恩替卡韦体外代谢初步研究

体外药物肝代谢研究进展前言药物代谢是药物学的重要分支领域，其中肝脏是药物代谢的重要器官。

药物在肝脏内发生代谢可以产生活性代谢产物或用于排泄，但也可能产生有害的代谢产物。

因此，研究药物在肝脏内代谢的过程和机制具有重要的理论和应用价值。

目前，研究表明体外模型是研究药物肝代谢的重要方法。

本文将就体外药物肝代谢研究的进展进行综述。

体外药物肝代谢研究方法体外研究药物代谢的方法有很多，其中包括人肝微粒体、肝细胞、肝切片等模型。

人肝微粒体模型人肝微粒体是一种体外研究药物代谢的模型，它由肝细胞中提取出来的包含细胞膜的小颗粒体系。

人肝微粒体可以在一定程度上模拟体内肝脏的药物代谢代谢的过程，其代谢产物也具有一定的生物活性。

但是人肝微粒体只能反映肝脏微粒体内药物代谢情况，不能反映肝脏整体药物代谢情况，因此该模型在肝肾功能障碍、药物相互作用等情况下的可靠性存在一定的限制。

肝细胞模型肝细胞模型是一种常用的体外药物肝代谢研究模型。

肝细胞在肝脏内是药物代谢的主要细胞类型，因此肝细胞模型可以更真实地反映体内药物代谢的情况。

其中包括原代肝细胞、肝癌细胞、人工合成的肝细胞系。

原代肝细胞具有较高的可靠性，但存在数量有限、耗时、稳定性差等问题。

人工合成的肝细胞系可以大量培养并保持稳定，但代谢能力和原代肝细胞存在一定的差异。

肝切片模型肝切片模型通过将肝组织切片后在体外培养来研究药物代谢。

肝切片模型可以更真实地反映药物在肝脏内发生代谢的情况，同时又能维持肝组织的结构和功能。

但是肝切片模型的复杂性和操作难度较大，且易受肝切片的来源、保存条件等影响，因此该模型目前应用较少。

药物肝代谢研究领域的进展药物-药物相互作用的研究许多药物的代谢方式存在重叠，一些药物通过影响其他药物的代谢加速其代谢或延迟其代谢。

目前，体外研究和体内研究相结合的方法是研究药物-药物相互作用的主要途径。

体外实验可以测定药物代谢酶对药物排泄的影响，也可测定药物代谢酶间的相互作用，但它不能完全模拟体内情况。

自制恩替卡韦片与上市对照制剂体外溶出度对比研究李瑞芳，程秀民**通讯作者Tel ：（0531）88380526Fax ：（0531）88382014；E －mail ：minn@sdu．edu．cn（山东大学药学院，济南250012）摘要目的：比较自制恩替卡韦片与对照制剂体外溶出行为。

方法：参照日本《医疗用药品品质情报集》中的溶出度试验条件，分别考察自制制剂与对照制剂在pH1.2的人工胃液、pH4.0的醋酸盐缓冲液、pH6.8的磷酸盐缓冲液及水中的体外溶出行为，溶出方法为桨法，转速为50r ·min －1。

结果：自制制剂与对照制剂在4种不同的溶出介质中溶出曲线均相似。

结论：自制制剂与对照制剂体外溶出度基本一致。

关键词：恩替卡韦；溶出度；对比研究中图分类号：R917文献标识码：A文章编号：0254－1793（2011）07－1333－04The comparative study of dissolution of Self －made Entecavir tabletsand contrast angentsLI Rui －fang ，CHENG Xiu －min *（College of Pharmacy ，Shandong University ，Jinan 250012，China ）Abstract Objective ：To compare the in vitro dissolution behavior of Self －made entecavir tablets and the controlagents．Methods ：According to the dissolution test conditions of carbamazepine tablets in Japan ＇s “quality of medical drugs information set ”，different carbamazepine products were inspected in pH1.2solution ，pH 4.0acetate buffer ，pH 6.8phosphate buffer and water （paddle ，50r ·min －1）．Results ：The in vitro dissolution of self －made prepa-rations and control preparations in 4different dissolution media were similar．Conclusion ：Self －made preparations and control preparations consistent dissolution．Key words ：entecavir ；dissolution ；comparative study 恩替卡韦为环氧羟碳脱氧鸟苷，是一种能有效抑制乙肝病毒复制的脱氧鸟核苷类似物，具有较强的抗HBV 作用。

体外代谢清除率模型用于药物肝代谢过程的研究体外代谢清除率模型是一种被广泛应用于药物肝代谢过程研究的数学模型。

该模型通过计算药物在体外的代谢清除率来评估药物的代谢速率和清除能力。

在药物研发和药物治疗过程中，了解药物的代谢过程对药物的有效性和安全性评估至关重要。

体外代谢清除率模型通常基于药物在肝脏中的代谢反应动力学和体外药物处理的实验数据。

这些数据通常包括药物在体外的浓度变化、药物代谢产物的形成速率以及药物代谢酶的浓度和活性信息等。

基于这些数据，可以建立起一个数学模型来描述药物的代谢过程。

一种常用的体外代谢清除率模型是Michaelis-Menten模型。

根据这个模型，药物的代谢速率与药物的浓度之间存在一个饱和性关系。

当药物浓度较低时，代谢速率与药物浓度成正比增加。

然而，当药物浓度达到一定程度时，酶的活性已经饱和，代谢速率保持稳定。

因此，体外代谢清除率模型可以定量描述药物代谢过程中的饱和效应。

通过体外代谢清除率模型，可以评估药物代谢的相关参数，如药物的最大代谢速率（Vmax）和药物的半饱和浓度（Km）。

这些参数可以用来估计药物在体内的代谢速率和清除能力，为药物剂量和给药频率的优化提供依据。

此外，体外代谢清除率模型还可以评估药物与代谢酶之间的相互作用，揭示药物代谢的影响因素。

体外代谢清除率模型的研究对于药物发现和开发具有重要意义。

在药物发现阶段，该模型可以用来评估候选药物的代谢特性和清除能力，从而筛选出具有较高生物利用度和代谢稳定性的药物。

在药物开发阶段，该模型可以用来优化药物剂量和给药方案，以实现药物的最佳治疗效果。

总结而言，体外代谢清除率模型是一种用于药物肝代谢过程研究的重要工具。

该模型可以定量评估药物的代谢速率和清除能力，为药物优化和治疗方案制定提供依据。

通过深入研究药物代谢过程，可以增加对药物的理解，提高药物疗效和安全性的评估能力。

恩替卡韦片说明书药品名称通用名称：恩替卡韦片商品名称：＿____英文名称：Entecavir Tablets汉语拼音：Entikawi Pian成份本品主要成份为恩替卡韦。

性状本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

适应症本品适用于病毒复制活跃，血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。

规格05mg/片；1mg/片用法用量患者应在有经验的医生指导下服用本品。

推荐剂量：成人和 16 岁及以上的青少年口服本品，每天一次，每次 05mg。

拉米夫定治疗时发生病毒血症或出现拉米夫定耐药突变的患者为每天一次，每次 1mg。

本品应空腹服用（餐前或餐后至少 2 小时）。

肾功能不全的患者：肌酐清除率＜50ml/min，包括血透析或 CAPD的患者，建议调整恩替卡韦的给药剂量。

肝功能不全患者：无需调整用药剂量。

不良反应在国外进行的研究中，本品最常见的不良事件有：头痛、疲劳、眩晕、恶心。

拉米夫定治疗的患者普遍出现的不良事件有：头痛、疲劳、眩晕。

在这 4 项研究中，分别有 1%的恩替卡韦治疗的患者和 4%拉米夫定治疗的患者由于不良事件和实验室检测指标异常而退出研究。

在中国进行的临床试验中，最常见的不良事件有：ALT 升高、疲劳、眩晕、恶心、腹痛、腹部不适、上腹痛、肝区不适、肌痛、失眠和风疹。

这些不良事件多为轻到中度。

禁忌对恩替卡韦或制剂中任何成份过敏者禁用。

注意事项1、患者应在医生的指导下服用恩替卡韦，并告知医生任何新出现的症状及合并用药情况。

2、应告知患者如果停药有时会出现肝脏病情加重，所以应在医生的指导下改变治疗方法。

3、使用恩替卡韦治疗并不能降低经性接触或污染血源传播 HBV 的危险性。

因此，需要采取适当的防护措施。

4、开始治疗前，需要对患者进行人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体的检测。

如果患者感染了 HIV 而未接受有效的 HIV 药物治疗，恩替卡韦可能会增加对 HIV 药物治疗耐药的机会。

中，容易滴制。

冷却剂甲基硅油的温度对滴丸成型非常重要，当药液滴入温度过低的甲基硅油中，滴丸容易变形，产生拖尾或者脆碎；相反，药液滴入温度过高的甲基硅油中，滴丸表面粗糙，硬度小。

本工艺通过优化得到最佳冷却温度。

由于盐酸丙卡特罗见光容易分解，因此尽量避免强光照射，最后收集滴丸，放入密封的棕色瓶中。

盐酸丙卡特罗舌下滴丸用于舌下给药，起效迅速。

REFERENCES[1]TANG G. Modern Clinical Pharmacology(现代临床药物学)[M]. Beijing: Chemical Industry Press, 2003: 582-587.[2]Ch.P(2005)Vol Ⅱ(中国药典2005版.二部) [S]. 2005:Appendix ⅠH.[3]PING Q N. Modern Pharmaceutics(现代药剂学) [M]. Beijing:Chinese Medical Science and Technology Press, 1998: 211-229.[4]CHEN A Y, XU S F, JIANG L X. Determination of contentand related substances of preocaterol hydrochloric droppingpill by HPLC [J]. Chin J Hosp Pharm(中国医院药学杂志),2007, 27(5): 703-704.收稿日期：2010-11-09恩替卡韦片的制备及其体外溶出曲线研究徐文峥1，严洪兵2，丁强2(1..浙江丽水市中医院，浙江丽水 323000；2.浙江杭州平蘅科技有限公司，杭州 310018)摘要：目的制备恩替卡韦片，并与市售恩替卡韦片进行体外溶出曲线的比较。

方法采用乳糖、羧甲淀粉钠、PVPK30压制成恩替卡韦片，分别以0.05 mol·L-1磷酸二氢钾、水和0.01 mol·L-1盐酸作为介质，用浆法绘制不同溶出介质中的溶出曲线，并计算出相似因子(f2)。

恩替卡韦分散片说明书【药品名称】通用名称：恩替卡韦分散片英文名称：EntecavirDispersibleTablets 商品名称：润众【成份】135826石家庄百福特13717本品主要成份为：恩替卡韦【性状】本品为白色或类白色片。

【适应症】本品适用于病毒复制活跃，血清转氨酶ALT持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。

【规格】0.5毫克，1毫克。

【用法用量】患者应在有经验的医生指导下服用本品。

推荐剂量：成人和16岁及以上的青少年口服本品，每天一次，每次0.5mg。

拉米夫定治疗时发生病毒血症或出现拉米夫定耐药突变的患者为每天一次，每次1mg(0.5mg 两片)。

本品应空腹服用（餐前或餐后至少2小时）。

肾功能不全在肾功能不全的患者中，恩替卡韦的表观口服清除率随肌酐清除率的降低而降低（参见药代动力学，特殊人群）。

肌酐清除率＜50mL/分钟的患者（包括接受血液透析或CAPD治疗的患者）应调整用药剂量。

见表1。

肝功能不全肝功能不全患者无需调整用药剂量。

治疗期关于本品的最佳治疗时间，以及与长期的治疗结果的关系，如肝硬化、肝癌等，目前尚未明了。

【不良反应】对不良反应的评价基于4项全球的临床试验：AI463014，AI463022，AI463026，AI463027以及3项在中国进行的临床试验（AI463012，AI463023，AI463056）。

在这7项研究中，共有2596位慢性乙肝患者入选。

在与拉米夫定对照的研究中，恩替卡韦与拉米夫定的不良事件和实验室检查异常情况相似。

在国外进行的研究中，本品最常见的不良事件有：头痛、疲劳、眩晕、恶心。

拉米夫定治疗的患者普遍出现的不良事件有：头痛、疲劳、眩晕。

在这4项研究中，分别有1%的恩替卡韦治疗的患者和4%拉米夫定治疗的患者由于不良事件和实验室检测指标异常而退出研究。

国外临床不良事件表2比较了在4项临床研究中恩替卡韦和拉米夫定的不同。

其中选择了中到重度不良事件和治疗过程中发生的至少有可能与治疗相关的临床不良事件作为比较的指标。

药物代谢与药效关系的体外研究方法比较研究药物代谢与药效之间的关系对于新药开发和临床应用至关重要。

研究药物代谢与药效的体外方法多种多样，本文将比较不同的研究方法，以期为药物研发提供参考。

一、药物代谢研究方法药物代谢是指药物在体内经过一系列化学反应转化为代谢产物的过程。

体外研究药物代谢常用的方法有体外肝微粒体（liver microsomes）和体外肝S9液（liver S9 fraction）。

1.体外肝微粒体体外肝微粒体是一种体外模型，用于模拟体内肝脏中的药物代谢过程。

通常从动物或人体的肝脏中提取微粒体，加入特定底物和辅助酶，通过测定代谢产物的生成来确定药物的代谢途径及酶的活性。

2.体外肝S9液体外肝S9液是经过一系列分离、纯化和冷冻保存处理的肝脏细胞中的液相部分。

与微粒体相比，S9液不包含细胞膜，因此更便于研究一些药物的转化过程。

二、药效研究方法药物的药效是指药物对目标部位的生物学效应。

药效研究中常用的体外方法包括细胞模型和药物-靶标结合实验。

1.细胞模型细胞模型是体外研究药物药效的常用方法。

包括原代细胞、细胞系和转基因细胞等。

通过将药物加入细胞培养基中，观察药物对细胞增殖、凋亡、分化等生物学效应的影响，评估药效的强度和效果。

2.药物-靶标结合实验药物-靶标结合实验可通过体外技术来模拟药物在体内作用于靶标分子的过程。

这种方法通常使用蛋白质结晶、免疫沉淀、蛋白质质谱等技术，以观察药物与靶标相互作用的强度和方式。

三、不同方法的比较研究不同的药物代谢和药效研究方法各有优劣，下面进行一些比较和分析：1. 高通量性体外肝微粒体和体外肝S9液研究方法适用于大规模药物筛选，可同时研究多个药物的代谢途径和药物-靶标结合情况。

而细胞模型和药物-靶标结合实验则需要逐个药物进行研究，因此对于大量药物的研究相对较慢。

2. 稳定性体外肝微粒体和体外肝S9液的稳定性较差，需要低温保存和较短时间的使用。

而细胞模型和药物-靶标结合实验往往可以长期保存并进行多次实验。