药物制剂新技术

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第一节 概 述 常释系统：偏重制剂工艺、表观质量、理化性质 长效与靶向系统：偏重剂型因素与体内动态研究的精密化给药系统 , 关注剂型中的药物在体内的： 定向、定量、恒速、控速， 高效、速效、长效。 � 长效系统： 缓释系统：用药剂学手段使药物在体内缓慢非恒速一级释放； 控释系统：具缓释系统特点，更精密化的缓慢恒速释药过程 � 靶向系统： 根据生理特征设计：定向性，药物在病灶部位定向释放发挥最佳药效。 四种给药体系长期共存 依据药物性质和需要制备各种剂型 药剂学手段：物理、化学、机械等方法、 药物新技术 Β－环糊精包合技术 微型包囊技术 � 固体分散技术—速效制剂 长效制剂 � 靶向给药系统 � 第二节 环糊精包合技术 � 一、 Β－环糊精性质： � � 二、 Β－CD包合的作用 三、 Β－CD包合物的制备 � 四、 Β－CD包合物的质量评定 � 一、结构特点与性质： � 主分子: 环状中空圆筒形的立体结构，空腔（0.6－1nm）
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（二）、研磨法
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Β－CD＋水（1：2－5）—研匀＋药物—研磨成糊状—低温干燥—有机溶剂 洗净—干燥。 （三）、冷冻干燥法
（3） 掩盖不良嗅味; （4） 降低胃肠道的副作用 （5） 可作为中间原料制成多种剂型， (6 ) 改善药物的可压性和流动性 （7） 使液体药物变固态， （8） 提高药物的稳定性(如易氧化药物包囊后与外界环境隔绝）
阿拉伯胶：水中膨胀胶溶 � 由糖苷酸及阿拉伯酸的Ca、K、 Mg盐组成，均溶于水，油水界面羧基 电离而带负电荷； � 与明胶等量配合使用： � 与白蛋白配合作复合囊材， � 浓度：3—10% � 含过氧化酶，故80Cº加热30分种再包微囊 (3) 海藻酸盐： 褐藻中稀碱提取的多糖。 � 利用其Ca盐不溶于水，可用CaCl 2 固化成囊 � 灭菌易引起断键，而使粘度降低 � 带负电荷可与明胶配比 2 . 半合成高分子材料： 特点：粘度大，成盐后溶解度增加，易水解、故要新鲜配制、不宜高温 ( 1) CMC-Na ： � 水溶性， 带负电荷; � 与明胶配合作复合囊材： � 用量: CMC-Na(1%-0.5%)- 明胶(3%)以2：1体积混合成复合囊材 � 与AI2（SO 4）2凝聚成CMCAI 成囊材 (2) MC � 水溶性,粘性强, � 与明胶PVP等配合作复合囊材 � 常用浓度:1%--3% (3) CAP ： 可溶于PH6以上的水溶液与明胶可作复合囊材, 其浓度（3%）; � � 利用碱性溶液中溶解、在强酸中不溶的特性进行包囊、固化
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药物制剂新技术 广州中医药大学 中药药剂教研室 【学习目的与要求】 1. 掌握单凝聚法、复凝聚法的微型包囊技术：固体分散技术；脂质体制备技 术； 2. 熟悉缓释制剂、控释制剂、靶向制剂的含义、作用特点、基本制法 3. 了解其他新技术（磁性制剂、 前体制剂）应用价值;
三、Β－CD的制备 （一）饱和水溶液法： 方法步骤： � 1。Β－CD +水 饱和溶液； � 可溶性药物 � 难溶性液体 � 难溶性药物＋有机溶剂溶解 2。Β－CD含药溶液搅拌30分种以上， 得到Β－CD包合物； 3。固体包合物—滤取—水洗—干燥 4。液体包合物—浓缩——固体—干燥 举例：冰片－Β－CD包合物：
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以CAP 为囊材 油性药物10g 液体石蜡100ml CAP40g 60℃水1600ml CAP混悬液 10%NaOH调 PH9.7 CAP 溶解液 乳化液 乳化液 凝聚囊 冷却至10℃后放置30分钟 沉降囊 加入冰醋酸10 ml 、滤过 固化囊 60℃ 20%NaSO4 液450ml 滴加、不断搅拌
（2）复凝聚法 � 方法与原理： 系利用两种具有相反电荷的高分子材料作囊材， 将囊心物分散在囊材的 水溶液中，在一定条件下，相反电荷的高分子材料互相交联后，溶解 度降低，自溶液中凝聚析出成囊。 机理：
微囊
（明胶）（负电荷高分子材料） 桥）
（包封） （有机酸胺盐复合物（交联物
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3。 存在问题 （1） 平均粒径分布的精密控制 （2） 囊壁的柔软性 （3） 囊壁表面电位的控制 （4） 靶点的释药速率控制 （5） 使抗原性减至最小而组织相溶性增至最大； （6）制备较复杂，缺乏适合所有药物的包囊法 二、囊心物与囊材 （一）、囊心物 （芯料、核料、内相） 组成： 主药：固体、液体、油状 附加剂（稳定剂、稀释剂、控释的阻滞剂、加速剂等） （二）、囊材（包料、衣膜、壁壳、外相） 组成： 天然胶 � 高分子材料 半合成高分子合成材料 合成高分子材料 � 增塑剂
一．含义特点应用: （1 ）微型胶囊、微囊、微囊剂：用囊材 (高分子材料 )将囊心物 ( 药物微粉、 微滴）包裹而成药库型微小胶囊。 （2） 微囊化：制备微囊的过程 （3） 包囊术：制备微囊的技术 (4) 微囊的粒径：1-5000μm ，通常：5-200μm 2．微囊的形状：粒状或圆形 3．微囊的特点 （1) 具有透膜和半透膜性质： 囊心物质可借压力、PH值、酶、温度、提取方法等完全释放； 小分子透过、大分子不透过,用于酶制剂的特殊用途( 防止酶制剂 在胃中失活及抗原抗体反应), （2) 使药物长效化 ；
1. 天然胶类囊材： 特点: 水溶性、成膜性好、稳定; ( 1) 明胶： 水中溶解成胶体溶液，带两性电荷,等电点以上荷负须以水为介质进行包囊；
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(2)
无法用于遇水易分解的或水溶性药物； 用量：3—10%
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客分子: 容纳 疏水性药物或基团 两端开口处亲水性：又能以分子形式溶解在水中。 � 分子胶囊: 一个环糊精分子类似一个药用空胶囊 � 环糊精种类： β-CD、 α–CD、γ-CD � 应用： β-CD在大量生产和包含能力上较α–CD、γ-CD 要优越得多。价格也较低, 但后两者在水中的溶解度要比β–CD优，价格也较贵。 因此，如果是研究增加难溶性药物溶解度方面则以α-CD为优； 如果是研 究环糊精包合物方面，仍以β–CD应用最多。 二、Β－CD包合的作用 1. 增加稳定性； 2 . 增加溶解度 3. 液体药物粉末化 4. 掩盖不良气味 5. 调节释药速率 6. 提高生物利用度
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囊材：明胶—阿拉伯胶复合囊材为例: � 明胶带有－NH3+，-COO -只需PH值变化可达到目的 � 阿拉伯胶水溶液分子键中仅具-COO � 与阿拉伯胶形成不溶性盐复合物。 � 明胶带有－NH3+、-COO -又可与甲醛交联而固化 2. 复凝聚法工艺流程: 1.
（1） PH值： 主要因素,控制成囊pH 、固化pH值 � pH3.5以上形成的囊粒小 � pH3,5以上形成的囊粒大 � （ 2）浓度： 浓度升高，促进胶凝； � 浓度降低致一定程度时不能胶凝 � 正、负电荷囊材浓度均应在5%或3%以下 � （3）水稀释:凝聚后需用成囊体系的1-3倍量进入复凝聚区 （4）. 温度控制： 温度升高不利胶凝； 温度越低越易胶凝 凝聚温度: 50-55 ℃ 固化的温度: 5℃以下 （5）. 电解质：凝聚剂 强亲水性电解质：阴离子起主要作用， 胶凝作用强弱次序：SO 4= >C6 H5O7 3->C 4H4 O6 2->C2 H3O 2->Cl 阳离子：Na>K>Rb>NH4>Li 强亲水性非电解质：乙醇、丙酮 （6）其它影响因素: � 囊心物与囊材应有适当比例; � 药物太少形成空囊，囊中无物； � 速度: 控制PH调节时的加酸速度,使两者缓慢发生凝聚而成膜均匀; � 搅拌:不断搅拌下加入阿拉伯胶使酸均匀分散. 2 . 溶剂－非溶剂法 � 囊心物相： 水溶性、亲水性的固体或液体药物；必须不溶于溶剂相和 非溶剂相 � 囊材相（溶剂相、内相）：聚合物溶液＋药物混悬于囊材中、在非溶剂 相中不溶； � 非溶剂相：对聚合物溶液互不相溶、囊材相在此相中不溶而析出。 ∴溶剂－非溶剂法：在某种聚合物的溶液中，加入一种对该聚合物不可溶的 液体（非溶剂），引起相分离而将囊心物包成微囊。 常加包囊促进剂聚烯烃类促进相分离、防粘
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喷雾干燥 和冻凝
固体药物 液体药物
5－600
EC
80℃的环己烷(囊材溶剂)
3. 复乳包囊法
举例: 大蒜油微囊 【处方 】 大蒜油1.0g 阿拉伯胶粉0.5g 3%阿拉伯胶液4ml 明胶液40ml 5％氢氧化钠液适量 10％醋酸溶液适量， 37%甲醛1ml 淀粉适量
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三、微型胶囊在药剂中的应用 1. 可制成多种剂型 2. 使药物长效化 3. 利用囊材可具靶向性 4. 提高药物稳定性 5. 液态药物制成固态 6. 掩盖药物气味 7. 对酶制剂的特殊用途
四、 Β－CD包合物质量评定 包合物的溶解性能、包合率、收得率验证检查： 1。X射线衍射法：以包合物 X衍射新物相峰对照空白Β－CD衍射峰的不同及 峰的相对强度； 2。热分析法： 3。薄层色谱法 4。显微法 5。荧光光谱法 6。紫外分光光度法 第三节微型包囊技术 � 一、含义特点应用 � 二、囊心物与囊材 � 三、制备方法及制备原理 � � 四、质量评定
特点：成膜性及化学稳定性好 (1) PVP，PEG、PVA、聚酰胺等. (2) 可生物降解的合成聚合物： 稳定、成球性好、可注射 � 聚乳酸（PLA）、聚碳酯、PLA-PEG 嵌断共聚物等,
4。囊材增塑剂：使囊膜有弹性 � PG � 甘油 � 常用量:明胶体积的10—20% � 邻苯二甲酸二甲酯、二乙酯、二丁酯 � 三、制法 （一）．物理化学法 水相分离凝 聚 法 单凝聚法 复凝聚法 溶剂—非溶剂法 （有机相分离） 复乳包囊法（液中干燥法） （二）．化学法 界面缩聚法 辐 射 法
3 、影响成囊的主要因素： � 单凝聚法成囊体系中介质水、明胶、硫酸钠三者产生凝聚的组成范围三 元相图。 � 复凝聚法中的介质水、明胶、阿拉伯胶三者组成与产生凝聚现象的关系 —三元相图