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中药新药申报资料中常见问题的分析一、药学方面的常见问题（一）、制备工艺及研究资料5，6号资料1、剂型选择的依据（1）未充分了解所选剂型的特点和局限性，盲目求“新”或赶时髦而选择某些新剂型，如蛇胆川贝含片、××皂甙软胶囊。
（2）未考虑临床对所选剂型是否需要，或所选剂型的给药途径是否适于临床适应症。
如生脉滴丸，保心包贴膜用于手术创口；（3）未从处方药物成分的理化性质（如溶解性、酸碱性、极性、解离度、稳定性等）方面，考虑所选剂型是否会影响制剂中药物的释放、吸收或稳定性。
如牛黄不宜做成口服液，水溶性较差，在成品中较难鉴别检查出来。
（4）用药对象选择不合理，治疗牙痛的药制成××香口胶。
（5）用药剂量偏多。
胶囊一次服用6粒以上，偏多；若一次服用量为15克生药，出膏率为10%，1.5克浸膏，若加辅料为2.0克，装0号胶囊，5粒，基本认可。
若一次服用量为50克生药，制成胶囊剂偏多，制成颗粒剂则不会偏多。
若是50克生药，作成胶囊偏多，作成颗粒剂则不偏多，但服用不如胶囊方便，应综合考虑。
（6）同一品种已有多个剂型，但剂改所选剂型并无先进性。
如双黄连栓，用于治疗成人感冒。
2、工艺路线设计（1）设计依据：①未提供；②阐述不够清楚，未从处方药味所含有效成分的理化性质、有关药材提取物的现代药理报道、中医临床用药情况及剂型要求等方面阐述设计思路，以说明处方中各药味的处理方法（如水提、醇提、打粉等）及所采用的成型工艺路线；③设计的理论依据不够充分时，未设计多条工艺路线进行实验对比。
（2）打粉入药：①选择过多药味以生粉入药，造成服用量偏大或卫生学指标难以控制；②未说明药材生粉入药的理由，或提供的依据不够充分。
（3）挥发油的提取与包合：①未提供某些含挥发油药材不提挥发油的依据；②挥发油与制剂的疗效有关，但未考虑提油；③固体制剂中，挥发油未设计对其包合，以增加其稳定性。
（4）醇提与水煎：①对方中药味所含有效成分的性质未加分析，就盲目沿袭传统用药习惯而设计将全方药材用水煎提；如青皮、大黄等②对某些既含水溶性又含醇溶性有效成分的药材，未说明理由而设计单用水提或单用醇提，如丹参、五味子等。
中药新药临床试验相关问题与分析随着人们对保健和治疗的需求不断增加，中药作为一种传统医学已经逐渐受到广泛关注。
许多中药新药通过临床试验来评估其疗效和安全性。
然而，中药新药临床试验面临一些独特的问题和挑战。
本文将对中药新药临床试验相关问题进行分析。
首先，中药新药临床试验的药物组成和制造过程相对复杂。
与化学合成药物相比，中药新药通常由多种天然草药组成，药效成分的提取、分离和纯化过程较为繁琐。
这导致了中药新药的质量控制难度较高，每批药物的成分和含量可能存在一定的差异，对临床试验的结果产生影响。
其次，中药新药的药理机制相对复杂。
中药通常通过多个靶点发挥疗效，涉及到多种药理作用和信号传导通路。
这使得中药新药临床试验的设计和结果解读更加困难。
传统的临床试验设计方法可能无法完全适用于中药新药的评价，需要根据中药的特点进行相应的调整和创新。
此外，中药新药的安全性评估也是一个重要的问题。
中药作为天然草药，其成分复杂，其中可能存在着一些具有潜在毒性的成分。
在临床试验中，需要对中药新药的毒副作用进行充分评估，并且制定相应的监测方法和措施。
同时，对于中药新药的长期安全性还需要进一步的跟踪和观察。
针对以上问题和挑战，应采取一系列的措施来提高中药新药临床试验的质量和可靠性。
首先，加强对中药新药的质量控制，确保每批药物的成分和含量的稳定性和一致性。
其次，加强对中药新药的药理研究，深入了解其作用机制，为临床试验的设计提供理论基础。
此外，建立完善的安全监测体系，及时发现并处理药物的毒副作用。
总结起来，中药新药临床试验在药物组成、药理机制和安全性评估等方面存在一系列问题和挑战。
通过加强质量控制、深入药理研究和建立完善的安全监测体系，可以提高中药新药临床试验的质量和可靠性。
进一步推动中药新药的研发和应用，为人们的健康带来更多的选择和效益。
中药新药研制中常出现的问题及分析1制备工艺的问题几乎所有的新药在制备工艺上都存在问题，有些甚至有严重错误，即使是申请生产的亦不例外。
众所周知，制备工艺是新药研制过程中最重要的环节，它的改动甚至可以动摇新药的根基。
因此，必须要从试验设计抓起，尽可能避免发生错误。
从分析的品种看，问题主要有以下几方面：1.1剂型选择欠合理：申报单位未充分考虑到药物的性质或临床用药的特点，选择了不合适的剂型。
如：不适合制成软胶囊的却偏偏选择了该剂型；以口服用胶囊剂作为阴道内用药等。
1.2缺少工艺研究资料1.2.1药材前处理不当：未根据提取方式正确地将药材加工成饮片或颗粒，导致提取不完全或过滤困难；有的虽药材处理得当，但存在出粉率偏低等问题；有的则缺少必要的说明，如药材的粉碎程度、出粉率等。
1.2.2未充分考虑挥发油的利用：对有确切药理作用的挥发油未进行提取，或虽提取，却未对提取时间、出油量等进行考察；对如何保证挥发油的稳定性研究不够，如是否需经环糊精包结、包结的技术条件如何等。
1.2.3缺少提取工艺的研究；药材以生粉入药的量过多；未说明同一药材部分提取，部分生粉入药的理由。
此外，正交试验中的错误较多：设计欠合理，将提取与除杂、成型等工艺混为一谈；试验排列错误，水平安排不当；仅以总固体量作为评价指标；评分标准欠合理；缺少结果分析；结果计算错误；确定的最终工艺与试验所得的最佳工艺不符，而又未对两者作必要的比较。
1.2.4缺少除杂工艺的研究：以沿袭传统工艺为理由，未做任何除杂处理；对除杂前后成分的变化本做考察；未说明除杂过程中使用的树脂型号、用量、处理方法等；对醇沉时药液的相对体积质量、乙醇浓度本做优选。
1.2.5缺少成型工艺的研究：未对辅料品种、用量做优选，以致加入辅料过多，特别是有时加入蔗糖过多，不利于临床应用；未认真考虑以某些药材生粉取代辅料；未详细说明工艺的技术条件，如浓缩的温度，清膏的相对体积质量、喷雾干燥的温度、药粉混合的方法等。
我国中药新药研发中的问题与思考
一、中药新药研发存在的问题1、药效确证难：中药新药开发过程中，需要通过大量实验确定药效，耗费时间和费用比较大。
2、材料来源不稳定：中药的原料材料的品质、供应量和价格等，会对中药新药研发的成功
率产生很大的影响3、检测难度大：中药新药研发过程中经常涉及微量成
分组分构成，微量成分的检测费时费力；4、临床研究难度大：中药新药
研发过程中，由于临床意义不明确、证据不充分、多中心难以实现等问题，导致相关的临床研究难度较大。
5、安全性较低：由于中药新药的研发过
程中不清楚其安全性，容易造成药物不良反应，从而影响患者的安全。
二、思考1、延伸材料来源：应加大对中药新药原料材料种类的拓展，延长供
应来源，保证药品材料的供应量和品质。
2、提高检测质量：运用遗传工程、组学等新技术，提高检测精度，准确检测中药中的微量成分。
3、提
高临床研究质量：应加强中药新药临床研究的管理，开展多中心合作的临
床研究，改善实验室环境，确保研究质量。
4、重视安全性：加强对中药
新药安全性的研究，分析其可能产生不良反应的原因，并采取有效措施降
低不良反应发生的几率。
中药制剂临床研究中常见问题分析摘要：传统中药汤剂因疗效缓慢，依从性差，受制约因素多，因此越来越多的中药新剂型出现在临床实践中，而现阶段药物研究中无论是早期的临床前动物研究还是Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床研究及药物上市后IV期研究其理念都源于西药。
中药制剂在临床研究中暴露出了愈来愈多的问题。
关键词：中药制剂；临床研究；近年来，由于起效慢、中药汤剂使用不便、患者（尤其是特殊人群如儿童及口服用药不便患者）依从性差等原因，越来越多的研究开始关注新的中药剂型，如颗粒剂、片剂、缓控释胶囊剂、透皮贴剂和靶向制剂。
越来越多的新型中药制剂开始进入临床研究，为今后的临床实践奠定基础。
一、我国中药制剂在临床研究中常见的问题1.中药制剂临床研究中疗效评价标准模糊。
目前，中药制剂临床研究人员对疗效指标还没有统一的参考标准。
在临床研究中如何评价中药制剂的临床疗效一直是困扰方案设计者的难题，采用具体的量化检测指标还是主观的如“痊愈、良好”等观察指标？是采用传统的中医辨证的临床疗效评价方式还是西医实验室评价方式？现行临床试验多采用中西医结合的观察方法和疗效指标，主客观兼而有之。
如用于治疗支气管哮喘急性期发作中药研究与临床方案中，使用标准的疗效观察三个，包括两个西药评价指标，中医药是其中一种，包括西医哮喘症状决策标准和中医症状疗效的评价标准，后者是一个主观判断，也是中医对疗效指标的分析。
由于没有严格的疗效指标标准，西医疗效指标标准适用于中药制剂临床疗效标准，主观标准是否存在一定的偏差？虽然最终的临床判断标准是疗效，但目的是提高患者的生活质量，但目前还没有统一的标准仅根据患者的感觉评分来判断疗效是否不合理。
事实上，任何实质性的疗效量化指标可以从更客观的阐明治疗效果，但是因为是中国传统医学的指导中医临床医学，所以如何借鉴西医疗效评价标准，互为补充，并探讨疗效是中医临床研究的迫切需要，也能更好地反映精密医疗的本质。
目前，在临床实践中提倡中西医结合。
中药新药临床试验方案设计常见问题分析的开题报
告
一、选题背景
中药新药临床试验是中医药临床研究的重要内容。
针对中药新药临床试验方案设计中存在的常见问题，对其进行深入分析和探讨，对于保障临床试验的质量和安全，推动中医药临床研究的发展具有重要意义。
二、研究目的
本研究旨在分析中药新药临床试验方案设计中存在的常见问题，探讨其原因和对策，为促进中医药临床研究的规范化和科学化提供参考。
三、研究内容
1. 中药新药临床试验的概述和发展历程；
2. 中药新药临床试验方案设计中存在的常见问题，包括不合理的样本大小、不清晰的入排标准、不科学的随机分组、不严谨的盲法设计、不合理的终点指标、不合理的药物剂量等；
3. 分析存在问题的原因，包括医学实践基础薄弱、方法学不足、缺乏规范等；
4. 提出相应的对策和建议，包括加强基础研究、完善方法学规范、建立严格的药物审评考核制度等。
四、研究方法
本研究采用文献分析法和调查问卷法相结合的方法进行研究。
文献分析法主要针对中药新药临床试验现有的规定和规范进行梳理；调查问卷法主要采用随机抽样的方式，对从事相关工作的专家、临床医师和研究人员进行问卷调查。
五、预期结果
通过本研究，预期可以全面了解中药新药临床试验方案设计中存在的常见问题及其原因，并提出相应的对策和建议，为进一步推进中医药临床试验规范化和科学化提供参考。
六、研究意义
1. 推动中医药临床研究的规范化和科学化；
2. 保障中药新药临床试验的质量和安全；
3. 提升中药新药临床试验的信誉度和可靠性。
中药新药申报资料中常见问题的分析一、药学方面的常见问题（一）、制备工艺及研究资料5，6号资料1、剂型选择的依据（1）未充分了解所选剂型的特点和局限性，盲目求“新”或赶时髦而选择某些新剂型，如蛇胆川贝含片、××皂甙软胶囊。
（2）未考虑临床对所选剂型是否需要，或所选剂型的给药途径是否适于临床适应症。
如生脉滴丸，保心包贴膜用于手术创口；（3）未从处方药物成分的理化性质（如溶解性、酸碱性、极性、解离度、稳定性等）方面，考虑所选剂型是否会影响制剂中药物的释放、吸收或稳定性。
如牛黄不宜做成口服液，水溶性较差，在成品中较难鉴别检查出来。
（4）用药对象选择不合理，治疗牙痛的药制成××香口胶。
（5）用药剂量偏多。
胶囊一次服用6粒以上，偏多；若一次服用量为15克生药，出膏率为10%，1.5克浸膏，若加辅料为2.0克，装0号胶囊，5粒，基本认可。
若一次服用量为50克生药，制成胶囊剂偏多，制成颗粒剂则不会偏多。
若是50克生药，作成胶囊偏多，作成颗粒剂则不偏多，但服用不如胶囊方便，应综合考虑。
（6）同一品种已有多个剂型，但剂改所选剂型并无先进性。
如双黄连栓，用于治疗成人感冒。
2、工艺路线设计（1）设计依据：①未提供；②阐述不够清楚，未从处方药味所含有效成分的理化性质、有关药材提取物的现代药理报道、中医临床用药情况及剂型要求等方面阐述设计思路，以说明处方中各药味的处理方法（如水提、醇提、打粉等）及所采用的成型工艺路线；③设计的理论依据不够充分时，未设计多条工艺路线进行实验对比。
（2）打粉入药：①选择过多药味以生粉入药，造成服用量偏大或卫生学指标难以控制；②未说明药材生粉入药的理由，或提供的依据不够充分。
（3）挥发油的提取与包合：①未提供某些含挥发油药材不提挥发油的依据；②挥发油与制剂的疗效有关，但未考虑提油；③固体制剂中，挥发油未设计对其包合，以增加其稳定性。
（4）醇提与水煎：①对方中药味所含有效成分的性质未加分析，就盲目沿袭传统用药习惯而设计将全方药材用水煎提；如青皮、大黄等②对某些既含水溶性又含醇溶性有效成分的药材，未说明理由而设计单用水提或单用醇提，如丹参、五味子等。
C h i n e s e Jo u rn a l o f N ewD ru g s 2009,18(15)中国新药杂志2009[作者简介] 裴小静,女,硕士,主治医师,从事中药新药的临床评价工作。
联系电话:(010)68585566-438,E -m ai :l pei x @j cde .org .cn 。
#新药申报与审评技术#中药新药临床试验报告中的常见问题分析裴小静(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038)[摘要] 从技术评价角度,分析了目前中药新药临床研究报告中的常见问题,以期对今后临床试验总结报告质量的提高有所帮助。
[关键词] 中药新药;临床试验报告;常见问题[中图分类号]R95 [文献标志码]C [文章编号]1003-3734(2009)15-1391-03Analysis of co mm on defects i n the cli nical trial reportsof traditional Chi nese m edici nesPE I X iao -ji n g(C enter for D rug Evaluation,S tate F oo d and Drug Adm inistration,B eiji n g 100038,China )[Abstrac t ] B ase on the v ie w points o f evaluati o n ,the co mm on defectsw ere analyzed in order to i m prove thequality o f the clinical trial reports o f traditional Chinese m edicines .[K ey w ords] ne w drugs o f trad itional Chinese m edic i n e ;c li n ical tria l repor;t co mm on defects 临床研究报告是对药物临床研究过程和结果的总结,其内容是评估拟上市药物有效性和安全性的重要依据,是药品注册所需的重要文件。
临床研究质量需要通过临床研究报告来体现。
一个质量不高的临床研究,不可能产生一份好的临床研究报告。
但是,一个高水平的临床研究,必须通过一份好的临床研究报告来证明。
对临床研究报告的重视不足,撰写不完善,将可能直接导致审评人员对临床研究水平和质量的质疑。
1 问题分析临床研究报告中的种种问题,可以分为两类:一类是涉及研究方法的科学性、合理性,一类是关于报告内容的完整性和逻辑性。
我们将在药品审评工作中发现的中药新药临床研究报告常见问题按照项目分别归纳如下。
1.1 试验目的 试验目的的制定对临床方案设计有举足轻重的意义。
一定程度上试验目的确定合理与否,可以决定一个临床试验的成败。
从当前申报资料看,相当数量的临床研究忽视了/临床试验目的0的准确分析和制定,试验目的仅粗略地表述为/观察受试药物的临床疗效和安全性0,而/观察受试药物的临床疗效和安全性0是所有临床研究的基本目的,并不能准确反映各个临床试验的特性,正如共性无法代替个性。
此种缺乏个性的、不明确的/试验目的0对临床试验指导性差,会导致临床试验缺乏具体性、针对性,结果造成对药物的特性了解和认识不深入,最终,制约了中药新药临床研究水平和药品质量的提高。
I C H 文件(E8)中规定,临床研究目的应该清晰地陈述/可以包括探索和确证药物的安全性、和(或)有效性特征、和(或)评价药物动力学参数和药理学、生理学及生化作用0。
一个临床试验一般可有一个主要试验目的,还可有一个或几个次要试验目的。
在此基础上,紧紧围绕试验目的进行临床试验方案的设计,特别是合理选择对照药物及选择恰当的观测指标,包括确定主要指标、次要指标,以及选择或制定合理的疗效评价方法和疗效判定标准等。
这些内容都应在临床研究实施前确定,一旦确定,临床研究开始及结束后均不得随意改变。
FDA 也有同样的共识:/临床研究应是检验预C h in e s e Jou rn a l o f N ewD ru g s 2009,18(15)中国新药杂志2009年第18卷第15期定的假设,而不是探索性研究0。
当然,这里所说的/探索性研究0与Ò期临床探索性研究的含义是不同的。
在明确这一点的基础上理解这句话,可以使我们更好地理解明确、具体地制定试验目的的必要性和重要意义。
1.2 适应证 有明确、恰当的适应证是临床研究实施的基础。
一般来讲,在拿到临床批件时,就已经有确定的适应证,那么,在临床研究报告中,常出现的问题是:¹有的临床研究,包括1种以上的适应证,临床研究报告中没有分别进行总结,而是混杂在一起,这是不符合要求的。
º改剂型品种在适应证选择上,常常存在与原剂型适应证不完全相符的情况,而临床总结报告中又没有相关的解释和说明,审评人员无从知道临床研究者在选择适应证时是如何考虑的,进行了哪些调查、研究或文献检索工作,这样选择的理由是什么。
因为如果没有充分理由,改剂型品种的适应证应与原剂型一致。
另外一个问题,应采用最新疾病名称及疾病分类方法。
除了应采用最新疾病名称及疾病分类方法外,也应采用最新、权威、公认、先进的疾病诊断标准,同时,很重要的一点,应提供其来源和出处。
另外,诊断标准还应具有可操作性。
在有的临床研究报告中,对疾病还采取了分期、分度(轻、中、重)和分级,但未提供相应的标准和/或出处,所以无从评价其合理性。
纳入病例、排除病例标准方面,常见的问题是对疾病不同分期、分度、病情、病程、既往治疗史等缺乏足够的考虑。
1.3 中医证候 有关中医证候方面,最大的问题是中医辨证标准、中医证候疗效判定标准缺乏规范性。
中医证候疗效评价体系的建立是目前亟待解决的重要问题,直接影响到中药疗效评价体系的完善。
方证不符也是较常出现的问题,特别是对于有效成分、有效部位的制剂,恰如其分地解决与中医证候的关系也是目前临床研究及研究报告中应关注的问题。
1.4 随机、盲法 在为数不少的临床研究报告中,常常只说明采用了随机分组的方法,但未详细说明随机的具体方法,如是否进行了分层等。
这些对于全面了解一个临床研究也是很有必要的。
5药品注册管理办法6中规定,Ó期临床试验/一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验0。
盲法在临床研究中的重要意义已经越来越被认识。
但是,个别临床研究中,仍不能采用盲法,在一些以主观症状为主要指标的试验中,不采用双盲法,在临床研究报告中,对于不采用盲法或不采用双盲的原因又不进行说明;也未明确在这种情况下是否采取了一些有效的措施以尽可能减少非盲或单盲因素所带来的偏倚。
1.5 对照组设置 对照的方法在新药临床研究中具有重要意义,通过对照,可以将受试药物给患者带来的结果(症状、体征和其他症状的改变)与其他因素,如疾病的自然进展、观察者或者患者的期望、其他治疗措施等造成的结果区分开来。
目前常采用的对照方法包括安慰剂对照、阳性药物对照等。
目前对安慰剂对照的态度趋于保守,未能充分利用安慰剂平行对照设计的种种好处。
事实上,安慰剂对照能可靠地证明药物的疗效,检测/绝对0有效性和安全性,高效率(需要较小的样本数),受试者和研究者期望值的影响降到最低。
建议在伦理学允许并能保证受试者安全的情况下,尽可能多地采用安慰剂作为对照。
阳性药物平行对照主要问题是对照药物选择的合理性,即牵涉到药效灵敏度的问题。
由于历史原因,作为国家标准中的部颁标准中的绝大多数药物,其药效从未经过严格、规范的临床试验来确定,也就是说,如果用这些药物来做阳性对照,本身就不具备确切的药效灵敏度。
在药效灵敏度不确切的情况下,阳性对照试验的检测灵敏度不能不让人产生疑问。
在这种情况下,建议采用多个对照组的研究,即同时包括安慰剂和一种已知的阳性药物。
这种研究可以测定疗效的大小(受试药物对安慰剂),并可以对受试药物和阳性对照药进行比较,同时通过阳性对照药和安慰剂的比较确定检测灵敏度。
阳性对照药物使用的剂量、给药方案必须是该药最优剂量和最优方案,如果不是阳性药的最优剂量将会导致错误的结论和评价中的困难。
1.6 用药方法 在撰写临床研究报告中,还应注意尽可能地明确服药时间,如饭前还是饭后,一些妇科用药,要明确服药时间与生理周期的关系,如在月经周期的第几天开始服药,什么时候停药,经期是否停药,还是经期服药等。
另外,应尽可能地明确给药方法,尤其是外用药,包括妇科的外用药,注射剂等。
说明的越详细,越有助于审评人员全面了解受试药物,也有助于将来上市后在临床的使用。
在合并用药的问题上,建议注意合并用药水平C h i n e s e Jo u rn a l o f N ewD ru g s 2009,18(15)中国新药杂志2009的标准化,应尽可能对合并用药的种类、剂量、方法、时间进行规定,并注意合并用药物用法用量的合理性。
另外,在有合并用药的临床试验中,应注意合理评价受试药物的临床效应、作用强度、应用方法。
1.7 疗程 关于疗程,最常出现的问题是本来需要较长疗程的试验设计的疗程偏短。
一方面,不符合中药作用特点,另一方面,不符合疾病发生、发展及转归规律。
另外一个问题是,未能根据试验目的合理确定疗程。
如都是以肿瘤为适应证,抗肿瘤药物和改善症状的药物的疗程完全不同。
1.8 随访 在临床研究报告中,常常会出现一些本来应该随访但却缺乏随访资料的情况。
其实,随访对于全面了解药物的疗效特点和安全性具有重要意义。
通过随访,可以了解药物的远期疗效,疗效的稳定性,控制疾病复发的作用,生存率及生存时间,可了解迟发和蓄积的不良反应和其他安全性指标。
1.9 组间均衡性 在基线可比性方面,有时候会出现基线资料所选择的指标缺乏针对性,而仅仅是年龄、身高、体重等一些泛泛的项目,而一些与疗效可能有关的指标却不纳入分析。
另外,还有的报告中,发现某些指标不具有组间可比性,但在疗效分析中却未加以考虑,未运用恰当的统计学方法扣除基线不可比因素后对疗效进行比较。
1.10 安全性 安全性考察是临床研究中极其重要的问题,也是临床研究报告中出现问题频率最多的方面,主要表现在:¹指标选择缺乏针对性。
º指标出现异常的分析不深入。
»对出现异常指标未进行随访。
¼不良事件与药物因果关系分析缺乏专业深度。
½未明确不良事件的处理、随访与结果。
1.11 数据处理和分析 统计学分析也是目前十分关注的问题。
存在的问题首先是合理选择假设检验的类型,是优效性假设检验还是非劣性检验或等效性检验,选择的原因;其次,有的还存在部分指标统计分析方法不当的问题,所以,在总结报告中重视明确统计分析方法选择依据,这种做法另一个好处是在研究过程中可以帮助及时发现统计学方面存在的问题。
