论青霉素类抗生素的发酵生产工艺
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青霉素及其发酵生产工艺
青霉素及其发酵生产工艺引言青霉素是一种广泛应用于临床的抗生素，被广泛用于治疗多种细菌感染。
它具有杀菌作用，对多种革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌都有抑制作用。
青霉素是由真菌属于青霉菌制造的，具体的发酵工艺可以实现其大规模生产。
青霉素的来源青霉素最早是由苏格兰科学家亚历山大·弗莱明于1928年发现的。
弗莱明在实验中发现，一种称为青霉菌的真菌能够抑制细菌的生长。
经过进一步研究，他发现这种真菌产生的抑菌物质就是青霉素。
青霉素的结构和作用机制青霉素的化学结构非常复杂，由一个由螺旋形的β-内酰胺环和一个侧链组成。
这个结构决定了青霉素具有抗菌活性。
青霉素能够与细菌的细胞壁合成酶结合，抑制酶的活性，从而破坏细菌细胞壁的合成，导致细菌死亡。
青霉素的发酵生产工艺青霉素的发酵生产工艺是指通过培养和发酵青霉菌来产生大量的青霉素。
以下是一般的青霉素发酵生产工艺的步骤：1.接种培养基：将青霉菌接种到培养基中，培养基中包含有利于青霉菌生长和产生青霉素的营养物质。
2.培养和发酵：将接种后的培养基放入发酵罐中，并控制合适的温度和pH值。
同时，对培养物进行搅拌和通气，以促进青霉菌的生长和代谢产物的产生。
3.青霉素提取：经过一定时间的发酵后，青霉素会在培养物中积累。
将培养物经过离心等方法分离，然后使用适当的溶剂进行提取。
4.杂质去除：从培养物中提取的青霉素溶液中会含有一些杂质，需要通过过滤、萃取和洗涤等步骤进行去除。
5.结晶和纯化：经过杂质去除后的青霉素溶液会进行结晶，通过进一步的洗涤和纯化步骤，最终得到纯度较高的青霉素产品。
青霉素发酵工艺的优化为了提高青霉素的产量和质量，科研人员对青霉素发酵工艺进行了不断的优化。
以下是一些常用的优化方法：1.营养物质优化：根据青霉菌的营养需求，优化发酵培养基中的碳源、氮源和矿物质等成分，以提高青霉素的产量。
2.发酵条件控制：优化发酵罐的温度、pH值和氧气供给等条件，使青霉菌处于最适宜的生长状态，从而增加青霉素的产量。
青霉素发酵工业原理流程
青霉素发酵工业原理流程青霉素是一种重要的抗生素药物，广泛应用于医疗领域。
青霉素的生产是通过青霉菌发酵过程实现的，而青霉素发酵工业生产则是将这一过程进行工业化规模化生产的过程。
青霉素发酵工业原理流程是指在工业生产中，如何利用青霉菌进行发酵生产青霉素的流程和原理。
本文将从青霉素的发酵工业生产原理、流程和相关要点详细介绍，希望对读者有所帮助。
一、青霉素的发酵工业生产原理青霉素是由真菌类青霉菌（Penicillium）产生的一类抗菌素，其主要成分是青霉素酶，其分子式为C8H11O2N。
青霉素通过抑制细菌细胞壁的合成来发挥抗菌作用。
青霉素的发酵工业生产原理基本上是利用青霉菌在适宜的条件下生长、繁殖，通过其代谢产生青霉素酶。
青霉素酶在青霉菌生长过程中，通过正反馈调控，促进青霉素的合成。
青霉素的发酵工业生产原理需要考虑到青霉菌的生长条件、培养基、发酵条件等因素。
青霉菌的生长需要适宜的温度、湿度和氧气供应。
培养基中除了必需的营养物质外，还需要添加一定的辅助营养物质和调节剂，来促进青霉菌的生长和产青霉素酶。
发酵条件则需要控制好发酵罐内的温度、pH值、氧气供应、搅拌速度等参数，以保证青霉菌的生长和产酶。
二、青霉素的发酵工业生产流程青霉素的发酵工业生产流程包括菌种培养、发酵生产和后续处理等步骤。
1.菌种培养首先是将青霉菌的菌种在培养基中进行预培养。
青霉菌的菌种来源可以是冻干菌粉或者鲜活菌种，通过接种到预培养罐中进行预培养。
预培养的目的是为了让菌种重新活化，并且增加菌种的数量，以用于后续的发酵罐发酵。
预培养罐中的培养条件需要控制好，使得青霉菌的生长处于最佳状态，以获取高活力的菌种。
2.发酵生产接下来是将预培养后的青霉菌菌种接种到发酵罐中进行大规模的发酵生产。
发酵罐中需要控制好温度、pH值、氧气供应、搅拌速度等参数，以保证发酵过程中青霉菌的最佳生长条件。
在发酵的过程中，青霉菌产生青霉素酶，并将其分泌到培养基中，最终形成青霉素。
青霉素发酵工艺流程控制的要点
青霉素发酵工艺流程控制的要点下载温馨提示:该文档是我店铺精心编制而成，希望大家下载以后，能够帮助大家解决实际的问题。
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青霉素发酵工艺流程
青霉素发酵工艺流程青霉素是一种广谱抗生素，广泛应用于临床医学、畜牧养殖、农业等领域。
其制备过程主要是利用青霉菌进行发酵。
以下是青霉素发酵工艺流程的简要介绍。
首先，选用高产菌株进行繁种。
经过筛选和改良的青霉菌菌株具有较高的产青霉素能力。
通过筛选，从已有的菌株库中挑选出一个能够产生高效青霉素产量的菌株，进行培养扩大。
接下来，进行菌种扩大培养。
利用白垩液培养基培养菌种，保持培养基的稳定性。
菌种的培养过程中要注意控制温度、PH 值、氧气供应等因素。
控制好这些因素，就可以使菌种的增殖速度达到最大化。
进行主发酵。
将已经增殖好的菌种接种到主发酵罐中，添加适当的基质，如磷酸盐、蛋白胨等，提供菌体生长所需要的营养物质。
控制好温度、PH值、搅拌速度等因素，同时保证氧气供应充分，有利于菌体的生长和产生青霉素。
进行青霉素分泌期发酵。
在主发酵结束后，通过一定的处理方式，将菌体分离出来，损坏菌体，将菌体内的青霉素释放出来。
方法有机械破碎法、超声破碎法等。
进行青霉素提取和纯化。
提取过程主要是利用有机溶剂将青霉素从发酵液中提取出来。
纯化过程则是通过各种化学方法，如薄层层析、反渗透、离子交换等，去除杂质，提高纯度。
进行药品制剂。
经过提取和纯化后的青霉素需要进行制剂，使其成为适合临床使用的产品。
根据药物的性质和要求，选择合适的制剂方法和辅料，制备出片剂、注射液等型态的青霉素。
以上就是青霉素发酵工艺流程的基本步骤。
在实际生产中，这只是一个简化的流程，实际操作中还需要进行各种监测和控制，确保发酵过程中各项参数控制合适，从而提高产量和质量，并减少成本和废物产生。
青霉素发酵工艺的不断改进和优化，使得青霉素的产量和质量得到大幅提升，为人们提供了更好的抗生素选择。
青霉素的工艺过程
青霉素的工艺过程
青霉素（Penicillin）是一种广谱抗生素，其工艺过程如下：
1. 青霉菌培养：选择适宜的青霉菌菌株，如金黄色葡萄球菌、链球菌等，并将其转入培养基中进行培养。
培养基通常包含适量的碳源、氮源、矿物盐和其他必需营养物质。
2. 发酵：将培养基加入发酵罐中，并控制适当的温度、pH值和氧气供应，以提供最佳的生长环境。
青霉菌在发酵过程中会产生青霉素。
3. 静置培养：在发酵结束后，将发酵液进行离心分离，得到菌体和混合物。
菌体可以用于下一批的青霉素发酵，而混合物则需要经过后续处理。
4. 提取青霉素：混合物通常含有青霉素、其他杂质和溶剂，需要经过提取工艺进行分离。
常用的提取方法包括酸化、溶剂萃取和离子交换等。
通过这些方法可以将青霉素从混合物中纯化并得到高纯度的青霉素溶液。
5. 结晶：通过调节青霉素溶液的温度、浓度和pH值等条件，使其逐渐结晶。
结晶通常采用冷却结晶或浓缩结晶等方法。
6. 干燥：将青霉素结晶体进行过滤和干燥，以去除残留的溶剂和水分，得到纯净的青霉素晶体。
7. 包装和贮存：将干燥的青霉素晶体进行包装，并在适当的环境条件下进行贮存，以保证其质量和稳定性。
需要注意的是，以上是青霉素的一般工艺过程，不同的青霉素类别和生产厂家可能会有一些差异。
同时，生产过程中也要遵循相关的质量管理和安全规定，以确保产品的质量和安全性。
青霉素生产工艺_(1)
青霉素生产工艺摘要：青霉素是人类最早发现的一种极其重要的抗生素,其杀伤革兰氏阳性细菌的神奇功效在二战中挽救了众多士兵的生命。
它的发现对药物学乃至整个人类发展的重要意义。
本文将对青霉素的生产工艺及其提取进行深入的讲解。
关键词：青霉素生产工艺发酵提取一、青霉素的生物学特性青霉素类抗生素是β-酰胺类中1种,在分类上属于A类，酶的活性位点上有丝氨酸，又称活性位点丝氨酸酶，其作用机制是水解β-酰胺类抗生素的β-酰胺环，使抗生素失去活性。
由于β-酰胺类作用于细菌的细胞壁,而人类只有细胞膜无细胞壁,故对人类的毒性较小,除能引起严重的过敏反应外,在一般用量下,其毒性不甚明显,但它不能耐受耐药菌株(如耐药金葡)所产生的酶,易被其破坏,且其抗菌谱较窄,主要对革兰氏阳性菌有效。
青霉素G有钾盐、钠盐之分,钾盐不仅不能直接静注,静脉滴注时,也要仔细计算钾离子量,以免注入人体形成高血钾而抑制心脏功能,造成死亡。
二、青霉素的发酵青霉素的发酵生产的一般工艺流程：青霉素生产菌不同，发酵工业也有区别。
丝状菌的青霉素发酵工艺流程：沙土管→斜面母瓶（孢子培养，25℃，6～7d）→大米孢子斜面（孢子培养，25℃，6～7d）→种子罐（种子培养，25℃，40～45h）→繁殖罐（种子培养，25℃，13～15h）→发酵罐（发酵，26℃，6～7d）→放罐球状菌的青霉素发酵工艺流程：冷冻管→斜面母瓶（孢子培养，25℃，6～8d）→大米孢子斜面（孢子培养，25℃，8～10d）→种子罐（种子培养，28℃，50～60h）→发酵罐（发酵，26℃，6～7d）→放罐青霉素的分批发酵分为菌丝生长和产物合成两个阶段，进入合成阶段的必要条件是降低菌丝的生长速率。
影响青霉素发酵产率的因素有环境和生理因素两个方面，前者包括温度、PH、培养基种类及浓度、溶解氧饱和度等；后者包括菌体浓度、菌体生长速率、菌丝形态等。
菌体生长和青霉素合成最适温度并不相同，一般前阶段略高于后阶段。
青霉素工艺流程图
青霉素工艺流程图青霉素是一种广泛应用于医药领域的抗生素，其工艺流程主要包括发酵培养、提取纯化、结晶干燥等步骤。
下面将介绍青霉素工艺流程图。
一、发酵培养1. 发酵菌株的培养：首先将青霉属菌株经过预培养，然后在发酵罐中进行大规模培养。
2. 发酵培养基的配制：将适量玉米粉、葡萄糖、麦粉等原料按一定比例混合，加入水中搅拌均匀，然后进行高温高压灭菌。
3. 发酵罐的装填：将培养基倒入发酵罐中，然后接种青霉属菌株，控制好温度、湿度和氧气供给等条件。
4. 发酵过程的控制：对培养罐中的温度、pH值、氧气流速等进行实时监测和调控，确保菌体的合理生长。
二、提取纯化1. 发酵液的分离：将发酵罐中的发酵液与菌体分离，一般采用离心分离的方法。
2. 青霉素的析出：将分离得到的发酵液加入一定量的酸，使其pH值降至4以下，青霉素即可析出。
3. 青霉素的提取：将得到的青霉素溶液经过萃取、浓缩等步骤，逐渐提高青霉素的纯度。
4. 青霉素的沉淀：将纯化后的青霉素溶液与醚类溶剂进行混合，使青霉素生成颗粒状物质并沉淀下来。
三、结晶干燥1. 青霉素的结晶：将沉淀下来的青霉素颗粒与一定量的溶剂混合，通过控制温度和湿度等条件，使青霉素结晶成大颗粒。
2. 结晶过程的控制：对结晶过程中的温度、湿度、搅拌速度等进行严格控制，以保证结晶的质量。
3. 青霉素的干燥：将结晶得到的青霉素颗粒经过过滤、干燥等操作，除去余液，获得干燥的青霉素产品。
4. 产品的包装：将干燥的青霉素产品进行包装，通常采用铝塑复合袋或玻璃瓶等容器进行包装、封装。
青霉素工艺流程图主要包括发酵培养、提取纯化和结晶干燥等步骤。
通过合理控制各个步骤中的参数和条件，能够高效地生产出高纯度的青霉素产品，从而满足医药领域对该药物的需求。
青霉素发酵工艺流程
青霉素发酵工艺流程
《青霉素发酵工艺流程》
青霉素是一种广泛应用于医药领域的抗生素，其生产工艺主要是通过青霉菌的发酵来实现的。
青霉菌在适宜的条件下，可以产生大量的青霉素，而青霉素发酵工艺流程就是为了优化这个生产过程。
青霉素发酵工艺流程的第一步是选取适宜的青霉菌菌株，这需要通过实验室的筛选和培养来确定。
接下来是种子培养，将选取的青霉菌菌株进行预培养，以便后续发酵生产的播种。
然后是青霉素主发酵阶段，将种子培养得到的菌种接种到发酵罐中，同时提供适宜的发酵条件，包括温度、pH值、氧气供应等。
在这个阶段，青霉菌将大量生产青霉素。
接着是青霉素收获和提取，当发酵达到一定的时间后，青霉素在发酵液中达到一定的浓度。
此时就需要对发酵液进行分离和提取，以获取青霉素的纯品。
最后是废液处理和产品精制，青霉素的发酵过程会产生一定量的废液，需要进行处理和清洁。
而提取得到的青霉素也需要进行进一步的精制和检验，以确保产品的质量和纯度。
整个青霉素发酵工艺流程涉及到微生物学、生物工程、化学工程等多个领域的知识，需要严格的操作和管理。
但通过这个工
艺流程，青霉素得以大规模的生产，并且在医药领域得到了广泛的应用。
青霉素发酵生产工艺介绍
青霉素发酵生产工艺介绍引言青霉素是一种广泛应用于医药领域的抗生素药物，具有抗菌作用。
它可有效治疗多种感染，成为临床上不可或缺的抗生素之一。
青霉素的生产主要通过发酵工艺实现，本文将介绍青霉素的发酵生产工艺。
青霉素的发酵生产工艺选材和制种青霉素的生产需要选择合适的发酵菌种。
常见的菌种有青霉菌和链霉菌，它们都能高效地产生青霉素。
制种过程中，首先要选择适宜的基质，如葡萄糖、麦芽糖等，将其加入发酵培养基中，以提供营养物质供菌种生长。
同时，还需要对发酵容器进行无菌处理，确保制种环境的卫生。
发酵过程发酵是青霉素生产的关键步骤。
在制种完成后，将菌种转移到发酵培养基中，以开启青霉素的生产过程。
发酵过程需要控制合适的温度、pH值和通氧速率等条件，以保证产酸和产生青霉素的效果。
一般情况下，发酵温度控制在25-30摄氏度，pH值控制在5.5-6.5范围内。
在发酵过程中，还需要进行补料操作，以补充发酵液中的营养物质。
通常会根据菌种的需要，在合适的时间点添加特定的营养物质，以促进青霉素的产生。
此外，还需要监测发酵液的生物量、酸度和溶解氧含量等指标，以及时调整发酵条件。
青霉素的提取和纯化发酵过程完成后，青霉素被积累在发酵液中。
为了提取和纯化青霉素，通常需要进行一系列的操作。
首先，将发酵液经过过滤或离心，去除细胞渣和固体颗粒。
接下来，利用适当的溶剂和提取剂，将青霉素从发酵液中提取出来。
提取过程中，可采用溶剂萃取、离子交换或凝胶过滤等技术。
提取后，还需要对青霉素进行纯化。
通常会通过吸附、洗脱和结晶等方法，去除杂质和非青霉素成分，使得最终产品纯度达到要求。
在纯化过程中，需要注意避免高温和酸碱环境，以免对青霉素产生不良影响。
青霉素的包装和贮存最后一步是对青霉素进行包装和贮存。
将纯化后的青霉素药物填充到合适的容器中，并进行密封和标识。
包装过程需要保持无菌环境，以防止药物受到污染。
同时，在贮存过程中，需注意避免高温和潮湿环境，以保持青霉素的稳定性和药效。
青霉素的生产工艺
青霉素的生产工艺青霉素是一种重要的抗生素，广泛应用于治疗各种感染疾病。
下面是青霉素的主要生产工艺。
青霉素的生产主要包括以下几个步骤：步骤一：菌种培养和细菌发酵首先，要获取产生青霉素的青霉菌菌株。
常用的菌株有Penicillium chrysogenum和Penicillium notatum。
菌株接种于培养基中，并经过一系列的培养步骤，包括发酵和发酵液的提取。
在发酵过程中，合理控制温度、pH值、氧气供应和营养物质等因素，以促进菌株生长和生产青霉素。
步骤二：提取和纯化青霉素通过发酵液的提取和纯化过程，将青霉素从菌体中分离出来。
首先，将发酵液经过离心或过滤等操作，除去无菌质和杂菌。
然后，通过酸碱调节，将青霉素盐酸盐溶出，并使用有机溶剂萃取法，将青霉素从溶液中提取出来。
最后，对提取得到的青霉素溶液进行再结晶和过滤，得到纯度较高的青霉素。
步骤三：结晶和干燥通过结晶和干燥过程，将溶液中的青霉素进一步提纯，并将其转化为固体形态。
首先，将青霉素溶液放置在低温环境下，以促使青霉素结晶。
然后，将结晶得到的青霉素通过过滤或离心，除去残余溶液。
最后，将青霉素固体进行干燥，以去除水分，得到最终的干燥青霉素。
步骤四：包装将干燥青霉素进行包装，以确保其质量和稳定性。
通常，青霉素以粉末或片剂的形式包装，并通过密封包装保持其纯度和药效。
以上是青霉素的主要生产工艺。
在生产过程中，需要严格控制各个环节的条件和参数，以确保青霉素的质量和有效成分的含量。
此外，生产工艺还需要符合药品生产的相关标准和规范，确保生产出符合医药行业要求的高质量青霉素产品。
青霉素生产工艺流程
青霉素生产工艺流程青霉素是一种广泛应用于医药领域的重要抗生素，下面将介绍青霉素的生产工艺流程。
首先，青霉菌的培养种子是青霉菌的菌躯，这是进行发酵过程的基础。
青霉菌菌躯培养需要使用含有碳源、氮源和微量元素的培养基，经过发酵培养，使菌株增殖达到一定浓度。
接下来是发酵过程，青霉素的产生主要发生在青霉菌的发酵过程中。
将青霉菌种子悬液加入发酵罐中，进一步进行菌种培养。
在菌种状态适合的情况下，加入含有碳源、氮源、磷酸盐、微量元素等营养物的发酵基础培养基，同时维持发酵罐内一定的温度、pH和氧气供应情况，进行发酵过程控制，以确保菌株能够正常生长和产生青霉素。
发酵过程中，需控制发酵罐内的温度，常用的温度控制范围为25-30摄氏度。
同时，发酵罐内需要不断供氧，以满足菌株的需氧生长状态。
在青霉菌发酵过程中，菌体会产生一些代谢产物，其中包括青霉素。
由于发酵罐内同时存在菌体、发酵液和代谢产物，需要通过合理的工艺设计来确保产物能够顺利分离和提取。
发酵过程通常持续4-8天，根据青霉菌的生长情况和产物积累情况，通过取样分析来判断是否达到产酸期。
当达到产酸期时，菌体会形成饱满的青霉素黏液颗粒，此时需要对菌体进行提取。
提取是青霉素生产中的关键步骤，通常使用水进行提取。
首先将发酵液进行高速离心，将固体和液体分离，之后将发酵液溶解于水中，采用高速强制离心将重力沉淀物得到沉淀，上清液即可得到含有青霉素的溶液。
最后通过静置、破碎和蒸发等方法对青霉素进行纯化和浓缩处理。
以上就是青霉素生产的主要工艺流程。
在实际生产中，还需要进行工艺控制和质量监控，以确保产品的质量和产量。
随着科技的不断进步，青霉素生产工艺也在不断完善和改进，以提高生产效率和产品质量。
青霉素发酵生产工艺流程2012ppt课件.ppt
青霉素的应用
• 溶血性链球菌感染。 • 肺炎链球菌感染。 • 不产青霉素酶葡萄球菌感染。 • 炭疽。 • 破伤风、气性球疽等梭状芽孢杆菌感 • 钩端螺旋体病。 • 流行性脑脊髓膜炎。 • 放线菌病。 • 淋病。 • 除脆弱拟杆菌以外的许多厌氧菌感染。 • 青霉素与氨基糖苷灯药物联合用于治疗草绿色链球菌心内
➢青霉素简介
发现
化学结构 理化性质 抗菌作用和临床应用
➢青霉素发酵生产工艺
菌种 发酵工艺流程 培养基 发酵培养控制 提取精制
1
青霉素的发现
1928年，英国细菌学家 Fleming发现污染在培养葡萄 球菌的双蝶上的一株霉菌能 杀死周围的葡萄球菌。他将 此霉菌分离纯化后得到的菌 株鉴定为青霉，并将这菌产 生的抗生物质命名为青霉素。
28
发酵工艺控制
• C.无机盐：
碳酸钙用来中和发酵过程中产生的杂酸，并控制发酵 液的pH值
为菌体提供营养的无机磷源一般采用磷酸二氢钾。 另外加入硫代硫酸钠或硫酸钠以提供青霉素分子中所 需的硫。 铁离子对青霉素有毒害作用，应严格控制发酵液中铁 含量在30ug/mL以下。现在还有一些工厂采用铁罐发酵， 在发酵过程中铁离子便逐渐进入发酵液；发酵时间愈长， 则铁离子愈多。铁离子在50µg/ml以上便会影响青霉素的 合成。所以青霉素的发酵罐采用不锈钢制造为宜。
• 菌体生长阶段：发酵培养基接种后生产菌在合 适的环境中经过短时间的适应，即开始发育、 生长和繁殖，直至达到菌体的临界浓度。
• 青霉素合成阶段：这个阶段主要合成青霉素， 青霉素的生产速率达到最大，并一直维持到青 霉素合成能力衰退。在这个阶段，菌体重量有 所增加，但产生菌的呼吸强度一般无显著变化。
• 菌体自溶阶段：这个阶段菌体衰老，细胞开始 自溶，合成青霉素能力衰退，青霉素生产速率 下降，氨基氮增加，PH上升。
青霉素发酵流程
青霉素发酵流程
青霉素是一种广谱抗生素,由青霉菌属真菌发酵生产而来。
其发酵生产过程大致可分为以下几个主要步骤:
1. 菌种培养
首先需要从青霉菌保种中接种一小量活性菌种,在无菌条件下进行初级扩大培养,获得足够数量的活性菌种作为发酵介质的接种源。
2. 发酵介质配制
根据发酵所需营养成分的要求,配制合适的发酵介质。
介质通常由碳源、氮源、矿物质和其他生长因子等组成。
3. 发酵
将活性菌种接种到无菌发酵罐中,严格控制发酵条件如温度、pH值、通气量和搅拌速度等,使青霉菌大量生长并产生青霉素。
发酵过程一般需要5-7天。
4. 离心分离
发酵液经离心分离,将菌体和发酵液分离。
菌体可作为动物饲料等利用,而发酵液则含有青霉素。
5. 萃取纯化
从发酵液中萃取出青霉素,可采用有机溶剂萃取、离子交换树脂吸附等方法。
然后进一步纯化,去除杂质,提高青霉素的纯度。
6. 干燥结晶
将纯化的青霉素溶液通过真空干燥、喷雾干燥等方式制成粗品青霉素粉末。
也可以进一步结晶,获得青霉素结晶体。
7. 包装入库
经检验合格的青霉素产品最后包装、入库,准备用于制剂生产或直接供应市场。
整个发酵生产过程需要严格无菌操作,并对各个环节的条件如温度、pH值等进行精细控制,以确保产品的质量和产量。
青霉素发酵工艺
青霉素发酵工艺青霉素是一种重要的抗生素，已经被广泛应用于医疗、兽药、农业等领域。
青霉素的发现是20世纪20年代的重要事件，但是想要大规模生产青霉素并不容易，因为青霉素的自然合成数量很少。
因此，研究人员通过青霉菌的灵活性和代谢特征，发现了青霉素发酵生产工艺，这是一种通过在发酵罐中培养青霉菌而生产青霉素的工艺。
青霉素的发酵生产工艺是一种以青霉菌为发酵微生物,并通过搭建适当的发酵系统，控制发酵条件，最终使青霉菌产生大量的青霉素的过程。
这个过程可以被分成四个阶段，包括发酵罐中的菌种扩增、发酵大量生产、分离提纯和制剂加工。
（一）发酵罐中的菌种扩增青霉素的发酵过程首先需要一种高效的菌种，这种菌种可以在特定的生长条件下产生高浓度的青霉素。
因此，首先要将这种菌种分离出来，并在培养基中培养和扩增细胞。
这个阶段的目标是通过适宜的环境模拟自然环境中的菌落，使得青霉菌得到生长和繁殖，并从野生状态转化为高产状态。
（二）发酵大量生产共性因素主要包括：温度、压力、通气、搅拌、pH等等。
1.温度：温度是影响青霉素生产的最重要的因素之一，一般发酵储罐的温度均维持在26～28℃为宜，此温度通常是霉菌生长的适宜温度，同时因此温度增加可使霉菌代谢过程居多，有利于生长速度的提高。
2.压力：在发酵生产的过程中，亦需要控制流程质量，以避免闷罐子假象的现象，通过调整发酵罐的压力和通气量，可以尽量减少产生的溶氧量，避免发生大量的酸化反应，减少废弃物生成，也有助于青霉菌的生产和提高产量。
3.通气：通气的作用主要是补充氧气和排放二氧化碳，维持发酵罐内环境的平衡状态。
因此，控制通气量的大小是非常重要的。
4.搅拌：搅拌可以使发酵罐中的菌种均匀地分布，保证发酵过程中各个点的温度、pH等值保持稳定。
5.pH: pH的调整主要是为了保证发酵罐内的pH值适合青霉菌的生长和代谢，并维持适宜的代谢环境。
青霉菌对酸碱度的要求比较严格，因此需要保证pH值能够保持在最适宜范围内，一般为5.5到7.5之间,可以促进罐内微生物群落的生长和繁殖。
发酵工程_青霉素的制备
• pH值：青霉素发酵的最适pH 值一般认为 在6.5左右, 应尽量避免 pH 值超过7.0。 因为青霉素在碱性条件下不稳定,容易加 速其水解。 • 溶氧:对于好氧的青霉素发酵来说,溶氧 浓度是影响发酵过程的一个重要因素。 当溶氧浓度降到30%饱和度以下时,青霉 素产率急剧下降,低于10%饱和度时,则造 成不可逆的损害。溶氧浓度过高,说明菌 丝生长不良或加糖率过低,造成呼吸强度 下降,同样影响生产能力的发挥。
大空孢
自溶
菌丝自溶期
培养基
碳源青霉菌能利用多种碳源如乳糖、蔗糖、葡萄 糖等。目前采用淀粉水解糖，糖化液进行流加。 氮源可采用玉米浆、花生饼粉、精制棉籽饼粉或 麸皮粉等有机氮源，及氯化氨、硫酸氨、硝酸氨 等无机氮源。 前体为生物合成含有苄基基团的青霉素G，需要 在发酵中加入前体如苯乙酸或苯乙酰胺。由于它 们对青霉素有一定毒性，故一次加入量不能大于 0.1%，并采用多次加入方式。 无机盐包括硫、磷、钙、镁、钾等盐类。铁离子 对青霉素有毒害作用，应严格控制发酵液中铁含 量在30ug/mL以下。
青霉素的化学结构
青霉素是含有青霉素母核的多种化 合物的总称，青霉素发酵液中至少含有 5种以上的不同的青霉素：青霉素F、青 霉素X、青霉素K及二氢青霉素F等。
青霉素分子结构球棍模型
青霉素合成及调控
青 霉 素 的 生 物 合 成
青霉素的生物合成与赖氨酸的反馈调节
用产黄霉菌生产青霉素要受到赖氨酸的阻 遏，这是由于其赖氨酸生物合成途径的初始 酶——高柠檬酸合成酶受到了赖氨酸反馈阻遏。 在赖氨酸生物合成途径中，从氨基己二酸 分支而产生青霉素，这种赖氨酸阻遏是初级代 谢调节的效果用到次级代谢上的最好的例子。
青霉素生产发酵工艺
菌种
目前国内青霉素生产菌按其在深层培 养中菌丝的形态分为丝状菌和球状菌两种， 根据丝状菌产生孢子的颜色又分为黄孢子 丝状菌和绿孢子丝状菌，常用菌种为绿孢 子丝状菌，如产黄青霉素。
青霉素发酵生产工艺
氧气控制：优化氧气浓度， 提高青霉素产量
营养控制：优化营养成分， 提高青霉素产量
发酵时间控制：优化发酵 时间，提高青霉素产量
菌种优化：优化菌种，提 高青霉素产量
发酵设备优化：优化发酵 设备，提高青霉素产量
青霉素提取与精制的优化与改进
提取工艺优化：采用先进的提取技术，提高提取效率和纯度 精制工艺优化：采用先进的精制技术，提高精制效率和纯度 工艺参数优化：优化工艺参数，提高生产效率和稳定性 设备优化：采用先进的设备，提高生产效率和稳定性 质量控制优化：采用先进的质量控制技术，提高产品质量和稳定性
发酵过程控制
温度控制：保持 恒定温度，防止 温度波动影响发 酵效果
酸碱度控制：维 持适当的酸碱度， 保证发酵顺利进 行
氧气浓度控制： 保持适当的氧气 浓度，促进青霉 素合成
时间控制：根据 青霉素合成速度， 控制发酵时间， 保证产量和质量
青霉素提取与精制
提取方法：采用溶剂萃取法， 如乙酸乙酯、丙酮等
青霉素发酵生产工艺的重要性
发酵生产工艺是青霉素生产 的关键环节，直接影响产品 质量和产量
青霉素是重要的抗生素，广 泛应用于临床治疗
发酵生产工艺的优化可以提 高生产效率，降低生产成本
发酵生产工艺的创新可以提 高青霉素的疗效和适用范围，
满足市场需求
青霉素发酵生产工艺的发展历程
• 1928年，英国科学家弗莱明发现青霉素 • 1939年，英国科学家钱恩和弗洛里成功分离出青霉素 • 1943年，美国科学家瓦克斯曼成功实现青霉素的工业化生产 • 1950年代，青霉素生产工艺得到进一步改进，提高了产量和质量 • 1960年代，青霉素生产工艺开始采用基因工程和生物技术，提高了生产效率 • 1970年代，青霉素生产工艺开始采用连续发酵技术，提高了生产效率和环保性 • 1980年代，青霉素生产工艺开始采用酶工程和生物反应器技术，提高了生产效率和质量 • 1990年代，青霉素生产工艺开始采用生物技术，提高了生产效率和质量 • 2000年代，青霉素生产工艺开始采用生物技术，提高了生产效率和质量，并实现了绿色
浅谈青霉素的发酵工艺
山西药科职业学院-制药工程系-2013届毕业生论文2013届毕业生论文浅谈青霉素的发酵工艺所属系专业班级学生姓名学号指导教师二〇一三年六月目录1 青霉素的发酵工艺 (2)1.1 工艺流程 (2)1.1.1 丝状菌三级发酵工艺流程 (2)1.1.2 球状菌二级发酵工艺流程 (2)2 青霉素发酵过程 (2)2.1 生产孢子的制备 (2)2.2 种子罐和发酵罐培养工艺 (3)3 青霉素发酵控制 (3)4 青霉素发酵过程的特点 (3)5 青霉素发酵过程的生产方式 (4)6 青霉素发酵过程的优化控制问题 (4)7 总结 (4)浅谈青霉素的发酵工艺娟摘要：青霉素是一种重要的抗生素，在目前的制药工业中占有举足轻重的地位，本文以青霉素发酵生产线，简单论述了从种子的制备到扩大生产至发酵罐这一流程，指出了青霉素发酵生产中各工艺点的控制，以及培养基的灭菌工艺，研究和优化其生产工艺对人类健康有重要意义，同时也为国内青霉素工业生产的技术进步做出来贡献。
关键词：青霉素发酵工艺优化控制青霉素是抗生素的一种，是指从青霉菌培养液中提制的分子中含有青霉烷、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期其杀菌作用的一类抗生素，是第一种能够治疗人类疾病的抗生素。
青霉素类抗生素是β-内酰胺类中一大类抗生素的总称。
它是生产量最大、应用最广泛的抗生素，其中抗菌作用强、疗效高、毒性低等优点，是治疗敏感性细菌感染的首选药物。
1 青霉素的发酵工艺1.1 工艺流程1.1.1 丝状菌三级发酵工艺流程冷冻管（25℃，孢子培养，7天）→斜面母瓶（25℃，孢子培养，7天）→大米孢子（26℃，种子培养56h,1:1.5vvm）→一级种子培养液（27℃，种子培养，24h,1:1.5vvm）→二级种子培养液（27-26℃,发酵,7天,1:0.95vvm）→发酵液1.1.2 球状菌二级发酵工艺流程冷冻管（25℃，孢子培养，6-8天）→亲米（25℃，孢子培养，8-10天）→生产米（28℃，孢子培养，56-60h,1:1.5vvm）→种子培养液（26-24℃，发酵，7天，1:0.8vvm）→发酵液2 青霉素发酵过程2.1 生产孢子的制备将砂土保藏的菌种孢子用甘油、葡萄糖、蛋白胨组成的培养基进行斜面培养，经传代优化。
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论青霉素类抗生素的发酵生产工艺摘要：青霉素作为当下最普遍、效果较好的抗生素类药物，广泛被大家所接受。
我们就抗生素的整体概述，青霉素的生产工艺及其发酵过程中可能出现的问题的解决方法还有宏观的经济考虑向大家进行介绍。
让大家能更多一层地了解青霉素——这个为大家广泛所知而又知之胜少的抗生素。
关键词：抗生素，青霉素，发酵工艺。
一、抗生素的概述抗生素是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢产物，或用化学方法合成的相同化合物或结构类似物，在低浓度下对各种病原性微生物或肿瘤细胞有强力杀灭作用或有其他药理作用的药物。
名称演变：抗生素—抗菌素—抗生素。
作用它的作用大致有五点：抗细菌感染、治疗肿瘤、抗病原虫、免疫抑制剂、刺激植物生长。
来源生物合成（发酵）、化学合成（全合成和半合成）降低毒性、减少耐药性、改善生物利用度、扩大抗菌谱、提高治疗效果。
分类以其化学结构分类：1青霉素类2.头孢菌素类3.磷霉素类4.万古霉素类5.利福霉素类6.多粘菌素类7.氨基糖甙类8.四环素类9.大环內酯类10.氯胺苯醇类11.林可霉素类根据抗生素化学结构及作用机理可分为以下几类：1）β-内酰胺类：青霉素类和头孢菌素类的分子结构中含有β-内酰胺环。
近年来又有较大发展，如硫酶素类、单内酰环类，β-内酰酶抑制剂、甲氧青霉素类等。
2.）氨基糖甙类：包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小诺霉素、阿斯霉素等。
3）四环素类：包括四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等。
4）氯霉素类：包括氯霉素、甲砜霉素等。
5）大环内脂类：临床常用的有红霉素、白霉素、无味红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等。
6）作用于G+细菌的其它抗生素：如林可霉素、氯林可霉素、万古霉素、杆菌肽等。
7）作用于G-菌的其它抗生素：如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、环丝氨酸、利福平等。
8）抗真菌抗生素：如灰黄霉素。
9）抗肿瘤抗生素：如丝裂霉素、放线菌素D、博莱霉素、阿霉素等。
10）具有免疫抑制作用的抗生素：如环孢霉素。
三.青霉素类青霉素类是一类重要的β-内酰胺抗生素。
它们可由发酵液提取或半合成制造而得。
（1）青霉素（青霉素G）由发酵液提取。
应用其不同的盐，如钠盐、钾盐、普鲁卡因青霉素、苄星青霉素等。
（2）青霉素V 由发酵液提取。
（3）抗葡萄球菌青霉素曾名耐酶青霉素或新青霉素，由半合成制取。
具有耐抗金黄色葡萄球菌β-内酰胺酶的能力。
常用的有苯唑西林、氯唑西林。
尚有双氯西林、氟氯西林等，萘夫西林和甲氧西林（meticillin），即新青霉素Ⅰ号，国内已停产不用。
（4）氨苄西林类由半合成制取。
具有抑制某些革兰阴性杆菌的作用，但对假单胞属无效，并可为金黄色葡萄球菌β-内酰胺酶所分解。
常用的有氨苄西林及其酯匹氨西林、阿莫西林等。
（5）抗假单胞菌青霉素由半合成制取。
具有氨苄西林的性质，并有抗假单胞属等细菌的作用，如羧苄西林及其酯羧茚苄西林、哌拉西林、替卡西林、呋苄西林、磺苄西林和较新的苯咪唑青霉素、甲苯咪唑青霉素以及阿帕西林（apalcillin）等。
（6）美西林（氮脒青霉素）及其酯匹美西林。
（7）甲氧西林类如坦莫西林（羧噻吩甲氧青霉素）。
四.头孢类抗生素的分类1.笫一代头孢菌素第一代头孢菌素是60年代初开始上市的。
从抗菌性能来说，对第一代头孢菌素敏感的菌主要有β－溶血性链球菌和其他链球菌，包括肺炎链球菌（但肠球菌耐药），葡萄球菌（包括产酶菌株）、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌、志贺菌等。
不同品种的头孢菌素可以有各自的抗菌特点，如头孢噻吩对革兰阳性菌的抗菌作用较优，而头孢唑林则对某些革兰阴性菌有一定作用。
但是，第一代头孢菌素对革兰阴性菌的β-内酰胺酶的抵抗力较弱，因此，革兰阴性菌对本代抗生素较易耐药。
第一代头孢菌素对吲哚阳性变形杆菌、枸橼酸杆菌、产气杆菌、假单胞菌、沙雷杆菌、拟杆菌、粪链球菌（头孢硫脒除外）等微生物无效。
本代抗生素中常用品种有头孢唑林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢克罗等。
其中除头孢唑林只能供注射外，其他的均可用于口服，也称口服头孢。
头孢噻吩、头孢噻啶、头孢来星、头孢乙腈、头孢匹林等均已少用或不用。
2.笫二代头孢菌素第二代头孢菌素对革兰阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低，而对革兰阴性菌的作用较为优异，表现在：（l）抗酶性能强一些革兰阴性菌（如大肠杆菌、奇异变形杆菌等）易对第一代头孢菌素耐药。
第二代头孢菌素对这些耐药菌株常可有效。
（2）抗菌谱广第二代头孢菌素的抗菌谱较第一代有所扩大，对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形杆菌、部分枸橼酸杆菌、部分肠秆菌属均有抗菌作用。
第二代头孢菌素对假单胞属（铜绿假单胞菌）、不动杆菌、沙雷杆菌、粪链球菌等无效。
临床应用的第二代头孢菌素主要品种有头孢孟多、头孢西汀（美福仙），头孢呋新（西力欣），头孢克罗等。
3.笫三代头孢菌素第三代头孢菌素对革兰阳性菌的抗菌效能普遍低于第一代（个别品种相近），对革兰阴性菌的作用较第二代头孢菌素更为优越。
（1）抗菌谱扩大第三代头孢菌素的抗菌谱比第二代又有所扩大，对铜绿假单胞菌、沙雷杆菌、不动杆菌、消化球菌、以及部分脆弱拟杆菌有效（不同品种药物的抗菌效能不尽相同）。
对于粪链球菌、难辨梭状芽胞杆菌等无效。
（2）耐酶性能强对第一代或第二代头孢菌素耐药的一些革兰阴性菌株，第三代头孢菌素常可有效。
常用有：头孢哌酮（先锋必素）、头孢三嗪（罗塞秦、菌必治）、头孢噻肟钠、头孢他啶、头孢唑肟等。
4.笫四代头孢菌素第三代头孢菌素对革兰阳性菌的作用弱，不能用于控制金黄色葡萄球菌感染。
近年来发现一些新品种如头孢匹罗（Cefpirome）等，不仅具有第三代头孢菌素的抗菌性能，还对葡萄球菌有抗菌作用，称为第四代头孢菌素。
关于第一至第四代的划分不仅适用于头孢菌素，其他的一些β-内酰胺抗生素也可按此分代。
常用有拉他头孢、头孢匹罗、氨曲南等。
作用机制抑制细菌细胞壁的合成（β-内酰胺类、磷霉素、万古霉素。
）；抑制细菌蛋白质合成（四环素、大环内酯类、氨基糖苷类、氯霉素类。
）；抑制细菌DNA合成（利福平。
）；抑制细菌RNA合成（放线菌素。
）；损伤细菌细胞膜（两性霉素B、粘菌素、氨基糖苷类。
）。
二、青霉素抗生素产生的背景青霉素又被称为盘尼西林，它是人类发明的第一种抗生素，也是全球销量最大的抗生素。
青霉素是一种高效、低毒、临床应用广泛的重要抗生素。
它的研制成功大大增强了人类抵抗细菌性感染的能力，带动了抗生素家族的诞生。
1953年，我国第一批青霉素的诞生揭开了我国生产抗生素的历史;到2001年，我国青霉素的产量已经占据了全球的60%的市场份额，目前我国是全球最大的青霉素生产国家。
青霉素的发现1928年，英国细菌学家Fleming发现污染在培养葡萄球菌的双蝶上的一株霉菌能杀死周围的葡萄球菌。
他将此霉菌分离纯化后得到的菌株鉴定为青霉，并将这菌产生的抗生物质命名为青霉素。
1940年，英国Florey和Chain进一步研究此菌，并从培养液中制出了干燥的青霉素制品。
经实验和临床试验证明，它毒性很小，并对一些革兰氏阳性菌所引起的许多疾病有卓越疗效。
来源霉菌属的青霉菌发酵液中提取，天然青霉素有5种G、V、N、K、X、其中PG的活性最高、产量最高。
三、青霉素的理化性质及应用酸性一般的羧酸Pka 4-6PG Pka 2.7临床用其钠盐、钾盐或普鲁卡因盐，增强水溶性。
粉针剂，有效期2年临床用粉针剂，现用现配。
不稳定性β–内酰胺环是青霉素中最不稳定的部分，原因是1、四元环和五元环稠合，环的张力大2、两个环不在同一平面，青霉素结构中β-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，使β-内酰胺环破裂。
β-内酰胺环对水、光、热、酸、碱、酶、醇、胺不稳定，β-环开裂、活性降低或消失。
对碱或酶(β-内酰胺酶)不稳定，水解；对稀酸不稳定，发生重排；对强酸不稳定，发生重排；应用溶血性链球菌感染。
肺炎链球菌感染。
不产青霉素酶葡萄球菌感染。
炭疽。
破伤风、气性球疽等梭状芽孢杆菌感钩端螺旋体病。
青霉素与氨基糖苷灯药物联合用于治疗草绿色链球菌心内膜炎。
流行性脑脊髓膜炎。
放线菌病。
淋病。
除脆弱拟杆菌以外的许多厌氧菌感染。
四、生产工艺过程菌种→种子制备→发酵→发酵液预处理→提取及精制→成品包装菌种介绍：青霉是产生青霉素的重要菌种。
广泛分布于空气、土壤和各种物上，常生长在腐烂的柑桔皮上呈青绿色。
目前已发现几百种，其中产黄青霉(Penicillum chrysogenum)、点青霉(Penicillum nototum)等都能大量产生青霉素种子制备：种子制备是指孢子接入种子罐后，在罐中繁殖成大量菌丝的过程，其目的是使孢子发芽、繁殖和获得足够数量的菌丝，以便接种到发酵罐当中去。
种子制备所使用的培养基及其它工艺条件，都要有利于孢子发芽和菌丝繁殖。
1．发酵准备--菌种选育人工诱变法：.紫外线、X-线、r-线照射亚硝基胍、亚硝酸、秋水仙素、氮芥等诱变剂处理。
基因工程法。
发酵条件下的生长过程第1期：分生孢子萌发，形成芽管，原生质未分化，具有小泡。
第2期：菌丝繁殖，原生质体具有嗜碱性，类脂肪小颗粒。
第3期：形成脂肪包涵体，机理贮藏物，没有空泡，嗜碱性很强。
第4期：脂肪包涵体形成小滴并减少，中小空泡，原生质体嗜碱性减弱，开始产生抗生素。
第5期：形成大空泡，有中性染色大颗粒，菌丝呈桶状，脂肪包涵体消失，青霉素产量最高。
第6期：出现个别自溶细胞，细胞内无颗粒，仍然桶状。
释放游离氨，pH上升。
第7期：菌丝完全自溶，仅有空细胞壁。
1－4期为菌丝生长期，3期的菌体适宜为种子。
4－5期为生产期，生产能力最强，通过工程措施，延长此期，获得高产。
在第六期到来之前结束发酵。
2．发酵中灭菌青霉素属于β-内酰胺类抗生素，其β-内酰胺环极易破坏而失效，所以不可以高压灭菌了，否则将导致完全失效。
一般制备青霉素是采用无菌操作法、冷冻干燥技术（真空条件下使冰直接升华，得以除去水分）制备的。
3．发酵工艺控制1）.基质浓度在分批发酵中，常常因为前期基质量浓度过高，对生物合成酶系产生阻遏或对菌丝生长产生抑制（如葡萄糖和钱的阻遏或抑制, 苯乙酸的生长抑制）, 而后期基质浓度低限制了菌丝生长和产物合成。
所以，在青霉素发酵中通常采用补料分批操作法，以维持一定的最适浓度。
2）.温度青霉素发酵的最适温度随所用菌株的不同可能稍有差别, 但一般认为应在25 °C 左右。
温度过高将明显降低发酵产率, 同时增加葡萄糖的维持消耗, 降低葡萄糖至青霉素的转化率。
对菌丝生长和青霉素合成来说, 最适温度不是一样的, 一般前者略高于后者, 故有的发酵过程在菌丝生长阶段采用较高的温度，以缩短生长时间, 到达生产阶段后便适当降低温度, 以利于青霉素的合成。