磺胺二甲嘧啶的溶解度及油水分配系数的研究

磺胺二甲嘧啶的溶解度及油水分配系数的研究

刘璐，崔颖，张秋燕，张娟，张莉（中国人民武装警察部队医学院，天津市３００１６２）

中图分类号Ｒ９７８．２；Ｒ９１３文献标识码Ａ文章编号１００１－０４０８（２００８）１０－０７５０－０２摘要目的：研究磺胺二甲嘧啶（ＳＭ２）在不同ｐＨ值下的平衡溶解度和油水分配系数（Ｋｏ／ｗ），为ＳＭ２制剂的开发提供基础研究。方法：配制不同ｐＨ值的磷酸盐缓冲液，采用饱和法测定其表观溶解度；通过ＳＭ２分配平衡后在油相（正辛醇）和水相的浓度比，计算油水分配系数。结果：ＳＭ２在ｐＨ２．０和ｐＨ９．０时平衡溶解度较高，分别为１．９１６、１．３７５ｇＬ－１，油水分配系数在ｐＨ８．０时最高，为３．９０７０。结论：ＳＭ２在水中的平衡溶解度及油水分配系数与介质的ｐＨ值有关，ｐＨ＜３．０或ｐＨ＞６．８时溶解度较好。ｐＨ３~８时ＳＭ２在油相中分配较多，较易被机体吸收。

关键词磺胺二甲嘧啶；平衡溶解度；油水分配系数

ＳｏｌｕｂｉｌｉｔｙａｎｄＡｐｐａｒｅｎｔＯｉｌ／ＷａｔｅｒＰａｒｔｉｔｉｏｎＣｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔｏｆＳｕｌｆａｍｅｔｈａｚｉｎｅ

ＬＩＵＬｕ，ＣＵＩＹｉｎｇ，ＺＨＡＮＧＱｉｕ＿ｙａｎ，ＺＨＡＮＧＪｕａｎ，ＺＨＡＮＧＬｉ（ＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅｏｆＣｈｉｎｅｓｅＰｅｏｐｌｅｓＡｒｍｅｄＰｏｌｉｃｅＦｏｒｃｅｓ，Ｔｉａｎｊｉｎ３００１６２，Ｃｈｉｎａ）

ＡＢＳＴＲＡＣＴＯＢＪＥＣＴＩＶＥ：Ｔｏｄｅｔｅｒｍｉｎｅｔｈｅｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙａｎｄｔｈｅａｐｐａｒｅｎｔｐａｒｔｉｔｉｏｎｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔｏｆｓｕｌｆａｍｅｔｈａｚｉｎｅ（ＳＭ２）ｉｎａｓｅｒｉｅｓｏｆｐｈｏｓｐｈａｔｅｂｕｆｆｅｒｓｏｌｕｔｉｏｎｓｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｐＨｓｏａｓｔｏｐｒｏｖｉｄｅａｂａｓｉｃｓｔｕｄｙｆｏｒｔｈｅｅｘｐｌｏｉｔａｔｉｏｎｏｆＳＭ２ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ．ＭＥＴＨＯＤＳ：ＡｓｅｒｉｅｓｏｆｂｕｆｆｅｒｓｏｌｕｔｉｏｎｓｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｐＨｗｅｒｅｐｒｅｐａｒｅｄ．Ｔｈｅａｐｐａｒｅｎｔｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙｗａｓｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄｂｙｓａｔｕｒａｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄ；Ｋｏ／ｗｗａｓｃａｌｃｕｌａｔｅｄｗｉｔｈｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｒａｔｉｏｏｆＳＭ２ｉｎｎ－ｏｃｔａｎｏｌａｎｄｗａｔｅｒｐｈａｓｅａｆｔｅｒｐａｒｔｉｔｉｏｎｅｑｕｉ－ｌｉｂｒｉｕｍ．ＲＥＳＵＬＴＳ：Ｔｈｅｍａｘｉｍｕｍｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙｗａｓ１．９１６ｇＬ－１ａｔｐＨ２ａｎｄ１．３７５ｇＬ－１ａｔｐＨ９，ａｎｄｔｈｅｍａｘｉｍｕｍｏｆａｐｐａｒｅｎｔｐａｒｔｉｔｉｏｎｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔｗａｓ３．９０７０ａｔｐＨ８．ＣＯＮＣＬＵＳＩＯＮ：Ｔｈｅｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙａｎｄａｐｐａｒｅｎｔｐａｒ－ｔｉｔｉｏｎｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔｏｆＳＭ２ａｒｅｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｔｏｐＨｏｆｔｈｅｍｅｄｉｕｍ．ＳＭ２ｄｉｓｓｏｌｖｅｄｐｒｅｆｅｒａｂｌｙｗｈｅｎｐＨ＜３ｏｒｐＨ＞６．８，ｂｕｔＳＭ２ｗａｓｍｏｒｅｄｉｓｔｒｉｂｕｔｅｄｉｎｔｈｅｌｉｐｉｄｐｈａｓｅａｎｄｅａｓｉｅｒｔｏｂｅａｂｓｏｒｂｅｄｂｙｂｏｄｙｗｈｅｎｐＨ＝３~８．

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磺胺二甲嘧啶（ＳＭ２）系磺胺类广谱抗菌药，化学名为Ｎ－（４，６－二甲基－２－嘧啶基）－４－氨基苯磺酰胺，临床上用于治疗流行性脑脊髓膜炎、上呼吸道感染、尿道感染等。但近年来细菌对ＳＭ２的耐药性增加，原因之一是其在肠道溶解度低，口服剂量大。改善药物的吸收，可以有效地降低毒副作用，延长药效时间。药物的油水分配系数和溶解度与药物的吸收密切相关，是剂型设计的重要参数之一。因此，本试验采用平衡溶解度法等［１］对不同介质中ＳＭ２的平衡溶解度和表观油水分配系数进行了测定，为开发其新剂型作基础研究。

１材料

１．１仪器

ＵＶ－１６０１紫外分光光度计（日本岛津公司）；ＨＺＳ－Ｈ水浴振荡器（哈尔滨市东联电子公司）；ｐＨＳ－３Ｃ型精密酸度计（上海精密科学仪器厂）。

１．２试药

ＳＭ２（浙江新赛科药业有限公司，批号：０６０４０８）；正辛醇为分析纯。

２方法与结果

２．１ＳＭ２平衡溶解度的测定

２．１．１缓冲液的制备。按Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ－Ｈａｓｓｅｌｂａｌｃｈ方程［２］配制ｐＨ分别为２．０、３．０、４．０、５．０、６．０、６．８、７．４、８．０、９．０的磷酸盐缓冲液（ＰＢＳ，０．１ｍｏｌＬ－１），用ｐＨ计验证，若有偏离，用Ｈ３ＰＯ４或ＮａＯＨ校正酸度为所需数值。

２．１．２标准曲线的绘制。精密称取ＳＭ２１０ｍｇ，溶于１００ｍＬｐＨ为２．０的ＰＢＳ容量瓶中，定容，摇匀，精密量取１０．０ｍＬ，置于５０ｍＬ容量瓶中，加上述缓冲液至刻度，摇匀，得质量浓度为０．０２ｍｇｍＬ－１的贮备液。精密量取贮备液１、２、３、４、５、６ｍＬ，分别置于１０ｍＬ容量瓶中，加ｐＨ２．０的ＰＢＳ定容，摇匀，得质量浓度分别为２、４、６、８、１０、１２μｇｍＬ－１的标准系列溶液。按照紫外－可见分光光度法［３］在２４３ｎｍ波长处测定其吸光度。以ＳＭ２的浓度（Ｃ）对吸光度（Ａ）作图，得出该缓冲液中的线性方程。其它ｐＨ值缓冲液按以上方法分别测定，得出不同ｐＨ值缓冲液中的线性方程。结果表明，ＳＭ２质量浓度在２~１２μｇｍＬ－１内Ｃ与Ａ之间呈良好的线性关系。线性方程见表１。

２．１．３平衡溶解度的测定。取过量ＳＭ２，分别加入ｐＨ２．０、３．０、４．０、５．０、６．０、６．８、７．４、８．０、９．０的ＰＢＳ适量，６０℃水浴加热并超声至药物不再溶解，放入水浴振荡器中，温度保持（３７１）℃，振摇２４ｈ。将饱和溶液过滤后，稀释一定的倍数，于２４３ｎｍ波长处测定吸光度。结果，ＳＭ２在不同上述ｐＨ条件下的平衡溶解度（Ｓ）分别为１．９１６、０．５８８、０．４８８、０．４４５、０．９５９、０．４７９、０．７７９、１．２４８、１．３７５ｇＬ－１。溶解度曲线见图１。

由图１可见，随着溶液ｐＨ值的增加，ＳＭ２表观溶解度在ｐＨ２．０~３．０之间急剧降低，之后下降缓慢，ｐＨ５．０时溶解度开始增大，到ｐＨ６．０时达到一个峰值，然后溶解度又减小，ｐＨ６．８时溶解度仅为０．４７９ｇＬ－１，之后溶解度随ｐＨ升高再次增加。