转录因子FOXO1对机体能量平衡的调节作用

增殖、分化、代谢、凋亡及基因表达密切相关”１。 从结构和功能上来划分，ＦＯＸＯ蛋白包括以下４ 个亚类：ＦＯＸ０１、ＦＯＸ０３、ＦＯＸ０４和ＦＯＸ０６。其中，
能旧１。近期研究发现，ＦＯＸＯ与免ａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３＿４３９４，２００９．０６．０１６ 基金项目：湖北省卫生厅科研项日（Ｊ）（４８５６）
ａｌｓｏ ｉｍｐａｃｔ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ
ｏｆ Ｔ ｌｙｒｅ－
ｐｈｏｃｙｔｅｓ，Ｂ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ，ｓｔｅｍ／ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｌａｔｅｄ ｃｅｌｌｓ ｖｉａ ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ｇｅｎｅｓ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｔｈｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ＦＯＸＯ ｍａｙ ｈｅｌｐ ｃｉｅｎｃｙ ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ
ｔｏ ｔｏ
ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｔａｒｇｅｔ
ｅｌｕｃｉｄａｔｅ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｅ ｄｅｆｔ—
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ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．
ＦＯＸＯ；Ｉｍｍｕｎｅ ｓｙｓｔｅｍ
转录因子是控制基因表达的一类蛋白质分子，
３
通路，该通路通过Ｐ１３Ｋ／ＰＫＢ途径而使ＦＯＸ０１的功
能受到抑制。
ＦＯＸＯ的表达 在哺乳动物体内，ＦＯＸＯ家族在不同的组织以
一般认为，ＦＯＸＯ蛋白通过细胞周期停滞相关
的靶基因，如Ｂｉｍ和ｐ２７ ｋｉｐｌ等，介导细胞因子撤
及机体发育的不同阶段表达是不同的【５｜。在小鼠
发育过程中，Ｆｏｘｏｌ在脂肪组织高表达，Ｆｏｘ０３主要 在肝脏表达，Ｆｏｘ０４在骨骼肌细胞中表达，Ｆｏｘ０６在 中枢神经系统表达。而在成年小鼠中，Ｆｏｘｏｌ在脂 肪组织、卵巢、子宫高表达，而在其他组织呈低表达； Ｆｏｘ０３广泛表达，尤其在脑组织、脾脏、心脏和卵巢； Ｆｏｘ０４主要在骨骼肌和心肌高表达；Ｆｏｘ０６在脑组织 中几乎不表达。ＦＯｘＯｌ和ＦＯＸ０３在成人组织中的 表达与小鼠类似。ＦＯＸＯ表达的组织差异提示，在

FOXO1转录因子在胰岛β细胞中的作用及机制研究的开题
报告
1. 研究背景
胰岛素是一种重要的激素，它被胰岛β细胞分泌，可促进葡萄糖在体内的利用。

胰岛β细胞功能失调是糖尿病发生的主要原因之一。

FOXO1是一种转录因子，被广泛认为是胰岛β细胞功能调节的关键分子。

研究FOXO1在胰岛β细胞中的作用及机制，对糖尿病的防治具有重要意义。

2. 研究目的
本研究旨在探究FOXO1在胰岛β细胞中的作用及分子机制，深入了解FOXO1参与胰岛β细胞功能调节、胰岛素分泌和细胞生存等过程，为糖尿病治疗提供新思路。

3. 研究方法
采用基因敲除、基因表达和组蛋白修饰等手段，对FOXO1在胰岛β细胞中的作用进行研究。

具体包括：
（1）构建FOXO1基因敲除胰岛β细胞模型，并进行相关功能实验。

（2）采用基因表达分析技术，分析FOXO1在胰岛β细胞中的基因表达谱及调节网络。

（3）研究FOXO1在胰岛β细胞中参与胰岛素分泌和细胞生存等过程的机制，包括其对钙离子流量和谷氨酸解毒等关键基因的调节，以及与其他信号通路的交叉作用等。

4. 研究意义
（1）深入了解FOXO1在胰岛β细胞中的基本生物学作用和机制，为糖尿病治疗提供新思路。

（2）揭示FOXO1参与胰岛素分泌和细胞生存等过程的分子机制，对于精准治疗糖尿病具有重要意义。

（3）为探究其他转录因子在胰岛β细胞中的作用及机制提供参考和借鉴。

肝细胞的代谢功能及其调控肝脏是人体最重要的器官之一，担负着多种复杂的生理功能，其中最主要的功能之一就是代谢。

肝细胞是肝脏中最主要的细胞，其代谢功能非常复杂，牵涉到多个代谢途径和调控机制。

本文将从肝细胞的代谢功能、代谢途径、相关酶和调控机制三个方面进行阐述，以帮助读者更好地理解肝脏的代谢过程。

一、肝细胞的代谢功能肝细胞的代谢功能主要包括三个方面：糖代谢、脂代谢和蛋白质代谢。

其中，糖代谢是肝细胞的重要功能之一，主要涉及到三个主要代谢途径：糖原合成、糖原分解和糖异生。

糖原是肝细胞储存糖类的主要形式，当血糖浓度降低时，肝细胞会通过糖原分解途径释放出储存的糖原，将其转化为葡萄糖，进一步提高血糖浓度。

此外，当人体需要更多的葡萄糖时，肝细胞还可以通过糖异生途径将部分非糖类物质转化为葡萄糖，进一步提高血糖水平。

脂代谢是另外一个非常重要的代谢途径，涉及到脂肪合成、脂肪酸氧化和三酰甘油代谢等多个方面。

脂肪合成是指肝细胞将过量的碳水化合物转化为脂肪酸，并储存在三酰甘油形式中。

而脂肪酸氧化则是将脂肪酸转化为能量的过程，通过产生ATP来支持肝细胞的代谢活动。

最后，三酰甘油代谢则是指肝细胞将酯化三酰甘油转化为游离的脂肪酸和甘油，进一步维持体内脂肪代谢的平衡。

蛋白质代谢也是肝细胞极为复杂的代谢过程之一，主要分为两个方面：蛋白质合成和蛋白质分解。

蛋白质合成是指肝细胞将氨基酸等底物组合成多肽链，从而进一步完善体内蛋白质结构。

而蛋白质分解则是将已经维持了一定时期的蛋白质分解成氨基酸等底物，进一步为体内蛋白质合成等活动提供原料。

二、肝细胞的代谢途径在进行肝细胞代谢的过程中，会涉及到多个代谢途径和反应网络。

其中，较为重要的代谢途径包括：1.三羧酸循环：三羧酸循环是维持肝细胞代谢的重要途径之一，涉及到氨基酸代谢、葡萄糖代谢和脂肪代谢等多个方面。

通过不断进行三羧酸循环反应，肝细胞可以从底物中产生能量，并产生CO2等代谢产物。

2.糖异生途径：糖异生是指肝细胞将非糖源底物转化为葡萄糖的过程。

VS
利拉鲁肽对SIRT1FOXO1通路的调节 作用能够促进自噬过程，清除受损的 细胞器及有害蛋白，保护心肌细胞免 受高糖诱导的氧化应激损伤。
03
自噬在高糖诱导心肌细胞氧 化应激损伤中的作用
自噬的生理作用
维持细胞内环境稳
定
自噬通过清除受损的细胞器、聚 集的蛋白质和多余的脂质，维持 细胞内环境的稳定。
利拉鲁肽通过调节 SIRT1FOXO1通路促进自噬 保护高糖诱导心肌细胞氧化
应激损伤的机制研究
汇报人：XXX
2024-01-07
目录
• 研究背景与目的 • 利拉鲁肽对SIRT1FOXO1通路的
影响 • 自噬在高糖诱导心肌细胞氧化应
激损伤中的作用 • 利拉鲁肽通过SIRT1FOXO1通路
促进自噬的机制研究 • 实验结果与讨论
它通过刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放等机制降低血糖水平，同时 具有心血管保护作用。
利拉鲁肽能够减轻心肌细胞的氧化应激损伤，但其具体作用机制尚不清楚 。
SIRT1FOXO1通路与自噬的关系
01
SIRT1是一种烟酰胺脱氢酶/脱氢酶超家族成员，可通过去乙酰化作用 调节蛋白质活性。
02
FOXO1是一种转录因子，参与细胞凋亡、自噬等过程。
02
利拉鲁肽对SIRT1FOXO1通 路的影响
SIRT1的调节作用
SIRT1是一种去乙酰化酶，能够通过去乙酰化作用调节多种蛋白质的活性。在高糖条件下，SIRT1的 表达水平可能会降低，导致心肌细胞氧化应激损伤。
利拉鲁肽能够激活SIRT1，通过去乙酰化作用调节下游靶蛋白的活性，从而发挥对心肌细胞的保护作 用。
03
在高糖条件下，SIRT1的活性 降低，导致FOXO1的去乙酰化 作用减弱，进而影响自噬过程 。

牛FoxO1基因启动子转录调控研究牛FoxO1基因启动子转录调控研究引言：FoxO1（Forkhead box O1）基因是一种关键的转录因子，参与多种生物学过程的调控，如胚胎发育、细胞增殖和分化、凋亡以及多种代谢过程。

牛FoxO1基因编码一个由655个氨基酸组成的蛋白质，其启动子区域起着调控基因表达的关键角色。

在本文中，我们将重点关注牛FoxO1基因启动子区域的转录调控机制，探讨其在牛生物学过程中的作用。

一、FoxO1基因启动子的特征与结构FoxO1基因启动子位于基因的上游区域，通常由一系列核酸序列和转录结合因子组成，这些因子将启动子与真核生物基因的转录调控密切相关。

牛FoxO1基因启动子的长度约为5000个碱基对，其中包含了多个保守序列和转录因子结合位点。

通过比对分析，发现牛FoxO1基因启动子的转录因子结合位点和人、鼠等哺乳动物的FoxO1基因启动子相似，这表明在基因调控机制中存在高度保守性。

二、转录因子对牛FoxO1基因启动子的调控1. 糖皮质激素受体（GR）糖皮质激素受体（GR）是一种转录因子，能够结合到FoxO1基因启动子上的特定区域，并促进其转录活性。

研究表明，GR可以与其他转录因子如FKBP51、GRIP1等相互作用，形成复合物，进而改变FoxO1基因在牛细胞中的表达水平。

这种调控机制可以使FoxO1基因在应激反应中发挥重要作用。

2. 转录抑制因子（TGIF）TGIF是一种转录抑制因子，能够结合到FoxO1基因启动子上的TGIF结合位点，并抑制其转录活性。

研究发现，在牛胚胎细胞中，TGIF与其他共调控因子如Smad3一起调节FoxO1基因的表达水平，从而影响细胞增殖和分化的过程。

三、FoxO1基因启动子在牛生物学过程中的作用1. 胚胎发育研究发现，FoxO1基因启动子在牛胚胎发育过程中起着重要作用。

在牛胚胎干细胞分化为内胚层细胞的过程中，FoxO1基因的启动子区域受到多种转录因子的调控，从而使FoxO1基因的表达水平适时提高，促进内胚层细胞的形成。

FoxO1转录因子与肝纤维化的关系研究进展肝纤维化是一种较为严重的肝脏疾病，其特征为大量的胶原纤维在肝脏细胞周围沉积，并形成结节状的纤维化，使得肝脏组织发生结构变形和功能障碍。

FoxO1转录因子在维持肝脏细胞的平衡状态中发挥着重要作用，其异常表达与肝纤维化的发生、发展密切相关。

本文将重点介绍FoxO1转录因子与肝纤维化的关系研究进展。

1. FoxO1转录因子的基本特征FoxO1是Forkhead box O（FOXO）家族中的一种成员，主要表达在肝脏、胰腺、肌肉和脑等组织，具有显著的转录调节作用。

FoxO1可通过核糖核酸（RNA）聚合酶IIA（Pol IIA）促进基因转录，同时也可通过与其他转录因子相互作用，影响基因转录的正常进行，因此在各种生理和病理状态下都具有广泛的生物学功能。

FoxO1转录因子在肝脏细胞中的表达水平变化与肝纤维化发生、发展有密切关系。

研究发现，在肝脏纤维化动物模型中，FoxO1基因的mRNA表达显著下调，同时FoxO1蛋白的核定位和总体水平也下降。

这些变化导致了一系列的信号通路和基因表达的异常，最终造成肝脏纤维化的发生和发展。

基于研究结果，人们已经发现FoxO1转录因子调控肝纤维化的信号通路，包括：TGF-β、PI3K/Akt、Wnt/β-catenin和MAPK等通路。

其中，PI3K/Akt信号通路是FoxO1转录因子调控肝纤维化的主要途径。

在正常情况下，PI3K/Akt信号通路会抑制FoxO1的核定位和转录活性，同时促进细胞的增殖和存活。

而在肝脏纤维化中，PI3K/Akt信号通路的激活导致了FoxO1的下调，从而增加了纤维细胞增殖和胶原合成的速度。

由于FoxO1在调控肝纤维化方面发挥着重要作用，人们开始寻找针对FoxO1的靶向治疗策略。

一些研究表明，通过激活FoxO1转录因子可以减轻肝脏纤维化的程度。

例如，在肝细胞中过表达FoxO1可以增加肝脏细胞的凋亡和抗氧化能力，从而减少胶原合成和淤积。

FOXO蛋白的功能和调控机制FOXO蛋白是一类非常重要的转录因子，它在细胞的生命过程中扮演着举足轻重的角色。

本文将从多个方面来介绍FOXO蛋白的功能和调控机制。

一、FOXO蛋白的功能FOXO蛋白具有多种重要的生物学功能。

首先，它可以调节细胞增殖和凋亡。

当细胞受到环境刺激或损伤时，FOXO蛋白会被活化，进而调节一系列基因的表达，促进细胞凋亡并防止病态细胞的增殖。

其次，FOXO蛋白还可以调节细胞代谢。

一方面，它可以抑制葡萄糖的吸收和利用，同时促进脂肪的分解和氧化，有助于维持细胞内能量的平衡。

另一方面，FOXO蛋白还可以促进细胞的抗氧化能力，保护细胞免受氧化应激的伤害。

此外，FOXO 蛋白还在生殖调节、免疫反应、自噬等生命过程中发挥重要作用。

二、FOXO蛋白的调控机制FOXO蛋白的活性受到多种内外因素的调控。

首先，FOXO蛋白的磷酸化状态是其活性的重要调节因素。

多种磷酸化酶和磷酸化酶参与了FOXO蛋白的磷酸化和去磷酸化过程。

当FOXO蛋白被磷酸化时，其活性会下降；当FOXO蛋白被脱磷酸化时，则可以被激活。

其次，FOXO蛋白还可以被其他转录因子或蛋白相互作用所调节。

例如，PI3K/AKT信号通路可以抑制FOXO蛋白活性，而P53转录因子可以促进FOXO蛋白的活性。

另外，FOXO 蛋白的表达水平也受到基因的调控。

三、FOXO蛋白在疾病中的作用FOXO蛋白的变异或异常表达已被证明与多种疾病的发生和发展密切相关。

例如，FOXO3a和FOXO6的突变或失活可导致遗传性癫痫的发生，而FOXO4的丧失则可能导致肿瘤的发生。

另外，FOXO蛋白的异常表达还与老年病、糖尿病、自身免疫性疾病等疾病有关。

总之，FOXO蛋白的功能和调控机制是非常复杂的。

对其科学研究不仅有助于我们深入了解细胞生命过程的本质，还可以为疾病的治疗和预防提供新的思路和手段。

1 FoxO 蛋白家族及其结构特点
1989 年，Weigel 等在果蝇中发现了第 1 个 Forhead 基因。Fox 蛋白的标准命名由“Fox + 亚家族 符号 + 数字符号”构成，现在根据 DNA 结合 区 的 同源 性 将 该 家 族 分 为 17 个 亚 家 族，FoxA ～ Q。 FoxO 是 Fox 家族中研究最深入的 O 亚家族，哺乳 动物 体 内 含 有 4 种 FoxO 蛋 白，分 别 为 FoxO1 /
伴侣蛋白 14-3-3 是一种进化上保守的调控蛋 白，在细胞内通过绑定到特定靶蛋白的丝氨酸 / 苏 氨 酸 磷 酸 化 序 列 来 调 节 多 个 信 号 转 导 通 路［6］。 通 常 14-3-3 蛋 白 是 FoxO 活 性 的 负 调 节 器，能 将 FoxO 隔离在细胞质内，已知 14-3-3 蛋白结合位点 包括 2 个 已 定 义 位 点： RSxpS / TXP （ 模 式 1 ） 和 RxxxpSxP（ 模式 2 ） ，以 及 其 他 一 些 磷 酸 化 序 列 和 一 些 非 磷 酸 化 序 列［7］。 其 与 靶 基 因 结 合 后 形 成 二 聚体，作为二聚体，14-3-3 蛋白可以直接调控靶蛋 白的酶活性、蛋 白 质 稳 定 性 和 细 胞 定 位 从 而 影 响 靶蛋 白 的 功 能。AKT 依 赖 性 磷 酸 化 FoxO 能 与 14-3-3 蛋白 结 合，在 细 胞 质 中 形 成 螯 合 FoxO 蛋 白，阻碍 FoxO 进入细胞核，从而抑制 FoxO 所调节 基因的表达。14-3-3 蛋白可以影响靶蛋白磷酸化 状态时的半 衰 期，这 表 明 其 可 以 防 止 靶 蛋 白 降 解 和去磷 酸 化［6］。Dobson 等［8］研 究 证 明，14-3-3 蛋 白表达增加会促进 FoxO 蛋白及其磷酸 化 个 体 的 表达，机制 为 避 免 其 去 磷 酸 化 和 降 解。此 功 能 说 明细胞内自由的 14-3-3 蛋白可能会加速 FoxO 蛋 白在细胞核 内 的 回 收，促 进 其 在 细 胞 质 内 稳 定 或

FoxO1的功能研究进展陈小玲;黄志清;毛湘冰;吴秀群【摘要】FoxO proteins were unified nomenclature in 2000. Among them,FoxOl is one of the main member of the subfamily. This paper points out the structure and distribution of FoxOl, and highligts its biological function on biological metabolism, oxidative stress,differentiation of skeletal muscle cells and transformation of muscle fiber types in animals,and animal reproduction.%FoxO蛋白家族是2000年才公布统一命名的蛋白质家族,其中FoxO1是FoxO亚家族中的主要成员之一.作者在综述FoxO1的结构及其分布的基础上,重点探讨了其与生物代谢、氧化应激、动物肌细胞分化和肌纤维类型转化、动物繁殖等方面的生物学功能.【期刊名称】《中国畜牧兽医》【年(卷),期】2011(038)009【总页数】4页(P90-93)【关键词】FoxO1;生物代谢;氧化应激;肌纤维发育;动物繁殖【作者】陈小玲;黄志清;毛湘冰;吴秀群【作者单位】四川农业大学动物营养研究所,动物抗病营养四川省重点实验室,四川雅安625014;四川农业大学动物营养研究所,动物抗病营养四川省重点实验室,四川雅安625014;四川农业大学动物营养研究所,动物抗病营养四川省重点实验室,四川雅安625014;四川农业大学动物营养研究所,动物抗病营养四川省重点实验室,四川雅安625014【正文语种】中文【中图分类】Q78Fox基因为Forkhead，来源于果蝇的“叉头”突变，于1990年首次发现，至今已发现了90多种Fox基因，在进化上高度保守，2000年正式统一命名的转录因子家族，广泛存在于从酵母到哺乳类的真核生物中。

FOXO1在肝脏糖脂代谢中的作用赵航;张运佳;树林一;宋光耀【摘要】FOXO1作为叉头转录因子家族中的成员,受到蛋白质间相互作用和磷酸化、乙酰化、泛素化等翻译后修饰.FOXO1能够促进糖异生基因G6Pase和PEPCK的表达,同时可结合到ApoC-Ⅲ启动子上,促进ApoC-Ⅲ的表达,加重高三酰甘油血症.FOXO1的磷酸化有助于促进肝脏微粒体三酰甘油转运蛋白MTP表达和极低密度脂蛋白VLDL产生.FOXO1在肝脏的糖脂代谢中的作用提供了胰岛素抵抗、糖尿病治疗的新的靶点.【期刊名称】《基础医学与临床》【年(卷),期】2019(039)001【总页数】5页(P115-119)【关键词】FOXO1;代谢;肝脏【作者】赵航;张运佳;树林一;宋光耀【作者单位】河北医科大学研究生院,河北石家庄050017;河北省人民医院内分泌科,河北石家庄050051;河北医科大学研究生院,河北石家庄050017;河北省人民医院内分泌科,河北石家庄050051;河北医科大学研究生院,河北石家庄050017;河北省人民医院内分泌科,河北石家庄050051;河北医科大学内科教研室,河北石家庄050017;河北省人民医院内分泌科,河北石家庄050051【正文语种】中文【中图分类】R58作为人体的解毒器官，肝脏也在机体的代谢稳态中发挥中心作用，它是碳水化合物、脂质和蛋白质合成、代谢、储存、重新分配的主要器官。

肝脏作为胰岛素作用的敏感组织之一，其糖脂代谢的紊乱，会引起肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病、非酒精性脂肪肝等多种代谢综合征的发生。

近年来研究发现叉头转录因子(forkhead box transcription factor，FOXO)蛋白在发育、应激反应、凋亡、营养、长寿方面发挥重要作用[1-2]。

作为胰岛素样信号的主要靶点，FOXO在肝脏糖脂代谢上的作用也逐步受到关注，其参与了肝脏的糖异生、脂质合成等过程。

1 FOXO概述“FOX”名字最初源于黑腹果蝇“叉头”基因，它是第一个被发现的叉头盒转录因子。

第 50 卷第 2 期2024年 3 月吉林大学学报（医学版）Journal of Jilin University（Medicine Edition）Vol.50 No.2Mar.2024DOI：10.13481/j.1671‐587X.20240216沉默FOXO1基因对人主动脉血管平滑肌细胞自噬和凋亡的影响王琳茹, 张晶, 赵冬婵, 王晋军, 胡文贤（青岛大学附属青岛市海慈医院青岛市中医医院血管外科，山东青岛266000）［摘要］目的目的：探讨叉头框转录因子O1（FOXO1）基因对腹主动脉瘤（AAA）血管平滑肌细胞自噬和凋亡的影响，阐明其可能的作用机制。

方法方法：收集19例AAA患者动脉瘤组织（AAA组）及邻近正常主动脉组织（对照组），采用实时荧光定量PCR（RT-qPCR）法检测2组研究对象动脉瘤组织中FOXO1 mRNA表达水平，透射电镜观察2组研究对象动脉瘤组织中自噬溶酶体形成情况；Western blotting法检测2组研究对象动脉瘤组织中FOXO1及自噬相关蛋白卷曲螺旋肌球蛋白样B细胞淋巴瘤2（Bcl-2）结合蛋白（Beclin1）、微管相关蛋白1轻链3 α（LC3）和P62蛋白表达水平。

体外培养人主动脉血管平滑肌细胞（hVSMCs），并采用FOXO1 siRNA（si-FOXO1）及其阴性对照（si-NC）慢病毒感染hVSMCs，10 μmol·L－1血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）联合自噬激活剂雷帕霉素（Rap）进行干预，将细胞分为空白对照组、Ang Ⅱ组、Ang Ⅱ+si-NC组、Ang Ⅱ+si-FOXO1组、Ang Ⅱ+si-NC+ Rap组和Ang Ⅱ+si-FOXO1+Rap组。

CCK-8法检测各组细胞增殖活性，流式细胞术检测各组细胞凋亡水平，ELISA法检测各组细胞上清中基质金属蛋白酶2（MMP-2）和基质金属蛋白酶9（MMP-9）水平，RT-qPCR法检测各组细胞中FOXO1 mRNA表达水平，Western blotting法检测各组细胞中FOXO1、Bcl-2、Bcl-2相关X蛋白（Bax）、剪切型含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3（Cleaved caspase-3）、Beclin1、LC3和P62蛋白表达水平。

FoxO转录因子在骨骼肌稳态中的作用及运动训练调控张庆;丁树哲【摘要】进化上高度保守的FoxO转录因子家族对维持细胞稳态起到重要的作用,该家族包括FoxO1、FoxO3、FoxO4和FOXO6.综述了FoxO转录因子在骨骼肌稳态中的关键作用.FoxO1和FoxO3通过控制糖脂分解及线粒体代谢,起到肌肉能量代谢的核心调控因子的作用.它们同时也调控蛋白质合成、降解,影响肌纤维类型、肌肉量.根据它们的激活水平,FoxO蛋白展示出不同的功能.FoxO蛋白也是机体运动适应所必需的,不同的运动训练方式对其产生不同的影响.FoxO过度激活可能会导致许多疾病,如代谢紊乱、肌肉萎缩等.更好地理解FoxO转录因子的功能,将会对促进防控许多病理条件下(如肌肉制动、去神经支配状态、神经肌肉疾病、衰老、糖尿病、艾滋病、癌症等)肌肉耗费治疗手段的发展起到重要作用.【期刊名称】《沈阳体育学院学报》【年(卷),期】2015(034)001【总页数】7页(P91-97)【关键词】FoxO;骨骼肌稳态;肌肉萎缩;代谢;运动【作者】张庆;丁树哲【作者单位】华东师范大学青少年健康评价与运动干预教育部重点实验室,上海200241;华东师范大学体育与健康学院,上海200241;里昂高师分子细胞生物学实验室,法国里昂69364;华东师范大学青少年健康评价与运动干预教育部重点实验室,上海200241【正文语种】中文【中图分类】G804.62骨骼肌占人体体重的40% ～50%，是人体最大的器官。

骨骼肌稳态对于机体完整性的维持起重要作用，肌肉稳态受损与许多疾病密切相关。

骨骼肌对机体内外刺激具备强大的适应性，如环境因子(低氧)、营养干预、机体物理负荷、收缩活动。

所有这些刺激诱导肌肉的能量代谢和肌肉量发生改变，特别是改变肌纤维组成或者肌肉蛋白合成和降解的平衡［1－2］。

FoxO家族在进化上是高度保守的，并在许多细胞过程中发挥重要作用，如调节细胞周期相关基因表达［3］、DNA 损伤的修复［4］、抵抗氧化压力［5］、能量代谢，以及细胞凋亡［6］。

Ｒ ９ ６ ６ ；Ｒ ５ ８ ７ 中 图分类 号
转 录因子是参与真核细胞基因转录调控的一类 蛋白质反式 作用 因子。叉头 框蛋 白（ ｆ ｏ ｒ ｋ ｈ ｅ ａ ｄ ｂ ｏ ｘ Ｏ， Ｆ Ｏ Ｘ Ｏ） 是 Ｆ ｏ ｒ ｋ ｈ ｅ ａ ｄ蛋 白家 族 的一 个 亚 群 ， 是 一
类 重要 的转 录 因子 。Ｆ ｏ ｘ Ｏ １是 Ｆ ｏ ｘ Ｏ家 族 的成员 之
（ Ｓ ａ ｌ ｉ ｈ等．２ ０ ０ ８ ） 。Ｆ ｏ ｘ Ｏ 蛋 白 由 四个 结 构 域 组 成 ：
Ｄ Ｎ Ａ结合区及其下游的核定位信号肽 、 核输出序列 和转录活性结构域 （ Ｏ ｂ ｓ ｉ ｌ 等． ２ ０ ０ ８ ） 。Ｄ Ｎ Ａ结合 区 又称 “ 叉 头 区” ， 约含 １ ０ ０个 氨基 酸 ， 三个 Ｏ ／ ． 螺旋 Ｈ １ 、 Ｈ ２ 、 Ｈ ３ 依次排列组成核心部分 ， 两侧连接 了两 个环 状结 构 ， 形 成翼 状结 构 。高度 保 守的 螺旋 Ｈ ３ 是主要识别和结合 Ｄ Ｎ Ａ的区域 （ Ｃ ｌ ａ ｒ ｋ 等．１ ９ ９ ３ ） 。
残基 为 Ｔ ｈ ｒ ２ ４、 Ｓ ｅ ｒ ２ ５ ６ 、 Ｓ ｅ ｒ ３ １ ９ ， Ｆ ｏ ｘ Ｏ ３和 Ｆ ｏ ｘ Ｏ ４蛋 白
、
Ｆ ｏ ｘ Ｏ 蛋 白简介
磷 酸 化残基 为对 应 的氨基 酸残 基 ， 但 位 置 略有 不 同 （ Ｂ ｕ ｒ ｇ ｅ ｒ ｉ ｎ ｇ等．２ ０ ０ ３ ） 。磷 酸化 的 Ｆ ｏ ｘ Ｏ蛋 白与细 胞
Ｆ ｏ ｘ Ｏ亚 家族 的不 同 成 员 主 要 表 达 在 不 同 组 织 细胞 内 。Ｆ ｏ ｘ Ｏ １ 主 要表 达在 肝 细胞 、 脂 肪 细胞 、 胰 岛
生 理科 学 进展 ２ ０ １ ４年 第 ４ ５卷 第 １期

FoxO1转录因子与肝纤维化的关系研究进展引言肝纤维化是由慢性肝疾病引起的一种病理性改变，主要特征是肝脏纤维组织增多和瘢痕形成，最终导致肝功能退化和肝硬化。

近年来，越来越多的研究表明FoxO1转录因子在肝纤维化中发挥着重要的作用。

本文将对FoxO1转录因子与肝纤维化的关系研究进展进行综述，以期为进一步的相关研究和临床治疗提供理论依据。

一、FoxO1转录因子的基本特点FoxO家族是一类重要的转录因子，包括FoxO1、FoxO3、FoxO4和FoxO6。

它们在调节细胞增殖、凋亡、氧化应激和代谢等生理过程中发挥着重要作用。

FoxO1是FoxO家族中的一个重要成员，其在细胞周期调控、能量代谢和葡萄糖平衡等方面有着重要的功能。

在健康的肝脏中，FoxO1通过调节许多基因的表达，参与调控肝细胞的功能和代谢平衡。

二、FoxO1与肝细胞的调控作用FoxO1对肝细胞的调控作用主要体现在两个方面：一方面是通过调控细胞增殖和凋亡，另一方面是通过调控细胞的能量代谢和葡萄糖平衡。

1. 细胞增殖和凋亡FoxO1通过调控一系列基因的表达，参与调控细胞增殖和凋亡。

在肝细胞中，FoxO1能够促进细胞周期抑制基因p21的表达，抑制细胞周期促进基因Cyclin D1的表达，从而抑制细胞增殖。

FoxO1还能够激活凋亡相关基因Bim和FasL的表达，促进细胞的凋亡。

这些作用使得FoxO1在维持肝细胞的稳态和抵抗外界损伤中发挥着重要作用。

2. 能量代谢和葡萄糖平衡FoxO1在肝脏中还通过调控多个基因的表达，参与调控肝细胞的能量代谢和葡萄糖平衡。

FoxO1能够促进葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）和磷酸果糖激酶（PEPCK）等葡萄糖合成酶基因的表达，从而促进糖异生；FoxO1还能够抑制葡萄糖转运蛋白（GLUT2和GLUT4）等葡萄糖转运蛋白基因的表达，降低葡萄糖的摄取，从而维持血糖稳定。

这些调控作用使得FoxO1在肝细胞的能量代谢和葡萄糖平衡中发挥着重要作用。

FoxO1转录因子与肝纤维化的关系研究进展FoxO1转录因子是一种重要的调控基因表达的蛋白质，参与了多种生物过程的调节，包括胰岛素信号通路、细胞周期调控、抗氧化应激等。

近年来的研究表明，FoxO1转录因子在肝纤维化的发生和发展中扮演着关键的角色。

肝纤维化是由肝脏长期受到各种损伤因素刺激和炎症反应的作用下，肝细胞逐渐死亡和再生，导致肝脏结缔组织增生而形成的一种病理过程。

FoxO1转录因子在肝纤维化中的作用主要体现在以下几个方面：1. 脂肪代谢调控：肝脏脂肪沉积是肝纤维化的早期病理改变之一。

研究发现，FoxO1可以抑制脂肪的合成和脂肪酸的氧化过程，从而减少肝脏脂肪的积累，降低肝纤维化的风险。

2. 纤维母细胞激活：肝纤维化的关键过程之一是肝脏中的星状细胞或其他非-肝细胞类型向纤维母细胞转化，并分泌胶原蛋白等胶原纤维构成的ECM基质。

研究发现，FoxO1表达水平与肝脏中星状细胞的激活状态有关，FoxO1的缺失或激活能够促进星状细胞的转化，增加纤维母细胞的数量，从而促进肝纤维化的发展。

3. 炎症调节：肝纤维化与炎症反应密切相关。

炎症因子的释放能够激活星状细胞，导致肝纤维化的进展。

研究发现，FoxO1能够抑制炎症因子的产生和炎症信号通路的传导，从而减轻肝脏的炎症反应，抑制肝纤维化的形成。

4. 氧化应激反应：肝纤维化的发生与氧化应激反应密切相关。

研究发现，FoxO1能够调节抗氧化应激相关基因的表达，增强肝脏的抗氧化能力，减轻氧化应激反应对肝脏的损伤，延缓肝纤维化的进展。

FoxO1转录因子在肝纤维化中发挥着重要的作用，通过调控脂肪代谢、纤维母细胞激活、炎症反应和氧化应激等多个方面，参与了肝纤维化进程的调节。

进一步的研究可深入探究FoxO1转录因子在肝纤维化病理机制中的具体作用，并探讨其作为治疗靶点的潜力。

Ｉ ｃｅ ｓｄ ｎ ｒ ａ ｅ ｐ ｏ ｇ ｌ ｎ ｃ ｌ ｄ ｒｖ ｄ ｍｃ ａ ｕ ａ ｔ ｅｌ ｅ ｅ — ｉ
ｄ ｓ ａ ｅ ｉ ｉｂ ｔ ｓ ｉ ａ ｓ ｃ ａ ｅ ｔ ｎ ｉ ｅ ｓ ｎ ｄ ａ ｅ ｅ Ｓ ｓ ｏ ｉ ｔｄ ｗｉｈ ａ
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（ 收稿 ：０ ０ ０ — ５ 编辑 ： ２ １—７ １ 李强 ）
核转 录 因子 Ｆｘ １在肝 糖脂 质 代 谢 中的作 用 ｏＯ
祝 红梅 陈秋
广泛表达 于胰 岛素作 用 异生 和糖原 分解 功 能发生 紊乱 导致肝 肝脏是 机体能量平衡 ， 尤其是糖 脂 家族 中的一员 ， Ｆｘ 其 代谢的主要器官 。 肝糖脂代谢异 常是糖 的靶器官及 组织 。不 同组织 中 ． ｏＯ１ 糖 输 出增多 ， 中糖异 生的作用尤 为显 在肝脏 中 ．Ｆｘ １主要参 著 。Ｇ ６Ｐ ｓ ｏＯ ．一ａｅ和 Ｐ Ｐ Ｋ是糖异 生途径 ＥＣ 尿病 、 胖 、 肥 非酒 精性脂 肪 肝等 代谢 综 的功 能各异 ． 的关键酶 ， 其转 录的多少 ， 决定着糖异 合 征的 主要 病理要 素 。 肝脏胰 岛素抵 与糖异生及极低密度脂 蛋 白的合成 。 抗 则 是 这 类 疾 病 发 病 机 制 的主 要 环 节 。 ２ Ｆ ｘ ｏ Ｏ１与胰 岛 素 信 号 通 路 生 的 速 度 。此 外 有 学 者 发 现 ， Ⅱ型 糖 尿 病 患者 体 内以脂 肪水解 所 产生 甘油作 肝 脏 胰 岛 素 抵 抗 时 最 明 显 的 病 理 生 理 Ｆ ｘ 是 Ａ ｔＰ Ｂ的底 物 ， 括 两 ｏＯ１ ｋ／ Ｋ 包 甘 特 点为糖原分解和糖异 生增加 ， 肝合 成 个 功 能 结 构 域 ，氨 基 结 构 是 与 Ｄ Ａ 连 为原料进行糖异生 的 比例显著增加 ， Ｎ 羧 糖 输 出富含甘油 三酯颗粒 的 Ｖ Ｄ Ｌ Ｌ增 加 ， 接 的 必 须 结 构 ， 基 反 式 激 活 结 构 则 能 油 作 为 脂 肪 水 解 产 物 之 一 ， 异 生 时 如 在胰 岛素信 号途径 中 何 从脂 肪组 织转运 到肝 脏组 织其 转运 导致 高血糖 症和高甘油三 酯血症 。 近年 刺激 启动子活性 ， 近 来研究 发现 ． 翼状 螺旋 转录 因子 Ｆ ｘ 起着 重要作用 。 岛素主要是通过靶基 机 制及 调控机制机制 尚不十分清楚 。 ｏＯ１ 胰 Ａ ｕ ｐｒ ， ｎ 在 肝脏胰 岛素 抵抗 中有 重要 意义 而成 因启 动 子 处 的 保 守 胰 岛 素 反 应 元 件 年 来研究发 现水 通道蛋 白（ ｑ ａｏｉｓ 为研究 热点。现综述如下 。 （Ｒ ） 核 心 核 苷 酸 序 列 （ Ｇ Ａ ＩＥ 及 Ｔ ／ 唧 ／ Ａ Ｐ ） Ｑ ７和 Ａ Ｐ Ｑ ｓＡ Ｐ Ｑ ９可 能参 与甘 油转 并 ｏＯ 介 １ Ｆ ｘ 概 述 ｏ Ｏ１ Ｇ） 实现对靶 基 因的调控 。胰 岛素缺 运 ， 认 为 Ｆｘ １ 导 了上 述肝 糖 异 生 来 Ｆ ｒｈａ （ｏ ）蛋 白家族是 ２ ０ 乏 时 ，ｏＯ１ 位 于 胞 核 中 ，作 为 反 式 时关键 分子 的调控 。 ｏ ｅｄ Ｆ ｘ ｋ ００ Ｆｘ 定 ３１１ Ｆｘ 与 糖 异 生 关 键 酶 ．． ｏＯ１ 年 才 正 式 发 布 统 一 命 名 的 新 转 录 因 子 激 活 子 与 Ｉ Ｅ结 合 在 一 起 增 强 靶 基 因 Ｒ

胰岛β细胞转录因子FoxO1的研究进展郑舒静△( 综述) ,陈诺琦※( 审校)( 福建医科大学附属漳州市医院内分泌科, 福建漳州 363000)摘要: 转录因子 FoxO1 是叉头家族 O的亚族成员之一,是胰岛素/胰岛素样生长因子信号通路中的关键分子。

FoxO1 蛋白主要有磷酸化、乙酰化和泛素化 3 种不同形式的共价修饰, 这 3 种修饰方式在调节 FoxO1 蛋白分子转录活性和信号转导过程中发挥着重要的作用。

FoxO1 在胰岛β细胞中表达丰富,与其生长增殖、凋亡、分化、应对氧化应激等密切相关。

FoxO1 作为胰岛β细胞中特异的转录因子,研究其在β细胞中的表达及作用, 将为糖尿病的预防和诊治带来新的契机。

关键词: FoxO1; β细胞;增殖; 分化; 氧化应激Advancement in Studie s on Transcription Factor FoxO1 in Pancreatic β-Cells ZHENG Shu-j ing, CHEN Nuo-qi. ( Department of Endocrinology, the Affiliated Zhangz hou Municipal Hos pital, Fujian Medical Univer sity, Zhangzhou 363000, China)Abstract: FoxO1, playing a key r ole in INS / IGF-1 ( insulin/ insulin like gr owth factor 1) signa l ing path- way, is one of the O subgroup members in Forkhead family. Ther e are thr ee var ious forms of post-transla tion modifications, namely phosphorylation, acetylation and ubiquitination. These modifica tions contr ibute to the process of signal transduction a nd are involved in the regulation of FoxO1 transcriptional act ivity. FoxO1 is expr essed in pancr eatic β-cells abundantly, with a close relationship with its pr oliferation, apoptosis, differ en- tia tion, and r esponse to oxidative str ess. The research on FoxO1 , a specific transcription factor in pancr eaticβ -cells, will bring a new cha nce in the prevention, diagnosis, and tr eatment of diabetes mellitus.Key word: FoxO1; β -cells; Proli feration; Differ entiation; Oxida tiv e str ess转录因子是控制基因表达的一类蛋白质分子, 对机体组织器官的发育、分化和代谢等起重要的调控作用。