脊柱融合动物模型的研究进展
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鼠类脊柱侧凸动物模型研究进展赵彬】,李凯2*,薛旭红2,赵胜2(1.山西医科大学,山西 太原文章编号:1008-5572(2021)01-0044-05 中图分类号:R681.5脊柱侧凸是指脊柱椎体向侧方移位并伴有椎体旋转的 三维结构性畸形。
国际脊柱侧凸研究协会定义脊柱侧凸为 测量全脊柱正侧位X 线片Cobb 角>10°1。
据统计,全球青 少年脊柱侧凸的发病率为1%〜3%也。
该疾病的发生可涉 及多种因素,相关的病因学机制及遗传背景尚未明确。
为研究该疾病的具体发病机制而进行人类随机对照试验不符合 相关的医学伦理学要求⑵,动物模型便成为了研究其病因学 及遗传学的重要工具,合适的脊柱侧凸动物模型对研究人员及临床医生深入研究该疾病的病因及病理方面有重大意义。
迄今为止,已通过各种诱导方式成功构建了鸡、兔子、青蛙、猪、山羊、绵羊及灵长类动物的脊柱侧凸模型⑷。
但相关 研究表明:鼠类作为经典的脊椎类哺乳动物与人类的基因组 高度相似5 ;人类已经可以成功改变小鼠基因组类型,构建各种基因修饰、敲除模型;两足大鼠和小鼠在不同的模型中 脊柱侧凸发生率明显高于其他动物归;鼠类脊柱侧凸模型可以较好的反映出与疾病相关的病理过程16。
此外,由于鼠类操作简单、成本较低、繁殖周期快等特性可以在短期内产 生大量的数据样本目前已成为研究脊柱侧凸相关问题的有力工具。
本文将分别对先天性脊柱侧凸(congenital scolio sis ,CS)和特发性脊柱侧凸(idiopathic scoliosis , IS)近年来常用的鼠类动物模型作一综述。
1 先天性脊柱侧凸(congenital scoliosis,CS)CS 是指母体妊娠期4~6周内,由于脊柱先天性发育异 常引起椎体畸形或分割失败而导致脊柱矢状位排列紊乱8。
据统计,新生婴儿CS 的发病率为0.5%〜1.0%9。
目前较常用的鼠类CS 动物模型有以下两种。
11妊娠期雌鼠暴露于一氧化碳(CO)环境中构建CS 模型相关研究已证实:CO 环境因素对孕妇、胎儿、新生婴儿有 一定的生物学致畸作用,CO 在机体内与氧竞争血红蛋白结合位点,干扰组织氧合作用。
脊柱融合的研究现状与展望第十章脊柱融合的研究现状与展望南京大学医学院附属鼓楼医院脊柱外科邱勇脊柱融合术是指以病椎为中心,从病损区上位的正常脊椎到下位的正常脊椎做植骨术,使多个脊柱节段发生骨性融合,形成一个力学整体,从而达到治疗脊柱疾患、消除疼痛、控制畸形发展、重建脊柱稳定性及保护脊髓神经的目的。
第一节脊柱融合的历史回顾脊柱融合术的历史可追溯到1911年,Albee用脊柱融合术治疗脊柱结核,以达到阻止结核感染播散的目的,同年,Hibbs亦用脊柱融合术控制脊柱侧凸患者畸形的发展。
Albee和Hibbs的开拓性研究取得成功后,脊柱融合术被广泛应用于治疗脊柱畸形和其他脊柱疾患,如脊柱侧凸、后凸,脊柱骨折、脱位,脊柱滑脱及椎间盘疾病。
在脊柱融合的适应证扩大的同时,融合技术、手术入路、术中监测及植骨材料亦不断发展。
1932年,Capener首先采用前路椎体间融合术治疗腰椎滑脱;1934年,Ito描述了旁正中腹膜后入路及前路脊髓减压植骨融合的方法。
1946年Jaslow首次报道后路腰椎椎体间融合术(PLIF),Cloward促进了PLIF的发展。
1968年,Hoover提出用环形融合术治疗腰椎滑脱,Kim报道采用环形融合术治疗腰椎滑脱,融合率由70%提高到88%。
20世纪40年代起,脊柱内固定开始蓬勃发展。
Toumey应用关节突螺钉和融合术治疗腰椎疾患;Straub 将棘突钢板用于腰骶部融合;Harrington于20世纪50年代后期研制了Harrington系统,提高了脊柱畸形的矫正能力和脊柱融合的成功率;后路经椎弓根内固定是脊柱外科发展史上的另一个里程碑。
后路经椎弓根内固定结合椎体间融合,可防止植骨块的移位,但仍未解决植骨块的塌陷及椎间高度的丢失等问题,因此,椎间融合器(Cage)便应运而生了。
Cage的雏形来源于Bagby设计的不锈钢篮子内填自体松质骨,用于融合马的颈椎。
其后,许多学者在此基础上加以改进,发展出多种Cage。
脊柱融合动物模型的构建及评价方式的研究进展
王羿翔;张昌盛;王润生
【期刊名称】《中外医药研究》
【年(卷),期】2024(3)8
【摘要】脊柱融合术是指通过手术方式,使病变椎体相关的节段发生骨性连接,融合成一个整体以达到保护脊髓、重建脊柱稳定性的目的,可以有效解决脊柱节段性失稳及神经源性的疼痛。
随着研究进展,脊柱融合的手术方式、融合器及植骨材料的种类也越来越多。
但新的融合方式需要进行动物实验来验证其临床可行性。
因此,合理的选择实验动物模型尤为重要。
文章通过对不同实验动物中建立脊柱融合模型的方式及其评价标准进行分析,以期建立一个更接近于人体融合机制的模型,为后期进一步研究人类脊柱融合的过程提高融合率和安全性。
【总页数】3页(P162-164)
【作者】王羿翔;张昌盛;王润生
【作者单位】广西中医药大学;河南省洛阳正骨医院(河南省骨科医院);柳州市中医院
【正文语种】中文
【中图分类】R-332;R687.3
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脊柱融合的实验研究进展剧荣森;郭昭庆【摘要】脊柱融合是脊柱外科研究重点之一,脊柱融合的动物实验研究也是方兴未艾,有关脊柱融合的实验动物选择、实验方法、实验材料、评价方法是研究的重点.本文通过大量文献进行系统回顾,对脊柱融合动物实验的上述方面进行了总结.【期刊名称】《中国比较医学杂志》【年(卷),期】2010(020)004【总页数】6页(P63-68)【关键词】脊柱融合;动物实验;诱导生物因子【作者】剧荣森;郭昭庆【作者单位】北京市中关村医院骨科,北京,100190;北京大学第三医院,骨科,北京,100191【正文语种】中文【中图分类】R-33脊柱融合(spinal fusion)手术于 1911年由Albee和Hibbs首次报道,目前已经成为脊柱外科手术治疗的一种常用方法。
由于脊柱融合是一个多因素的复杂过程,临床缺少可靠的非损伤性技术对融合的成功与否进行评价,因此很难研究单个因素对脊柱融合的影响。
1913年Albee首次使用动物模型进行脊柱融合研究。
近些年来,随着骨组织工程和基因治疗的兴起以及微创技术的使用,脊柱融合的实验研究得到了快速的发展。
下面就脊柱融合的实验研究做一综述。
1 脊柱融合的实验动物的选择脊柱融合的动物模型根据研究的内容不同,主要分为两类:生物力学模型和生物学模型。
生物力学模型是研究脊柱的生物力学情况或脊柱器械的应用情况,选择较大的动物模型比较适合,例如犬、羊、猴等,因为脊柱的大小和骨性解剖与人类的脊柱比较接近,获得的数据更可靠和实用;而生物学模型是研究脊柱融合的生物愈合过程和愈合机制,利用小的动物模型(例如鼠)可以获得大量的数据,比利用大的动物模型获得少量的数据要有价值。
1.1 鼠鼠作为脊柱融合的实验动物开始应用于评价药物对脊柱融合的整体作用,近年来主要用于在组织工程和基因治疗在脊柱融合的研究。
由于裸鼠无免疫原性,在组织工程骨的研究中更为常用。
Radall[1]用腺病毒(adenovir)作载体体外转染携带骨形态发生蛋白-9(rhBMP-9)的骨髓基质干细胞(hMSC),然后注射到裸鼠椎旁肌,8周后可见脊柱融合。
特发性脊柱侧凸动物模型研究进展唐峰;谢宁【期刊名称】《国际骨科学杂志》【年(卷),期】2016(037)005【摘要】特发性脊柱侧凸(IS)是一类至今病因尚不明确的脊柱三维畸形,受伦理学限制,动物模型是研究此类疾病病理过程与生理变化的基础。
IS 模型根据建立方法可大致分为病因学模型与机械方法模型两大类。
病因学模型由病因学假说入手,模拟 IS 的病理过程与生理环境,其中硬骨鱼类模型作为非诱导侧凸模型多用于 IS 基因的研究;松果体切除类模型应用最多,但存在较大争议;生长激素类模型关注于体内激素水平变化导致的脊柱生长异常,具有广泛应用前景;神经损伤类模型是IS 病因学研究的新思路,但建模难度较大。
机械方法模型则通过手术等方法直接或间接破坏脊柱正常结构导致其侧凸,包括外固定模型和内固定模型,其中内固定模型主要通过椎体钉固定术和椎体栓固术建立。
各类模型都有其特点及适用性,选取合适模型至关重要。
总体而言,病因学研究及探索性研究以小动物模型为主,而生物力学研究及治疗方面研究大动物模型更具优势。
该文对 IS 动物模型研究进展作一综述。
【总页数】5页(P311-315)【作者】唐峰;谢宁【作者单位】200003,上海长征医院脊柱外科;200003,上海长征医院脊柱外科【正文语种】中文【相关文献】1.青少年特发性脊柱侧凸的术后并发症的研究进展 [J], 罗旭;李波;孙泽宇2.鼠类脊柱侧凸动物模型研究进展 [J], 赵彬;李凯;薛旭红;赵胜3.保守治疗在青少年特发性脊柱侧凸中的研究进展 [J], 王文燕4.运动疗法治疗青少年特发性脊柱侧凸的研究进展 [J], 彭倩;路怀民5.青少年特发性脊柱侧凸患者步态特征的研究进展 [J], 朱飞龙;张明;陈伟因版权原因,仅展示原文概要,查看原文内容请购买。
脊柱关节炎动物模型研究进展
张景艺;王友志;杨丰钒;朱文潇;李军
【期刊名称】《实验动物科学》
【年(卷),期】2024(41)2
【摘要】脊柱关节炎(SpA)是一种常见的自身免疫性疾病,累及中轴和外周关节,主要病理特征为附着点炎、骨破坏和新骨形成。
动物模型的建立将成为深入研究SpA的发生发病机制及疗法的良好载体,因此本文将为关于SpA的动物模型的研究发展做出综述,并力求为SpA动物模型的研究建立提供新思路,将进一步增强SpA 动物模型的研究理论及实验基础,从而为SpA的发病机制、临床疗法的研究带来新思路。
【总页数】6页(P96-101)
【作者】张景艺;王友志;杨丰钒;朱文潇;李军
【作者单位】陕西中医药大学;空军军医大学西京医院临床免疫科;空军军医大学唐都医院风湿免疫科;西安交通大学附属红会医院风湿免疫关节矫形科;西安电力中心医院
【正文语种】中文
【中图分类】Q95-3
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脊柱融合动物模型的研究进展董智勇,邝冠明,郑召民(中山大学附属第一医院骨科510080广州市)中图分类号:R681.5文献标识码:A文章编号:1004-406X(2006)-02-0158-03随着对脊柱融合机理及其并发症的进一步认识以及研究逐渐深入,动物模型在脊柱外科领域的应用越来越广泛。
尤其是近年,骨组织工程和基因治疗受到了极大的关注,脊柱融合实验动物模型在评价这些新兴技术方面的作用日益显著,为相关的基础与临床前期研究做出了巨大贡献。
现就有关内容做一综述。
1实验动物模型的优势融合手术已成为脊柱外科领域的一种常规治疗手段,但是其存在的大量问题尚未解决,如自体骨来源有限、取骨区并发症、假关节形成等。
为了解决这些问题,人们进行了大量的研究。
这些研究按研究对象不同可以分为临床研究和动物实验研究。
临床研究存在很大的局限性,通常在实验中存在很多非控制性因素,干扰实验因素对研究结果的作用,产生偏倚[1]。
动物模型可以很好地克服上述缺点,有效地控制非实验因素,保留实验因素,进行随机可控的对照研究。
实验动物一般采用相同的动物种类,取自同一饲养环境,并对年龄、性别、体重等影响研究结果的因素进行控制,个体间的差异较小。
研究者可以有效地控制外科技术,保持局部环境的一致性,能够准确评价疗效的改变。
另外,动物实验还可以通过组织学方法对实验中取得的生物学结果进行定性和定量评价,并且可以通过破坏性的生物力学实验评估其机械完整性,而上述评价方法均无法在人体实施。
目前基因治疗还处在起始阶段,人们对其安全性尚无法进行有效的评估,因而不适合直接应用于人体,需要进行动物实验评价并改进其生物安全性[2]。
2实验动物模型的分类实验动物广泛应用于脊柱融合的各个领域。
研究者用其评价新型的骨移植材料;选择不同的骨移植部位,评价内固定器械和外科技术的改进对临床疗效的影响;比较不同的生长因子和基因治疗的优缺点以及临床应用前景。
因此,选择合适的动物模型是实验设计中最重要和确保实验成功的主要因素之一。
根据研究的目的不同,实验动物模型主要分为两类:生物力学模型和生物学模型。
生物力学模型是研究脊柱的生物力学情况或脊柱器械的应用情况,宜选择较大的实验动物,因为大动物脊柱的骨性解剖结构与人类相近,获得的数据更加可靠、实用。
生物学模型主要用来研究脊柱融合的生物愈合过程和愈合机制,利用较多数量的较小动物模型可以获得大量的数据,比用较少数量的大动物所获得的少量实验数据更有价值。
3常用的实验动物模型研究者采用了多种不同的实验动物模型来进行脊柱融合的研究。
不同融合部位所采用的实验动物模型也各不相同。
下面分述目前常用的实验动物模型及其在脊柱融合发展中的作用。
3.1前路融合动物模型3.1.1颈、胸椎前路融合动物模型山羊是颈椎前路椎间融合研究中最理想的实验动物。
山羊具有头部直立、颈椎垂直负重等特点,脊柱融合的生物力学环境与人体相似,而且山羊的椎间盘和椎体的大小也与人类似,能够有效地比较植入物在人体的情况。
人们利用山羊进行了多方面的研究,如检测各种生长因子对融合的作用、比较不同的骨移植材料以及不同的椎间融合器械在促进脊柱融合方面的作用。
Zdeblick等[3]比较了rhBMP-2与自体骨在山羊颈椎前路减压融合中的作用效果,结果显示rhBMP-2组的融合率要明显优于自体骨组及羟基磷灰石组,为生长因子在颈椎前路融合的应用提供了实验基础。
Kandziora等[4]应用这一模型评价联合应用IGF-1、IGF-β1促进融合的生物学效应。
Takahashi等[5]及Sachs等的研究小组也分别采用该动物模型进行了rhBMP-2及rhBMP-7促进颈椎前路融合的实验研究,得出了积极的结论。
上述研究促进了颈椎前路融合的发展,并且有效地验证了山羊动物模型在颈椎前路融合研究中的作用,对后继研究者具有指导意义。
胸椎前路融合中常用的实验动物为绵羊。
Cunningham等[6]将12只绵羊分别在T5/6、T7/8、T9/10应用胸腔镜技术进行融合,移植材料分别采用BAK、自体骨、BAK加自体骨、以及BAK加rhOP-1。
术后4个月观察结果,BAK加rhOP-1组的融合率最高。
作者认为在椎间融合中rhOP-1可以取代自体骨移植,有效避免了供骨区并发症。
3.1.2腰椎前路融合动物模型人们利用多种动物进行了腰椎前路融合的实验研究。
Muschik等[7]将24只兔随机分为3组,椎间分别注入不同剂量的牛BMP,研究BMP-2在前路椎间融合中的作用,取得了极好的实验结果。
作者认为该动物模型可以有效地应用于相关的实验研究。
但兔的椎间隙较小,椎间植入困难,限制了其进一步应用。
Sandhu等[8]认为绵羊是一种能够有效控制的动物模型,他们利用绵羊进行的研第一作者简介:男(1975-),在读硕士,研究方向:脊柱外科、骨组织工程电话:(020)87332200E-mail:zhiyongzsy@163.com究证实了重组人BMP-2因子在脊柱融合中的作用,为绵羊在腰椎前路融合研究中的应用奠定了实验基础。
Boden等[9]应用灵长类动物进行了相似的实验,探讨rhBMP-2在椎间融合中的有效剂量,椎间融合器中填充胶原,胶原分别在不同剂量的rhBMP-2液中浸泡。
各实验组均获得了融合,而空白组未获得坚固融合。
组织学检查证实在填充BMP-2的cage周围,有正常的成熟骨小梁环绕生长。
他认为包含rhBMP-2因子的钛cage可以作为骨移植替代物。
3.2后路融合动物模型腰椎后外侧融合模型是后路融合中研究最多的一种,其应用的实验动物也最多,从裸鼠直至灵长类动物均可见到大量报告,但在此类研究中,羊的应用非常少见,仅见到个别报告。
目前人们主要是采用背部正中或双侧切口,沿最长肌与多裂肌间进入,暴露横突,去除皮质后完成植骨床准备,植入骨移植材料,观察其促进融合的作用。
随着微创技术的发展,很多微创技术也开始应用于此模型。
Boden等[10]首先尝试在兔和猴的动物模型中应用电视内窥镜技术进行植骨,实验动物术中创伤小、恢复快,取得了良好的实验效果。
研究者认为微创融合技术与骨诱导性移植材料联合应用,可以最大限度地减少或避免传统手术的三大主要缺陷:肌肉去血供和去神经支配、供区并发症以及假关节形成。
3.2.1小鼠模型小鼠模型过去常用来评价药物对脊柱融合的整体作用。
近年来随着组织工程和基因治疗的发展,此模型更多用在概念验证策略方面,评价新兴的治疗方法。
由于裸鼠无免疫原性,在组织工程骨的研究中更为常用。
Borden等[11]应用这一模型介绍了局部基因治疗的概念,并验证了一种新的骨诱导蛋白基因LMP-1在脊柱融合中的作用和可行性。
研究者采用LMP-1基因转染骨髓细胞,复合无骨诱导性的脱钙骨基质(DBM),行腰椎单节段后外侧融合,4周后实验组融合率为100%,对照组为0。
该实验充分验证了基因治疗在脊柱融合中的作用和有效性,成骨性外源基因转入细胞后可以在局部高效表达,促进融合,为今后基因治疗应用于免疫原性动物及其在临床前期中的应用指明了研究方向。
Peterson等[12]应用这一模型验证了3种不同类型的DBM在脊柱融合中的作用,为人们选择更佳的骨诱导性移植材料提供了实验基础。
3.2.2兔兔是腰椎解剖与人类相似的最小动物之一,其骨性解剖部位可以提供足够的空间进行移植物植入,同时能够提供足够的髂骨进行自体骨移植对照;而且兔的融合率与人相似,可以有效地比较不同诱导材料的成骨活性。
因兔是腰椎后外侧融合实验研究中最常用的动物模型。
这一模型目前广泛应用于评价不同形式的DBM、各种重组生长因子以及组织工程高分子聚合材料在脊柱融合中的作用。
Riew等[13]用腺病毒载体携带BMP-2基因转染新西兰兔骨髓间充质干细胞,复合明胶海绵,植入兔L5/6横突间。
术后7周,实验组横突间可见明显的成熟骨小梁,而对照组无新生骨形成。
Cheng等[14]利用该模型首次证实了rhBMP-4因子在促进脊柱融合中的作用,其研究表明脊柱融合的几率和rhBMP-4的剂量呈正相关,为BMP-4因子在脊柱融合中的广泛应用奠定了实验基础。
3.2.3犬人们应用犬来研究生长因子在促进腰椎后外侧融合中的有效作用剂量及其生物安全性。
也有人应用犬观察生长因子在融合中的剂量应答关系。
Sandhu等[15]进行了两个实验,分别应用不同剂量的rhBMP-2因子复合聚乳酸(OPLA)支架,植入L4/5双侧横突间,观察其促进脊柱融合的作用。
在应用58!g以上剂量BMP的各组中,动物均在术后3个月出现成功的横突间融合,而在自体骨移植组和单纯移植OPLA组中却不能融合。
L4/5间融合物的横截面积和机械稳定性并非呈剂量依赖关系,组织学的变化也和rhBMP-2的剂量无关。
这一研究首次揭示了BMP-2剂量与作用强度的关系,为后继的研究者提供了研究思路及方向。
Meyer等[16]应用犬对BMP-2因子的安全性进行了有益的探讨。
20只成熟猎犬均行L5双侧椎板切除术,并刺破硬膜,使脑脊液外漏;实验动物随机分为两组,分别植入自体骨及复合rhBMP-2的骨移植材料;研究者发现BMP-2组可以促进椎板切除处骨愈合,并且在鞘膜囊及脊髓处无异常矿化。
研究者认为rhBMP-2可以促进骨生长,对动物无毒副作用。
3.2.4猴灵长类动物在进化上最接近人,具有与人相似的很多特点,其基因和人类有98%的同源性;脊柱的解剖结构、形态、毗邻关系以及承受的负荷也与人类似。
由于物种进化的复杂性和多样性,在低等动物身上证实有效的骨移植物并非都能成功应用于较高级的动物。
因而,在某一新的骨移植材料及器械应用于人体之前,应使用灵长类动物来检验其功效。
Boden等于1995年提出了标准的猴横突间融合模型,以后的研究均以此为基础开展。
随着微创技术的发展,Boden等[10]于1996年将微创的概念和技术引入此动物模型,取得了极好的实验效果。
Martin等[17]分别采用不同剂量的rhBMP-2与不同载体复合,植入恒河猴L4/5横突间融合模型中。
发现在灵长类动物脊柱中,如果填充的时间足够长、对组织压缩采取相应的机械保护,即使较低剂量的rhBMP-2亦可以有效地促进骨诱导。
Boden等[18]在灵长类动物实验的基础上,探讨了生长因子应用于人体的可能性及安全性。
他采用Ne-Osteo骨生长因子,应用于恒河猴双侧横突间融合模型,按剂量不同分组,在25mg组实验动物均获得坚固融合。
在此基础上,对22名患者分别进行了3期临床实验。
实验设计为患者自身对照,一侧采用自体骨,另一侧使用Ne-Osteo骨生长因子;12个月后,除一名吸烟患者外,双侧均取得融合。
他认为每侧采用25mg以上的Ne-Osteo所取得的融合率和自体骨移植相同。
这项研究为自体骨移植找到了一种良好的替代材料。