂目前,托法替布㊁巴瑞替尼已经被多个国家获批㊂托法替布是选择性J A K1和J A K3抑制剂[14],托法替布在S K G小鼠中通过增加髓样来源的抑制细胞并抑制T h17细胞的增殖和分化而显着抑制了I L D的进展,表明托法替布对R A-I L D具有潜在的治疗作用,尽管其机制仍然需要进一步研究[20]㊂2.4改善病情抗风湿生物制剂(b i o l o g i c a lD MA R D s,b D MA R D s)目前已有多个b D MA R D s 被批准用于R A,几乎所有b D MA R D s都与肺不良反应相关,但是他们改善肺功能及稳定患者肺部症状也有较多报道[21]㊂2.4.1肿瘤坏死因子抑制剂(t u m o r n e c r o s i si n h i b i t o r,T N F i) T N F是属于 T N F超家族 ,这类细胞因子控制着细胞增殖㊁分化㊁程序性调控,参与炎症和免疫反应㊂正常情况机体T N F-α水平很低,而当其病理性升高时,过量的T N F-α则会破坏机体的免疫平衡,促进炎症的发生[22]㊂T N F i通过与T N F-α受体结合,发挥抗炎㊁免疫抑制作用,是目前临床应用最广的b D MA R D s㊂T N F i对R A-I L D治疗有效及T N F i可能引起药物相关性I L D均有报道㊂T N F i对于R A-I L D的研究非常有限制,而且样本较少,并没有得出比较确切的结论,未来仍然需要大样本㊁深入的研究㊂现将常用的T N F i,如英夫利昔单抗㊁依那西普做如下总结㊂研究报道均提示提示英夫利昔单抗对于R A-I L D是有效的[23-25],而在项临床荟萃报道中指出在英夫利昔单抗输注后的(2.38ʃ1.03)周48.6%出现了I L D,并提出T N F i可能与R A中的I L D不良事件有关,但是也指出患者可能同时使用MT X等药物,因此不能将I L D归结于英夫利昔单抗[26]㊂英夫利昔单抗在R A-I L D中的研究仍然需要进一步的验证㊂在1篇个案报道中,显示依那西普治疗后,患者治疗I L D后患者症状明显改善[27]㊂在另一篇报道中,R A-I L D患者接受依那西普治疗(25m g,每周2次),6月患者呼吸困难㊁咳嗽均改善㊁肺功能检查提示好转,肺部高分辨C T显示患者肺部情况好转[28]㊂但是也有报道提示R A患者在接受依那西普治疗后肺部并发I L D,特别是在同时使用MT X的情况[29]㊂目前,依那西普在R A-I L D中的研究比较有限,得到的结果比较有争议,需要进一步的研究㊂2.4.2白细胞介素-6受体抑制剂(I L-6R i)白细胞介素-6(i n t e r l e u k i n-6,I L-6)与I L-6受体结合(I L-6 r e c e p t o r,I L-6-R)结合引发下游级联反应㊂I L-6/I L-6-R轴的失衡可以导致多种炎症性疾病的发生发展㊂以I L-6/I L-6-R轴为靶点的治疗方式已经被证明能缓解类风湿等疾病[30]㊂托珠单抗(t o c i l i z u m a b, T C Z)是被批准的首个人源性a n t i-I L-6R单克隆抗㊃67㊃‘临床荟萃“2021年1月20日第36卷第1期 C l i n i c a l F o c u s,J a n u a r y20,2021,V o l36,N o.1Copyright©博看网. All Rights Reserved.体,推荐用以MT X治疗无效一线用药,可以单用,也可以联合c s D MA R D,欧洲推荐4周用量为8m g/ k g,美国推荐4周用量为4m g/k g,可根据病情增加至8m g/k g㊂国内外多个研究均提示与T N F i治疗的患者相比,T C Z的缓解率更高[31-32]㊂一项多中心的回顾性研究,提示T C Z在R A-I L D患者中显示出良好的安全性[33]㊂2019年7月英国药品和健康产品管理局(MH R A)发布信息,警示已有报道使用托珠单抗出现严重肝损伤的病例㊂MH R A建议开始使用T C Z之前,检查丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶的水平,并在治疗的前6月每4~8周复查[34]㊂T C Z的成功,也推动越来越多的I L-6抑制剂如S a r i l u m a b㊁s i r u k u m a b㊁o l o k i z u m a b和c l a z a k i z u m a b 的研究㊂2.4.3抗C D20单抗利妥昔单抗(r i t u x i m a b, R T X)靶向作用B淋巴细胞表面的C D20,诱导C D20阳性B细胞溶解,最初用于淋巴瘤,后来发现其免疫调节作用,这对许多自身免疫性疾病中都是有益的,包括类风湿关节炎㊁特发性细胞减少症等㊂一项回故性研究,发现33例重症I L D患者使用R T X后28例P E T s稳定或者有所改善,提示R T X对于I L D是有益的[35];一项700例R A患者接受R T X治疗的,治疗前,56例(8%)R A合并I L D,经R T X治疗后,3例(0.4%)被诊断为新的I L D,并且大部分患者R A-I L D患者肺功能稳定或者改善,提出R T X似乎是一个有效的药物[36]㊂另一项荟萃分析指出具有良好的安全性[37]㊂目前,R T X是有效的,可接受的治疗R A-I L D的药物,但是进一步的研究是必要的㊂2.4.4 T细胞共刺激信号阻滞剂活化的T细胞在R A患者中起着核心作用㊂T细胞受体识别特定抗原,随后是一系列的共刺激信号,如C D80和(或) C D86在抗原提呈细胞表面与T细胞上的C D28受体结合,激活后约2天,T细胞表达细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(C T L A-4),该蛋白以比C D28更高的和力与C D80和C D86结合㊂C T L A-4T细胞与C D80和C D86的结合也传递抑制信号以抑制T细胞活化㊂阿巴西普(A b a t a c e p t,A B A)是一种重组融合蛋白,包含人C T L A-4的胞外域和人I g G1的修饰F c区,可以结合抗原呈递表面的C D80/另外C D86,进而干扰其与T细胞间的抗原提呈,从而制T细胞的活化[38]㊂另外有研究提出A B A可以干扰A C P A 产生需要的T-B细胞,来降低R A患者疾病活动性[39]㊂研究提示A B A能改善小鼠I L D[40-41],引起了研究者对于A B A治疗R A-I L D的兴趣㊂一项多中心研究,63例R A-I L D患者接受A B A治疗,在(9.4ʃ3.2)月后随访,F V C在近三分之二的患者中保持稳定,在五分之一的患者中得到改善;一氧化碳的扩弥散力在近三分之二保持稳定,并在四分之一的患者中显示改善㊂在12个月时,因呼吸症状持续而行胸部H R C T扫描的22例患者中,50%患者H R C T 扫描模式稳定,8例(36.4%)改善,3例恶化㊂因此研究者提出A B A对于R A-I L D似乎是有效的[42]㊂一项意大利研究对接受A B A治疗至少6个月的44例R A-I L D患者随访1年㊂1年后,36例患者完成了肺功能检查,提示F V C在28/36例患者中保持稳定(77.8%),3例(8.3%)改善,5例(13.9%)恶化;D L C O在50%的患者中保持稳定(18/36),在11.1% (4/36)中恶化,在38.9%(14/36)中有所改善㊂研究中44例患者均行肺部高分辨C T检查,其中31/44例(70.4%)稳定,8例(18.2%)恶化,5例(11.4%)改善㊂研究者提出根据数据不能得出A B A对于R A-I L D是有效的,但是有良好的安全性,未来仍然需要更多前瞻性的研究[43]㊂此外,文献报道A B A是生物D MA R D s引发后R A-I L D恶化的独立保护因子[44]㊂对A B A研究的报道,似乎其安全性是肯定的,但是其疗效仍然有待进一步研究,结合作用机制及其在小鼠中的研究提示是A B A对于R A-I L D似乎是有益的,未来仍然需要多中心㊁随机的前瞻性进一步研究㊂2.5抗纤维化药物目前被美国抗纤维化药物被美国食品药品监督管理局(F D A)批准用于特发性肺纤维化(I P F),分别为尼达尼布和吡非尼酮,他们都有在C T D-I L D中研究㊂在一项国际双盲R C T试验中,尼达尼布治疗组患者52周内的F V C下降率较低,但在主观症状或临床事件方面差异无统计学意义,其主要不良反应是腹泻;在另一项动物实验中,在小鼠R A-I L D模型中,尼达尼布对关节及肺部均有效的[6]㊂3肺移植R A-I L D肺移植报道较少㊂对于病情严重㊁肺功能差的R A-I L D,经适宜的治疗无反应,并且没有肺外禁忌可以考虑肺移植治疗㊂但应该严格准守2014年颁布的的肺移植国际共识文件[45]㊂4其他疾病控制R A-I L D患者常伴有慢性阻塞性肺疾病(C O P D),一项回顾性研究提示非吸R A-I L D患者约27%肺部C T提示肺气肿,R A-I L D合并C O P D的高患病率及不良预后,需要认真遵守针对C O P D的全球倡议㊂胃食管反流病(G E R D)在R A-I L D中常见,约有50%R A-I L D患者诊断G E R D,R A-I L D和㊃77㊃‘临床荟萃“2021年1月20日第36卷第1期 C l i n i c a l F o c u s,J a n u a r y20,2021,V o l36,N o.1Copyright©博看网. All Rights Reserved.G E R D关系仍存在争议,但临床应当重视权衡R A-I L D患者使用抗酸药的不确定性及收益㊂R A-I L D是R A患者严重的并发症,是导致R A 患者死亡的重要原因㊂对于R A-I L D的治疗,目前暂没有循证医学证据,目前主要是抗炎㊁免疫抑制剂㊁改善病情抗风湿药及抗纤维化药物的使用㊂因此,未来进一步探索R A-I L D危险因素㊁发病机制及治疗是非常有必要的㊂参考文献:[1]S h a w M,B r i d g e t F C,L a w r e n c e A H,e ta l.R h e u m a t o i da r t h r i t i s-a s s o c i a t e d l u n g d i s e a s e[J].E u rR e s p i rR e v,2015,24(135):1-16.[2] B e n d s t r u p E,Møl l e r J,K r o n b o r g-W h i t eS,e t a l.I n t e r s t i t i a ll u n g d i s e a s ei nr h e u m a t o i da r t h r i t i sr e m a i n sac h a l l e n g ef o rc l i n i c i a n s[J].JC l i n M e d,2019,8(12):2038.[3] B r u s s e l l eG.R h e u m a t o i da r t h r i t i s a n d i n t e r s t i t i a l l u n g d i s e a s e[J].R h e u m a t o l o g y(O x f o r d),2010,49(8):1425-1426. [4] C i a n c i o N,P a v o n e M,T o r r i s iS E,e ta l.C o n t r i b u t i o n o fp u l m o n a r y f u n c t i o n t e s t s(P F T s)t ot h ed i a g n o s i sa n df o l l o wu p o f c o n n e c t i v e t i s s u ed i s e a s e s[J].M u l t i d i s c i p R e s p i r M e d,2019,14:17.[5] D o y l e T J,P a t e l A S,H a t a b u H,e t a l.D e t e c t i o n o fr h e u m a t o i da r t h r i t i s-i n t e r s t i t i a ll u n g d i s e a s ei se n h a n c e d b ys e r u mb i o m a r k e r s[J].A mJR e s p i rC r i t C a r eM e d,2015,191(12):1403-1412.[6] E n g l a n d B R,H e r s h b e r g e r D.M a n a g e m e n t i s s u e s i nr h e u m a t o i da r t h r i t i s-a s s o c i a t e di n t e r s t i t i a ll u n g d i s e a s e[J].C u r rO p i nR h e u m a t o l,2020,32(3):255-263.[7]熊琴,杨彦瑜,谭敏,等.原发性干燥综合征相关肺间质病变治疗的研究进展[J].临床荟萃,2019,34(10):948-952. [8] F i s c h e rA,B r o w n K K,D u B o i sRM,e ta l.M y c o p h e n o l a t em o f e t i l i m p r o v e sl u n g f u n c t i o ni nc o n n e c t i v et i s s u ed i s e a s e-a s s o c i a t e d i n t e r s t i t i a l l u n g d i s e a s e[J].R h e u m a t o l,2013,40(5):640-646.[9]S a k e t k o o L A,E s p i n o z a L R.E x p e r i e n c e o f m y c o p h e n o l a t em o f e t i l i n10p a t i e n t sw i t h a u t o i mm u n e-r e l a t e d i n t e r s t i t i a l l u n gd i se a s ed e m o n s t r a t e s p r o m i s i n g ef f e c t s[J].A m J M e dS c i,2009,337(5):329-335.[10] O l d h a mJ M,L e eC,V a l e n z iE,e t a l.A z a t h i o p r i n er e s p o n s ei n p a t i e n t s w i t hf i b r o t i cc o n n e c t i v et i s s u e d i s e a s e-a s s o c i a t e di n t e r s t i t i a l l u n g d i s e a s e[J].R e s p i rM e d,2016,121:117-122.[11]吗替麦考酚酯在自身免疫病治疗中应用的风湿病专家共识小组.吗替麦考酚酯在自身免疫病治疗中应用的风湿病专家共识[J].中华风湿病学杂志,2019,23(7):436-440.[12] O t a M,I w a s a k iY,H a r a d a H,e ta l.E f f i c a c y o f i n t e n s i v ei mm u n o s u p p r e s s i o n i n e x a c e r b a t e d r h e u m a t o i d a r t h r i t i s-a s s o c i a t e d i n t e r s t i t i a l l u n g d i s e a s e[J].M o dR h e u m a t o l,2017,27(1):22-28.[13]王春雨,罗晓红.改善病情抗风湿药与类风湿关节炎肺间质病变[J].中华风湿病学杂志,2018,22(6):426-429. [14]S m o l e n J S,L a n d e wéR,B r e e d v e l d F C,e t a l.E U L A Rr e c o mm e n d a t i o n s f o r t h em a n a g e m e n to f r h e u m a t o i da r t h r i t i sw i t hs y n t h e t i ca n db i o l o g i c a ld i s e a s e-m o d i f y i n g a n t i r h e u m a t i cd r u g s:2019u p d a t e[J].A n n R he u m D i s,2014,7(3):492-509.[15] T o k a n o Y,O g a s a w a r a H,A n d o S,e ta l.C y c l o s p o r i n At h e r a p y f o r i n t e r s t i t i a l p n e u m o n i t i sa s s o c i a t e dw i t hr h e u m a t i cd i se a s e[J].M o dR h e u m a t o l,2002,12(4):305-310.[16] C h a n g H K,P a r k W,R y u D S.S u c c e s s f u l t r e a t m e n t o fp r o g r e s s i v e r h e u m a t o i d i n t e r s t i t i a l l u n g d i s e a s e w i t hc y c l o s p o r i n e:ac a s er e p o r t[J].JK o r e a n M e dS c i,2002,17(2):270-273.[17] O g a w aD,H a s h i m o t o H,W a d aJ,e ta l.S u c c e s s f u lu s eo fc y c l o s p o r i n A f o r t h e t r e a t m e n t o f a c u t e i n t e r s t i t i a lp n e u m o n i t i s a s s o c i a t e d w i t h r h e u m a t o i d a r t h r i t i s[J].R h e u m a t o l o g y(O x f o r d),2000,39(12):1422-1424.[18] Y a m a n oY,T a n i g u c h iH,K o n d o hY,e t a l.M u l t i d i m e n s i o n a li m p r o v e m e n t i n c o n n e c t i v e t i s s u ed i s e a s e-a s s o c i a t e d i n t e r s t i t i a ll u n g d i s e a s e:T w oc o u r s e so f p u l s ed o s e m e t h y l p r e d n i s o l o n ef o l l o w e db y l o w-d o s e p r e d n i s o n e a n dt a c r o l i m u s[J].R e s,2018,23(11):1041-1048.[19]谢文慧,张卓莉.J a n u s酪氨酸激酶抑制剂治疗类风湿关节炎的现状与展望[J].中华风湿病学杂志,2019,23(7):482-486.[20]S h oS,J u nS,H i r o t a k a Y,e ta l.T o f a c i t i n i bf a c i l i t a t e st h ee x p a n s i o no fm y e l o i d-d e r i v e ds u p p r e s s o r c e l l sa n da m e l i o r a t e si n t e r s t i t i a l l u n g d i s e a s e i nS K G m i c e[J].A r t h r i t i sR e sT h e r,2019,21(1):184.[21] C a s s o n e G,M a n f r e d i A,V a c c h i C,e t a l.T r e a t m e n t o fr h e u m a t o i d a r t h r i t i s-a s s o c i a t e d i n t e r s t i t i a l l u n g d i s e a s e:L i g h t sa n d s h a d o w s[J].JC l i n M e d,2020,9(4):1082.[22] B l a n d i z z iC,G i o n c h e t t iP,A r m u z z i A,e ta l.T h er o l eo ft u m o u r n e c r o s i s f a c t o r i n t h e p a t h o g e n e s i s o f i mm u n e-m e d i a t e dd i se a s e s.[J].I mm u n o p a t h o l P h a r m a c o l,2014,27:1-10.[23] V a s s a l l oR,M a t t e s o n E,T h o m a s C J.C l i n i c a lr e s p o n s eo fr h e u m a t o i da r t h r i t i s-a s s o c i a t e d p u l m o n a r y f i b r o s i st ot u m o r n e c r o s i sf a c t o r-a l p h ai n h i b i t i o n[J].C h e s t,2002,122(3): 1093-1096.[24] B a r g a g l i E,G a l e a z z iM,R o t t o l iP.I n f l i x i m a bt r e a t m e n t i nap a t i e n tw i t hr h e u m a t o i da r t h r i t i sa n d p u l m o n a r y f i b r o s i s[J].E u rR e s p i r J,2004,24(4):708.[25] A n t o n i o uKM,M a m o u l a k iM,M a l a g a r iK,e t a l.I n f l i x i m a bt h e r a p y i n p u l m o n a r y f i b r o s i s a s s o c i a t e dw i t h c o l l a g e nv a s c u l a rd i se a s e[J].C l i nE x p R h e u m a t o l,2007,25(1):23-28.[26] H u a n g Y,L i n W,C h e nZ,e ta l.E f f e c to ft u m o rn e c r o s i sf a c t o ri n h i b i t o r s o ni n t e r s t i t i a ll u ng d i s e a s ei n rh e u m a t oi da r t h r i t i s:a n g e l o r d e m o n?[J].D r u g D e sD e v e lT h e r,2019,13:2111-2125.[27]S c h u l t z R,M a t t i l a J,G a p p a M,e t a l.D e v e l o p m e n t o fp r o g r e s s i v e p u l m o n a r y i n t e r s t i t i a l a n d i n t r a-a l v e o l a r c h o l e s t e r o lg r a n u l o m a s(P I C G)a s s o c i a t e d w i t ht h e r a p y-r e s i s t a n tc h r o n i cs y s t e m i c j u v e n i l e a r t h r i t i s(C J A)[J].P e d i a t r P u l m o n o l, 2001,32(5):397-402.[28] W a n g Y,X uS Q,X u J H,e t a l.T r e a t m e n tw i t h e t a n e r c e p t i n㊃87㊃‘临床荟萃“2021年1月20日第36卷第1期 C l i n i c a l F o c u s,J a n u a r y20,2021,V o l36,N o.1Copyright©博看网. All Rights Reserved.a p a t i e n tw i t hr h e u m a t o i da r t h r i t i s-a s s o c i a t e d i n t e r s t i t i a l l u n gd i se a s e[J].C l i n M e d I n s i g h t sC a s eR e p,2011,4:49-52.[29] L i n d s a y K,M e l s o m R,J a c o bB K,e t a l.A c u t e p r o g r e s s i o no fi n t e r s t i t i a l l u n g d i s e a s e:a c o m p l i c a t i o n o f e t a n e r c e p tp a r t i c u l a r l y i n t h e p r e s e n c e o f r h e u m a t o i d l u n g a n dm e t h o t r e x a t e t r e a t m e n t[J].R h e u m a t o l o g y(O x f o r d),2006, 45(8):1048-1049.[30]姜少杰,梁仕睿,张雪芹,等.I L-6/I L-6受体轴及其靶向抑制剂研究进展[J].细胞与分子免疫学杂志,2019,35(6):569-574.[31]杜勤,徐红娣.托珠单抗对类风湿关节炎患者疗效㊁免疫球蛋白及辅助性T细胞水平的影响[J].药学实践杂志,2020,38(1):71-73,87.[32] M a n f r e d iA,C a s s o n eG,F u r i n i F,e t a l.T o c i l i z u m a b t h e r a p yi n r h e u m a t o i d a r t h r i t i s w i t h i n t e r s t i t i a l l u n g d i s e a s e:am u l t i c e n t e r r e t r o s p e c t i v es t u d y[J].I n t e r n M e dJ,2019O c t29.[O n l i n e a h e a do f p r i n t][33]英国警示托珠单抗的罕见严重肝损伤风险[J].中国药物评价,2019,36(6):434.[34] K e i rG J,M a h e rT M,M i n g D,e ta l.R i t u x i m a bi ns e v e r e,t r e a t m e n t-r e f r a c t o r y i n t e r s t i t i a l l u n g d i s e a s e[J].R e s p i r o l o g y, 2014,19(3):353-359.[35] M dY u s o fMY,K a b i aA,D a r b y M,e t a l.E f f e c t o f r i t u x i m a bo nt h e p r o g r e s s i o no fr h e u m a t o i da r t h r i t i s-r e l a t e di n t e r s t i t i a l l u n g d i s e a s e:10y e a r s'e x p e r i e n c ea tas i n g l ec e n t r e[J].R h e u m a t o l o g y(O x f o r d),2017,56(8):1348-1357. [36] M a c I s a a c J,S i d d i q u i R,J a m u l aE,e t a l.S y s t e m a t i c r e v i e wo fr i t u x i m a b f o r a u t o i mm u n ed i s e a s e s:a p o t e n t i a l a l t e r n a t i v et oi n t r a v e n o u s i mm u n e g l o b u l i n[J].T r a n s f u s i o n,2018,58(11):2729-2735.[37] B l a i r H A,D e e k s E D.A b a t a c e p t:A r e v i e w i nr h e u m a t o i da r t h r i t i s[J].D r u g s,2017,77(11):1221-1233.[38] Y a m a d aH,T s u r u T,O t s u k a T,e ta l.A b a t a c e p tr e d u c e sd i se a s e a c t i v i t y of r h e u m a t o i d a r t h r i t i s i n d e p e n d e n t l y o fm o d u l a t i n g a n t i-c i t r u l l i n a t e d p e p t i d ea n t i b o d yp r o d u c t i o n[J].I mm u n o lM e d,2020J a n29;1-5.[O n l i n e a h e a do f p r i n t][39]J i mén e z-A l v a r e zL,A r r e o l aJ L,R a mír e z-M a r tín e zG,e ta l.T h ee f f e c t o fC T L A-4I g,aC D28/B7a n t a g o n i s t,o nt h e l u n gi n f l a mm a t i o n a n d T c e l l s u b s e t p r o f i l e d u r i n g m u r i n eh y p e r s e n s i t i v i t yp n e u m o n i t i s[J].E x p M o lP a t h o l,2011,91(3):718-722.[40] B o l e t oG,G u i g n a b e r tC,P e z e tS,e t a l.T-c e l l c o s t i m u l a t i o nb l oc k ade i sef f e c t i v e i ne x p e r i m e n t a l d ig e s t i v ea n d l u n g t i s s u ef i b r o s i s[J].A r t h r i t i sR e sT h e r,2018,20(1):197.[41] F e r nán d e z-Día zC,L o r i c e r aJ,C a s t añe d aS,e t a l.A b a t a c e p ti n p a t i e n t s w i t h r h e u m a t o i d a r t h r i t i s a n d i n t e r s t i t i a ll u n gd i se a s e:An a t i o n a lm u l t i c e n t e r s t u d y o f63p a t i e n t s[J].S e m i nA r t h r i t i sR h e u m,2018,48(1):22-27.[42] C a s s o n eG,M a n f r e d iA,A t z e n iF,e t a l.S a f e t y o f a b a t a c e p ti nI t a l i a n p a t i e n t s w i t h r h e u m a t o i d a r t h r i t i sa n di n t e r s t i t i a ll u n g d i s e a s e:A m u l t i c e n t e rr e t r o s p e c t i v es t u d y[J].J C l i nM e d,2020,9(1):277.[43] K u r a t a I,T s u b o iH,T e r a s a k iM,e ta l.E f f e c to fb i o l o g i c a ld i se a s e-m o d if y i ng a n t i-rh e u m a ti c d r u g s o n a i r w a y a n di n t e r s t i t i a l l u n g d i s e a s ei n p a t i e n t s w i t hr h e u m a t o i da r t h r i t i s[J].I n t e r n M e d,2019,58(12):1703-1712.[44] W e i l lD,B e n d e nC,C o r r i sP A,e t a l.Ac o n s e n s u sd o c u m e n tf o r t h e s e l e c t i o n o f l u ng t r a n s p l a n t c a n d i d a t e s:2014--a n u p d a t ef r o m t h e P u l m o n a r y T r a n s p l a n t a t i o n C o u n c i l o f t h eI n t e r n a t i o n a l S o c i e t y f o rH e a r t a n dL u n g T r a n s p l a n t a t i o n[J].H e a r tL u n g T r a n s p l a n t,2015,34(1):1-15.收稿日期:2020-06-17编辑:武峪峰㊃97㊃‘临床荟萃“2021年1月20日第36卷第1期 C l i n i c a l F o c u s,J a n u a r y20,2021,V o l36,N o.1Copyright©博看网. All Rights Reserved.。