无菌生产工艺质量控制要点培训课件
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无菌培训课件
OQ（定期） 物理指标（粒子、气流、 温湿度等）
动态
已安装
运行
需要
需要建立
工艺验证或工艺运行模式
需要进行连续监测
PQ（持续） 物理指标（粒子、气流、 温湿度等） 微生物指标（浮游菌、沉 降菌）
无菌工艺区域净化装置作用
无菌工艺条件的实现手段之一:
核心：气流屏障
1环境控制 ·通过采用高效过滤器及完整性，实现局部工艺暴露保护区域洁净度 ·通过空气过滤气流模型，实现局部工艺暴露保护区域及人员操作区域的气流流向 ·通过置换方法去除环境中的污染物，如无菌灌装工艺保护区域 ·通过稀释方法降低或去除环境中的污染物，如无菌工艺非暴露工艺操作区
最终灭菌工艺产品
大输液、小容量注射剂
无菌保证值：10-6
产品风险控制点： 产品灭菌前微生物负荷控制 灭菌工艺 灭菌过程污染风险控制 产品混淆 产品密闭性
无菌保证值（SAL）：指灭菌后非无菌品的概率。
பைடு நூலகம்
注射剂的一般质量要求
·无菌 成品中不得含有任何活的微生物 ·无热原 特别是供静脉及脊椎注射的制剂 ·不溶微粒 不得有肉眼可见的浑浊或异物 ·安全性 不能引起对组织的刺激性或发生毒性反应，特别是一些非水溶剂及一些附加剂，必须经 过必要的动物实验，以确保安全 ·渗透压 与血浆的渗透压相等或接近 .pH 要求与血液相等或接近（血液pH7.4） ·必要的物理和化学稳定性，以确保产品在储存期内安全有效 ·降压物质 有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合规定，确保安全
2温湿度控制
法规要求
中国GMP:
第七条 应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。 每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的 物料被微粒或微生物污染的风险。
动态
已安装
运行
需要
需要建立
工艺验证或工艺运行模式
需要进行连续监测
PQ（持续） 物理指标（粒子、气流、 温湿度等） 微生物指标（浮游菌、沉 降菌）
无菌工艺区域净化装置作用
无菌工艺条件的实现手段之一:
核心：气流屏障
1环境控制 ·通过采用高效过滤器及完整性，实现局部工艺暴露保护区域洁净度 ·通过空气过滤气流模型，实现局部工艺暴露保护区域及人员操作区域的气流流向 ·通过置换方法去除环境中的污染物，如无菌灌装工艺保护区域 ·通过稀释方法降低或去除环境中的污染物，如无菌工艺非暴露工艺操作区
最终灭菌工艺产品
大输液、小容量注射剂
无菌保证值：10-6
产品风险控制点： 产品灭菌前微生物负荷控制 灭菌工艺 灭菌过程污染风险控制 产品混淆 产品密闭性
无菌保证值（SAL）：指灭菌后非无菌品的概率。
பைடு நூலகம்
注射剂的一般质量要求
·无菌 成品中不得含有任何活的微生物 ·无热原 特别是供静脉及脊椎注射的制剂 ·不溶微粒 不得有肉眼可见的浑浊或异物 ·安全性 不能引起对组织的刺激性或发生毒性反应，特别是一些非水溶剂及一些附加剂，必须经 过必要的动物实验，以确保安全 ·渗透压 与血浆的渗透压相等或接近 .pH 要求与血液相等或接近（血液pH7.4） ·必要的物理和化学稳定性，以确保产品在储存期内安全有效 ·降压物质 有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合规定，确保安全
2温湿度控制
法规要求
中国GMP:
第七条 应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。 每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的 物料被微粒或微生物污染的风险。
无菌生产工艺质量控制要点概论培训课件
探头位置 7-E-e 5-C-c 9-E-a 9-A-a 9-A-e 9-E-e 9-C-c
8-E-c(排 水口处)
15
物料管理
双扉湿热灭菌器——确认与验证项目
满载热分布测试和热穿透试验 温度探头应放置于灭菌物品中。同一物品灭菌时探头应均一分布； 多种物品混装灭菌时探头放置点应有代表性。 对于热穿透探头数量没有硬性规定。 过度杀灭方式灭菌F0值必须大于12分钟。 每一个循环从开始到灭菌的时间应该一致，可重现。
实施热穿透试验前，首先应明确装载布置图。负载的冷点
因待灭菌物品的包装方式、结构、灭菌物类型不同而不同。
1/24/2021
无菌生产工艺质量控制要点概论
16
物料管理
双扉湿热灭菌器——确认与
验证项目
微生物挑战性试验
热穿透数据只能确认温度，不能确认 真实杀灭微生物的能力，微生物挑战 试验可以为负载各位置具有同样的杀 灭效率提供必要的证据，通常和热穿 透测试同时进行。
1/24/2021
人员进出生产区管理程序 三更程序示意图
无菌生产工艺质量控制要点概论
8
人员管理——洁净区着装
制定更衣确认程序，评估操作人 员按规程更衣后保持衣着要求的 能力。
确认的程序：
频率：
每个初次受训者必须经过3次更 衣试验达标后才能进入无菌生产 洁净区。
更衣已合格的人员每年需重复一 次更衣试验
物料验收时，特别关注包装容器的完整性；退库物料应注意 恢复原包装形态，且要评估剩余物料质量是否受到影响。
物料的取样检验
取样环境应与物料使用的环境一致，取样过程不得污染物料， 取样后注意恢复原包装。注意增加微生物检定项目。
1/24/2021
无菌生产工艺质量控制要点概论
无菌药品生产与质量控制
无菌药品生产与质量控制
（3）、灭菌方法的选择： 1）灭菌条件121℃，15min湿热灭菌。 2）灭菌F0值≥8min，SAL ≤10-6的湿热灭菌。 3）采用微生物截留过滤器的除菌过滤工艺。 4）采用无菌原料和预先灭菌的包装材料进行无菌配制和 灌装工艺。
无菌药品生产与质量控制
灭菌工艺决策树
无菌药品生产与质量控制
所以,无菌保证水平必须有足够的F0值，控制产品灭菌前的 微生物。 例：假定灭菌开始时产品中的污染微生物总数（N0）为 100cfu/瓶，耐热参数（D）为1min，要达到无菌保证水 平不小于6的标准，灭菌 F0=SAL+lgNO*D=(6+lg100)*1=8min.
同 样 的 产 品 ， 在 110℃ 下 灭 菌 ， 则 灭 菌 时 间 为 ： t=F0/L110=8/0.08=100min。
N 产品内微生物的残留数 N0 灭菌开始时产品内的微生物数 t 累计灭菌时间 k 常数，与微生物的耐热性、灭菌温度有关
无菌药品生产与质量控制
4、微生物的耐热参数 微生物的耐热参数，简称D值，是指在特定灭菌 条件下，使微生物数量下降一个对数单位或杀灭 90%所用的时间（分钟）。
5、灭菌率：表示不同灭菌温度所对应的灭菌效果 的重要函数。 灭菌温度为T℃时的灭菌效果，与121℃下同样灭 菌时间的灭菌效果用下面公式表示 灭菌率L=10（T-121）/Z;
t 灭菌时间
例：110℃灭菌30minF0值计算：110℃的灭菌率为0.08， F0=0.08*30=2.4min，即110℃灭菌30min相当于121℃灭 菌2.4min。
F0值是衡量、区分无菌保证工艺属于最终灭菌工艺还是非 最终灭菌工艺。
无菌药品生产与质量控制
7、无菌保证水平：公式SAL=F0/D-lgN0 药典规定，最终灭菌工艺生产的药品SAL<=10-6，残存 微生物的概率越低，无菌保证的风险越低。
（3）、灭菌方法的选择： 1）灭菌条件121℃，15min湿热灭菌。 2）灭菌F0值≥8min，SAL ≤10-6的湿热灭菌。 3）采用微生物截留过滤器的除菌过滤工艺。 4）采用无菌原料和预先灭菌的包装材料进行无菌配制和 灌装工艺。
无菌药品生产与质量控制
灭菌工艺决策树
无菌药品生产与质量控制
所以,无菌保证水平必须有足够的F0值，控制产品灭菌前的 微生物。 例：假定灭菌开始时产品中的污染微生物总数（N0）为 100cfu/瓶，耐热参数（D）为1min，要达到无菌保证水 平不小于6的标准，灭菌 F0=SAL+lgNO*D=(6+lg100)*1=8min.
同 样 的 产 品 ， 在 110℃ 下 灭 菌 ， 则 灭 菌 时 间 为 ： t=F0/L110=8/0.08=100min。
N 产品内微生物的残留数 N0 灭菌开始时产品内的微生物数 t 累计灭菌时间 k 常数，与微生物的耐热性、灭菌温度有关
无菌药品生产与质量控制
4、微生物的耐热参数 微生物的耐热参数，简称D值，是指在特定灭菌 条件下，使微生物数量下降一个对数单位或杀灭 90%所用的时间（分钟）。
5、灭菌率：表示不同灭菌温度所对应的灭菌效果 的重要函数。 灭菌温度为T℃时的灭菌效果，与121℃下同样灭 菌时间的灭菌效果用下面公式表示 灭菌率L=10（T-121）/Z;
t 灭菌时间
例：110℃灭菌30minF0值计算：110℃的灭菌率为0.08， F0=0.08*30=2.4min，即110℃灭菌30min相当于121℃灭 菌2.4min。
F0值是衡量、区分无菌保证工艺属于最终灭菌工艺还是非 最终灭菌工艺。
无菌药品生产与质量控制
7、无菌保证水平：公式SAL=F0/D-lgN0 药典规定，最终灭菌工艺生产的药品SAL<=10-6，残存 微生物的概率越低，无菌保证的风险越低。
无菌保证工艺PPT课件
最终灭菌工艺的验证要求
最终灭菌工艺： 过度杀灭法（F0≥12） 残存概率法（8≤F0＜12）
目标：灭菌后的微生物残存概率＜10-6
过度杀灭法 适用范围 主药热稳定性好
残存概率法 主药热稳定性较好
目标 原理 过程控制
防止产品被耐热菌污染，保 证SAL大于6
适度灭菌，同时控制污染
所采用的灭菌条件下可保证 根据所染菌的数量及耐热性 D121＝1分钟的微生物下降 来确定灭菌温度和时间 12个对数（即F0≥12）
工艺验证：培养基灌装验证 无菌原料药，精、烘、包需在百级环境下进行 无菌辅料的技术要求与无菌原料药一致
四、申报资料要求
按照《药品注册管理办法》，申报资料需 提供生产工艺及验证资料 ➢ 生产工艺研究与验证内容的完整体现 ➢ 生产工艺技术评价的重要试验依据 ➢ 批准前检查、现场核查等监管的档案依据
无菌保证工艺研究及验证资料的格式和内容
五、总结
（一）注射剂型的合理性 以尽可能安全为原则 同一主药应选择无菌保证水平高的剂型
（二）不同注射剂型灭菌工艺及验证要求 （三）容器密封性测试 （四）规范的申报资料
限度标准 控制药液存放温度和时间 药液取样、污染菌的鉴别
➢ 无菌生产工艺－以防止污染为目的，消除后续导致 二次污染的各种可能性 对进入无菌区的物料充分灭菌，消除污染源 所有接触经除菌过滤的药液的设备都经过清洁和 灭菌验证 避免人员直接接触除菌后的药液、容器 防止人员活动干扰层流
过滤除菌＋无菌生产工艺 冻干粉针剂
生物指示剂 根据D值计算接种量 植入芽孢的产品放在冷点部位 运行灭菌程序后含芽孢的产品应通过无菌检查
空载、满载热分布试验 ---考察灭菌设备的特性和状况 热穿透和微生物挑战试验 ---考察灭菌设备在执行特定灭菌工艺时赋予
大型外企无菌生产工艺培训 PPT课件
洁净区的建筑材料应易于清洗和消毒，房间内表面应 无裂缝，墙与地面的连接处应采用圆弧角。地面、墙 壁、顶棚材质坚硬、光滑、易于清洗。顶棚与HEPA 过滤器边框之间的缝隙应能够保证严密，满足无菌条 件，防止污染 不应该存放不必要的物料和设备 设备的水平面以及支架上应不易积聚灰尘，在关键区 域内的设备不应影响气流的方向，应能确保气流的单 向流 (因为文件太大故分段上传请查找）
20
13
无菌药品生产的殊要求
关键区域和关键表面：关键区域指无菌产品或容器\密 封件所爆露的环境区域；关键表面是与无菌产品或容 器\密封件相接触的表面。 生产环境：通常应在100级洁净区或万级背景下的局 部100级洁净区。 操作人员：根据工艺规定的环境要求，穿着洁净工作 服或无菌工作服。
14
无菌药品生产的特殊要求
8
克林霉素磷酸酯注射剂产品的调查
克林霉素磷酸酯注射液（2ml:0.3g) 灭菌条件 100 ℃ 有效期 2年 3~10分钟
贮存条件 遮光、密闭保存
处方中含有苯甲醇
有关物质
总杂不得过6.0 ℅(2004年底改为8.0 ℅)
单杂不得过4.0 ℅9Fra bibliotek克林霉素磷酸酯注射剂产品的调查
18
厂房设计、建造的原则
产品应在合理的洁净区条件下进行运输 无菌生产中各个相互联系的房间要维护好各个房间的独 立性，减少动态条件下的相互干扰 不应该存放不必要的物料和设备 工艺设备和系统要装配有清洁用配件和阀门 在无菌生产区域内设置地漏被认为是不合适的
19
关键区域与关键表面的要求
11
无菌技术操作课件培训课件.ppt
优选
9
（二）无菌容器的使用法
经灭菌处理，用来盛放无菌物品的容器 称无菌容器。
无菌 贮槽
无菌
罐
优选
10
（二）无菌容器的使用法
1．打开无菌容器
无菌容器一经开盖后， 24小时内有效
优选
11
（二）无菌容器的使用法
2．持无菌容器法
手托底部，手指不能触 及容器边缘及内面
优选
12
（二）无菌容器的使用法 3．注意事项
16
2
（四）无菌包使用法
．
无
菌
包
的
打
开包后24h内有效
开
法
“一”字打
优选
注明开包 时间
17
（四）无菌包使用法
3．注意事项
（1）检查无菌包的有效期及质量，潮湿、破损 时不可使用。
（2）打开无菌包时避免系带污染无菌区。
（3）开包、关包时手不可触及包布内面、污染 包内无菌物品，不能跨越无菌区 。
（4）无菌物品一次未使用完，关包时系带横向缠 绕，表示此包已打开过，且要准确注明开包 日期及时间，剩余物品可在24h内使用。
（3）取所需溶液前要冲洗瓶口。 （4）倒溶液时，不得浸湿瓶签，液体不得溅出。
（5）不可将物品伸入无菌溶液瓶内蘸取溶液， 已倒出的溶液不可再倒回瓶内。 （6）已开启的溶液，可保存24小时
优选
15
1
（四）无菌包使用法
．
无
菌
包
的 包
灭菌后
扎
法
化学指示胶 带粘贴封包
“十”字包扎
优选
注明物品名称、灭 菌日期及有效期
无菌技术操作流程
优选
学习内容
1、无菌技术的操作原则
GMP与无菌操作(培训课件之十)
无菌操作验证测试与评价
空气采样与微生物测试 方生状 态。
无菌操作设备与工具的 验证
验证无菌操作设备和工具的有 效性，以确保操作的可靠性。
产品检测与评价
对最终产品进行检测和评价， 确保产品符合质量标准。
GMP与无菌操作的实际应用
制药、医疗器械等行业实践案例
探索制药、医疗器械等行业中成功应用GMP 与无菌操作的案例。
成功的GMP与无菌操作策略分享
分享成功应用GMP与无菌操作的关键策略和 经验。
提高GMP与无菌操作的挑战与解决方案
探讨在实践中提高GMP与无菌操作的挑战，并提出相应的解决方案。
GMP与无菌操作(培训课 件之十)
本课件将详细介绍GMP与无菌操作的重要性、规章制度、验证测试与评价、 实际应用以及挑战与解决方案。
GMP与无菌操作简介
GMP，即Good Manufacturing Practice（良好生产规范）是确保药品、医疗器械等生产过程的质量 和安全性的制度。无菌操作是在纯净环境下进行的操作，以防止微生物的污染。
GMP与无菌操作的规章制度
GMP的定义与原则
GMP定义了从原材料采购到产品交付的全过 程质量管理原则。
无菌操作环境的验证与监控
验证和监控无菌操作环境有助于确保操作的 有效性。
纯净区域的要求与设计
纯净区域的设计与维护对无菌操作至关重要。
操作人员的培训与资质
培训和确保操作人员具备必要的知识和技能 是保证无菌操作质量的关键。
GMP与无菌操作(培训课件之十)
无菌操作的重要性
总结词
无菌操作对于保证产品质量、安全性和有效性至关重要，特别是在制药和医疗领 域。
详细描述
无菌操作是保证产品质量的重要环节，特别是在制药和医疗领域。微生物污染可 以导致产品变质、疗效降低甚至引发安全事故。因此，遵循无菌操作原则是确保 产品质量、安全性和有效性的必要条件。
无菌操作的实施方法
• 总结词：实施无菌操作需要采取一系列严格的操作规程和质量控制措施 ，包括但不限于环境监控、设备清洁与消毒、物料控制等。
• 详细描述：为确保无菌操作的有效实施，需要采取一系列严格的措施。首先，需要对生产环境进行监控，确保其洁净度 和微生物限度符合标准。其次，对设备和工具进行彻底的清洁和消毒，防止微生物滋生。此外，对物料进行严格的控制 和管理，确保其质量和安全性。在操作过程中，应采取一系列防护措施，如穿戴无菌服、戴口罩和手套等，以降低微生 物污染的风险。同时，应定期对无菌操作过程进行审计和检查，及时发现和纠正问题，确保无菌操作的持续有效性和产 品质量的安全可靠。
意识和技术水Leabharlann 。04GMP与无菌操作的关联
GMP对无菌操作的要求
03
严格的生产环境
操作规程的制定
人员培训与资质
GMP要求无菌操作的环境必须严格控制 ，包括空气洁净度、湿度、温度等参数， 以确保产品不受污染。
GMP要求企业制定无菌操作规程，明确 各项操作的标准和要求，确保操作的规范 性和准确性。
GMP强调对无菌操作人员的专业培训和 资质认证，确保他们具备必要的技能和知 识，能够胜任无菌操作工作。
无菌操作对GMP的贡献
01
保证产品质量
无菌操作可以最大限度地减少 产品在生产过程中的污染风险
，从而保证产品质量。
无菌保证工艺研究PPT课件
主要问题
灭菌不充分，110 ℃下15分钟，无菌保证 有缺陷
大量加入抗氧化剂≥ 500ppm，诱发变态 反应如哮喘
因某些氨基酸易氧化而过量投料，产生众多 降解产物，却难以定性定量
成品质量标准水平低，含量范围宽80120%
对策
进行深入的工艺研究，改进生产工艺 采用可靠的除氧技术和控制方法实现：
活性成分的化学结构是否稳定 活性成分在高温下可能进行的化学反应 从化学反应的基理揭示反应的必要内因和外因
氧化还原反应 聚合和环合反应 水解反应 其它反应
研究的前期准备
确定研究思路（大纲）
目的－研发、确定最终灭菌工艺条件 核心－控制化学反应的内因和外因 方式－定量研究灭菌前后活性成分含量变化或
总氧及灭菌工艺对产品质量的影响
灭菌前后吸光度、活性成分含量的变化
例：氨基酸液－限制氧化反应
灭菌工艺：灭菌温度和灭菌时间的组合
单纯的高温对氨基酸没有显著影响
其它因素
pH 微量过渡金属 光照
需要注意事项
金属螯合剂、抗氧化剂安全限量
氨基酸灭菌工艺研究成果
研究成果
制定氧含量限度 确定抗氧剂、添加剂的种类和含量限度 确定灭菌工艺条件F0>8
提纲
一． 目的和意义 二． 灭菌工艺选择的基本原则 三． 无菌保证工艺研究的基本内容 四． 无菌保证工艺研究中存在的问题和对策 五． 总结
一、目的和意义
注射剂的质量风险
无菌保证 热源或细菌内毒素污染
无菌工艺研究的目的和意义－消除风险
为产品无菌保证提供工艺保障 为选择的工艺提供科学依据
灭菌前工艺－控制微生物污染 灭菌前工艺－控制化学反应要素 灭菌工艺－杀灭污染菌，提供无菌安全保证，保证化学稳定性 产品稳定性－质量和安全性
灭菌不充分，110 ℃下15分钟，无菌保证 有缺陷
大量加入抗氧化剂≥ 500ppm，诱发变态 反应如哮喘
因某些氨基酸易氧化而过量投料，产生众多 降解产物，却难以定性定量
成品质量标准水平低，含量范围宽80120%
对策
进行深入的工艺研究，改进生产工艺 采用可靠的除氧技术和控制方法实现：
活性成分的化学结构是否稳定 活性成分在高温下可能进行的化学反应 从化学反应的基理揭示反应的必要内因和外因
氧化还原反应 聚合和环合反应 水解反应 其它反应
研究的前期准备
确定研究思路（大纲）
目的－研发、确定最终灭菌工艺条件 核心－控制化学反应的内因和外因 方式－定量研究灭菌前后活性成分含量变化或
总氧及灭菌工艺对产品质量的影响
灭菌前后吸光度、活性成分含量的变化
例：氨基酸液－限制氧化反应
灭菌工艺：灭菌温度和灭菌时间的组合
单纯的高温对氨基酸没有显著影响
其它因素
pH 微量过渡金属 光照
需要注意事项
金属螯合剂、抗氧化剂安全限量
氨基酸灭菌工艺研究成果
研究成果
制定氧含量限度 确定抗氧剂、添加剂的种类和含量限度 确定灭菌工艺条件F0>8
提纲
一． 目的和意义 二． 灭菌工艺选择的基本原则 三． 无菌保证工艺研究的基本内容 四． 无菌保证工艺研究中存在的问题和对策 五． 总结
一、目的和意义
注射剂的质量风险
无菌保证 热源或细菌内毒素污染
无菌工艺研究的目的和意义－消除风险
为产品无菌保证提供工艺保障 为选择的工艺提供科学依据
灭菌前工艺－控制微生物污染 灭菌前工艺－控制化学反应要素 灭菌工艺－杀灭污染菌，提供无菌安全保证，保证化学稳定性 产品稳定性－质量和安全性
GMP与无菌操作相关要求知识培训ppt课件
无菌药品的厂房、设备设计 关键操作区气流方向示例
100级
10000级
无菌药品的厂房、设备设计 关键操作区气流方向示例来自“A”级“B”级
关键点
操作者不能进入“A”级别区域。
环境监测
环境监测 考虑以下方面 洁净度级别 空调净化系统验证中获得的结果 风险评估 合理确定取样点的位置 污染风险分析 每个位置与工艺的关系 对人流和物流有良好理解 强调产品存在风险的区域
灭菌方法
灭菌：杀灭所有微生物 灭菌方法 热力学灭菌 湿热灭菌 121℃ 30min，115℃ 30min 干热灭菌 辐照灭菌 环氧乙烷灭菌 除菌过滤 流通蒸汽处理不属于最终灭菌
洁净度级别的标准 非最终灭菌产品的生产操作示例（新版GMP）
B级背景下的A级 处于未完全密封状态下产品的操作和转运，如灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖等 灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制 直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放 无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装 B级 处于未完全密封状态下的产品置于完全密封容器内的转运 直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放 C级 灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制 产品的过滤 D级 直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌
洁净度级别的标准
WHO GMP
美国209E
美国 习惯分类
ISO/TC （209）
EEC GMP
中国新版GMP
A
M3.5
100
ISO 5
A
A
B
M3.5
100
ISO 5
B
B
C
M4.5
10 000
ISO 7
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3/1/2021
人是无菌最生产大工艺的质量污控制染要 源！3
人员管理—基本要求
洁净区内的人数应当严加控制 定期培训 穿戴适宜的洁净工作服 正确的更衣和洗手 正确的洁净室操作行为 人员健康 外来人员管理
3/1/2021
无菌生产工艺质量控制要 4
人员管理——培训
所有从事无菌药品生产的人员都应经过培训。 所有在无菌药品生产工序工作的人员都应该深刻理解偏离经 验证的规程可能对产品和病人带来的风险。 从事无菌药品生产的人员应保持相对稳定。
物料管理
物料的供应
对关键物料进行供应商确认时，应重点评估供应/生产商的 无菌保证体系，考察其生产过程对微生物污染、细菌内毒素 污染、产品混淆和交叉污染风险的控制措施。
物料的验收、储存和发放
物料验收时，特别关注包装容器的完整性；退库物料应注意 恢复原包装形态，且要评估剩余物料质量是否受到影响。
物料的取样检验
人员管理——洁净区着装
制定更衣确认程序，评估操作人 员按规程更衣后保持衣着要求的 能力。
确认的程序：
频率：
每个初次受训者必须经过3次更 衣试验达标后才能进入无菌生产 洁净区。
更衣已合格的人员每年需重复一 次更衣试验
当发现合格人员有违反更衣程序 趋向时，需重复1~3次更衣试验。
3/1/2021
无菌生产工艺质量控制要 9
3/1/2021
2无菌生产工2 艺质量控制要
人员管理
人体携带很多的微生物
在没有消毒的情况下，手部大约有1000-6000个微生物 /cm2
一个喷嚏可以射出100,000-1,000,000个微生物
健康人群也向环境中散布颗粒（例如人体的脱落物：）
站着不动也可以每分钟散布100,000个颗粒，移动时数量 会猛增
判定方法：蒸汽快速平稳地渗入测试包， 使内部指示卡色条呈现均匀变色，符合 要求。
3/1/2021
无菌生产工艺质量控制要 13
物料管理
双扉湿热灭菌器——确认与验证项目
气密性实验（真空状态下泄漏试验） 用于验证在排除空气的过程中，渗入灭菌腔室的气体量不应干扰蒸 汽的渗透，并且在干燥过程不会受到二次污染。 一般的灭菌器自带气密性测试程序。 测试时自动运行该程序可获得测试数据和测试结果。
e d c b a
A B C D E
探头号 T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7
T8
3/1/2021
无菌生产工艺质量控制要
123456789
上
前
探头位置 1-E-a 1-A-a 1-A-e 1-E-e 1-C-c 3-E-a 7-A-a
根据具体情况制定合理的更衣程序，建立完备的更衣SOP，并遵 照执行。
1）洁净服的式样、材质、清洗、整理以及灭菌方式要与所处的工 作环境相适应。
2）更衣程序要适应于洁净车间的设计。
3）无菌生产区域最外层的洁净服是无菌的，且不能被“脏”衣物 污染。
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人员进出生产区管理程序 三更程序示意图
无菌生产工艺质量控制要 8
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无菌生产工艺质量控制要 14
物料管理
双扉湿热灭菌器——确认
与验证项目
空载热分布测试
目的：确认灭菌室内的温度均匀性 和灭菌介质的稳定性，测定灭菌腔 内不同位置的温度状况，确定可能 存在的冷点。
测试程序：选择一定数量的探头 （一般不少于10个），编号后固定 在水平向和垂直向有代表性的空间 内，几何中心和角落应有代表性点， 另外在与温度控制传感器相连的冷 凝水排放口（低温点）放置探头。 连续重复3次测试应符合要求。
每次接触物品应对双手进行消毒，晾干后进行下一步操作。即 时没有接触任何物品，也应定期对双手进行再次消毒。
任何时候，双手都不能接触地面。无菌生产洁净区内所有开、 关门的操作，尽量避免用水直接接触，宜使用肘部、前臂、背 部等身体部分来完成，避免交叉污染。
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人员管理——洁净区着装
人员 管理
目录
物料 管理
洁净区 验证与 监控
培养基 模拟灌
装
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目录页ContentsFra bibliotekPage无菌生产工艺1质量控制要
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无菌药品生产管理原则
无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应
当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产
人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目 标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计 并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特 性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包 括无菌检查）。
物料的传递方式应经过确认，证明可以有效去除物料内包装 表面的微生物或颗粒。
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无菌生产工艺质量控制要 11
物料管理
双扉湿热灭菌器
湿热灭菌为最有效、用途最广的一种灭菌方式，一般用于无 菌衣、器具、胶塞、铝盖等遇高温和湿热不发生变化或损坏 的物质。
对于无菌衣、器具、包装材料等物质，热稳定性好，一般采 用过度杀灭的方式进行灭菌（121℃，30min)。
对每一台湿热灭菌器要进行确认，对每一种灭菌工艺（装载 方式、装载量、灭菌程序）均要进行验证。
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无菌生产工艺质量控制要 12
物料管理
双扉湿热灭菌器——确认与验
证项目
博维-狄克实验（BD实验）
用于检查高真空多孔物品本身及其灭菌 器腔室内的空气是否成功排除。
实验过程：将测试包放置在灭菌腔内， 空载进行灭菌，不需要干燥。实验结束 后查看灭菌测试包中的指示卡。
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无菌生产工艺质量控制要 5
人员管理——良好的行为规范
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无菌生产工艺质量控制要 6
人员管理——良好的行为规范
动作尽量平缓，双手不得下垂、叉腰、夹在腋下或高举超过肩 部，应放在胸前。尽量避免下蹲动作。
保持整个身体在单向气流通道之外，不得在产品上上游方向进 行无菌操作。
人员间应保持一段距离，人员的着装不可相互接触。操作人员 尽可能不说话。
取样环境应与物料使用的环境一致，取样过程不得污染物料， 取样后注意恢复原包装。注意增加微生物检定项目。
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无菌生产工艺质量控制要 10
物料管理
物料的传递
物料的无菌传递方式应根据物料的特性和工艺要求进行选择 （传递方式对物料本身不能造成影响），常见的传递方式包 括：
1）双扉湿热灭菌器或干热灭菌器； 2）隧道烘箱； 3）传递窗（风淋、紫外、消毒剂擦拭） 4）净化车（层流车等）