第3章 药物设计的基本原理及方法(4)

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第六节 计算机辅助药物设计简介 （Computer-Aided Drug Design, CADD）
三维定量构效关系（3D-QSAR）是以药物分子和受体分子的 三维结构特征为基础，分析结构与生物活性间的定量关系
20世纪80年代随着计算机辅助分子模拟技术（computer aided molecular modeling）的发展，计算机辅助药物设计 （Computer-Aided Drug Design，CADD）得以迅速发展。
直接药物设计常用的方法 模板定位法
分子对接法 （Docking）
活性位点分析法(Active
Site Analysis，ASA)
首先要建立拥有大量化合物的三维 结构数据库，用 DOCK程序，把 库中的分子逐一与靶标分子进行 “对接”(Docking)，通过不断优化 小分子化合物的结构，寻找小分子 与靶标大分子作用的最佳构象，计 算其相互作用能，并在三线数据库 搜寻与受体受点区域中心相匹配的 2018/10/11 最佳分子。
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Hansch方法认为，药物能呈现生物活性，是药物小分子与生物 大分子相互作用的结果，这种相互作用，与药物的各种热力学 性质有关，而且这些热力学性质具有加和性，Hansch分析法又 称线性自由能相关模型。
Hansch方程的基本通式是：
Log 1/C = a2 + b + c + dEs + · · · +k Log l/C = a logP2 + blogP + c + dEs + · · · +k
直接药物设计又称全新药物设计 受体靶点的三维结构是已知 该法的 设计思路
以生物大分子的三维结构为基础，根 据受体受点的形状和性质，研究药物 与受体的相互作用，设计新的药物
受体的三维结构可 通过X-单晶衍射 得到，或通过多维 NMR间接得到
用计算机分子模拟技术研究受体与药物结合部位的性质， 如静电场、疏水场、氢键作用多位点的信息，根据靶标分 子与药物分子相结合的活性部位的几何形状和化学特征， 运用数据库搜寻设计与受体作用部位的形状和理化性质相 匹配的分子。该法既能设计新的先导化合物，也能优化先 导化合物。
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药物与受体的相互作用是通过药物的活 性基团与受体受点直接作用产生，其活 性强弱与药物与受点的结合能大小有关， 通过选择合理的受体结合点分布模型， 建立药物活性基团和受体结合点类型相 关的能量参数。 先构造所研究药物的三维分子模型， See 计算药物的优势构象，求出各原子间 Next 距离的矩阵(S)，用若干个矩阵表示 Slide 整个分子的模型。根据活性最高的药 物构象，设计一些“空”的结合位点， 再根据活性最低的构象，设计一些 “实”的结合位点，从距离矩阵的上 下限出发，进行搜寻，利用结合能参 18 数，寻找药物基团与受体结合点的模 型
CADD是利用计算机的快速计算功能、全方位的逻辑推理功能、 一目了然的图形显示功能，将量子化学、分子力学、药物化学、 生物学科、计算机图形学和信息科学等学科交叉融会结合，从 药物分子的作用机理入手来药物设计，减少了盲目性，节省了 大量的人力和物力。
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CADD有两类方法：
基于机理的药物设计(Mechanism Based Drug Design， MBDD) 基于结构的药物设计（Structure Based Drug Design，SBDD）
对氢来说，πH=0取代基疏水常数的优点是可直接查表得到
取 代 基
Br
CI
F
NO2
H
OH
NH2
CH3
C2H5
C6H5
π值
0.86
0.71
0.14
-0.28
0.00
-0.67
-1.23
0.56
1.02
1.96
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更多的π值可查Hansch的数据手册
π 值可直接作疏水参数，也可以通过加和的方法，计算化合物logP
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logP的测定:
用经典的摇瓶法测定，为最准确的数据 logP还能用HPLC的方法
对一些已知此合物，可以从Hansch的数据手册或计算机辅助药物 设计工作站的数据库查到logP的有关数据。 目前最快速的方法是在计算机工作站上建构化合物的二维结构， 通过分子动力学计算优化，得到三维优势构象，用CLOGP商业 软件模块计算，可自动得到logP的数据 研究对象是同源化合物时，由于具有相同的基本母核，可用取代 基疏水常数(Substituent hydrophobic constant)π值作疏水参数。
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四、Hausch方法在药物设计中的应用 （Application of Hansch Method in Drug Design）
在新药设计中应用Hansch方法的条件：
1 所有化合物应是同源物，结构上具有相同的基本母核，与 同一个受体作用具有相同的作用机理； 2 所设计化合物的物理化学性质差异要大 所选择参数之间不能有相关性，要有比较大的差异，并 且生物活性数据的变化幅度应大于一个对数单位（即大 于10倍），否则得不到足够的信息；
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Hansch方法的主要缺陷：
1 Hansch方法是二维的QSAR研究方法，该方法只考虑了化合 物与受体作用的位点，没有考虑化合物与受体(酶)的结合时构 象的变化 所有参数只能表达二维意义上的结构特点，不能研究与受体 三维空间作用的情况，不能研究药物构象和构型对活性的影 响，因此不能全面解释生物活性的本质。 2 只用于描述药物分子的二维结构，不能定量地描述三维结构 与生物活性间的关系。 3 只能优化先导化合物，不能发现先导化合物。
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二、间接药物设计（Indirect Drug Design）
该法的 设计思路
间接药物设计法 受体的三维结构并不清楚 以小分子的构效关系为基础，从一组 小分子化合物的结构和生物活性数据 出发，研究结构与活性关系的规律 20世纪90年代发展起来
二维定量构效关系 是一种重要的间接 药物设计方法
三维定量构效关系是研究药物的三维结构， 以活性好的受体搞抗剂或激动剂为依据，通 过计算分子的优势构象来代替药效构象，推 测受体的活性部位形状及作用方式等信息， 得到虚拟受体模型，通过模拟药物与受体的 结合，设计新的配基分子。 2018/10/11
1868年，有人提出药物的生物活性与化合物的结构特征呈函数关系 ：
A＝f（C）
生物活性
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化合物的结构特征
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由于学科的限制，并没有成功地将此关系用于药物设计
20世纪 60年代
发展建立了三种定量构效关系的研究方法
使定量构效关系研究变为可能， 并在药物设计中发挥重要作用
定量构效关系:
是指选择一定的数学模式 ，应用药物分子的物理化学参数、 结构参数 和拓扑参数 及生物活性， 对药物分子的化学结构 与其生物活性间关系进行定量分析， 找出结构与活性间的
量变规律， 或得到构效关系的数学方程， 并根据信息进一步 对药物的化学结构进行优化。
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分三种方法:
第一种方法: Hannsch分析法，1964年由美国Hansch和日本藤田建立 该法的特点是以热力学为基础，应用化合物的疏水性参数、 电性参数和立体参数表达药物的结构特征，分析结构与生物 活性的构效关系。 第二种方法 Free-Wilson法 用数学加和模型表达药物的结构特征，分析其定量构效关系 第三种方法 Kier分子连接性法 根据拓扑学原理将分子连接性指数作为化合物结构的参数 结构参数的物理意义明确，便于研究构效关系，设计并预测 化合物的活性，应用最为广泛
第五节定量构效关系方法简介 (Quantitative Structure –Activity Relationships)
定y Relationships，QSAR）： 是一种新药设计的研究方法，可以作为先导化合物优化的一种 手段。也是计算机辅助药物设计的一个重要内容
取代基的诱导效应参数，对值 则是取代基的共轭效应参数
各种与电性性质有关的物化参数如仍极矩（μ ）、解离常数 值等也均是常用的电性参数 2018/10/11 7
红外、紫外、NMR、MS等光谱数据，也可用来作构效关系研 究的电性参数
三、立体参数（Steric Parameters）
该类参数的种类也很多，主要是： （1）取代基的taft Es参数，这是从化学反应导出的立体参数。
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三维定量构效关系(3DQSAR)研究的方法有三种
分子形状分析法 距离几何学方法 比较分子场分析法
其理论基础是认为药物分子有多 种构象。每种构象视为一种形状， 药物活性与这些形状对受体的活 性部位（空穴）的匹配性有关。
该方法的操作过程是，先计算 各药物分子的优势构象，一般 以活性最强者为模板，其他分 子与其合理叠会，求出分子形 状参数L0（重叠长度）、S0（重 塑面积）、V0（重叠体积）等， 用分子形状参数进行QSAR计算， 分析受体活性部位形状，并根 据这些参数设计新的化合物。
I用来描述不能用连续变量表达的药物分子特征
一、疏水性参数（Lipophilicity Parameters）
分子疏水性参数IogP,即分子的脂水分配系数(partition coefficient)，表示分子的疏水性
化合物在有机相和水相中分配 平衡时的量（摩尔）浓度Co和 CW之比值,P=CO/CW P值一般较大， 常用IogP表示
从药物的作用机理，从靶点出发， 研究方法较为成熟，广为应 考虑药物与受体的作用过程，并 用，本节重点介绍该法。 要模拟药物在体内吸收、转运、 代谢等过程，比基于结构的药物 设计更合理，但目前该法不成熟， 又分为两类 还没有成功的例子。