注射用缓释微球及产业化

专利名称：一种注射用西罗莫司缓释微球及其制备方法专利类型：发明专利
发明人：张贵民,杜丽平,周苗苗
申请号：CN201911103280.8
申请日：20191113
公开号：CN112791066A
公开日：
20210514
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明属于药物缓释制剂的技术领域，具体公开了一种注射用西罗莫司缓释微球及其制备方法。

其中，注射用西罗莫司缓释微球包括以下重量百分比的组分：西罗莫司5％～50％、丙交酯乙交酯共聚物50％～95％。

在本发明中，采用了混合溶剂体系介入的O/W单乳化‑溶剂挥发法来制备所述微球。

与现有技术相比，本发明具有以下优点：(1)延长了药物的释药周期，显著地降低了药物的给药频率；(2)有效地促进了药物的释放，累积释放量高达95％，药物生物利用度得到大幅度地提高，同时降低了药物的给药剂量；(3)具有工艺放大优势，产业化生产工艺参数无明显变化，易实现产业化的可重现性。

申请人：鲁南制药集团股份有限公司
地址：276006 山东省临沂市红旗路209号
国籍：CN
更多信息请下载全文后查看。

中国微球制剂行业全景速览内容概述：根据药物临床试验登记与信息公示平台的数据显示，目前我国共有50款微球制剂产品在研发过程中；从产品类别来看，在50个在研微球制剂当中，研发戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林的微球制剂项目分别有4个，8个，8个。

一、微球制剂概述微球制剂指将药物溶解或分散于天然或合成高分子材料中所形成的微小球体或类球体，粒径一般在1~250μm范围内。

微球将药物包埋或吸附在聚合物分子的表面，通过皮下或肌肉注射进入体内后，通过载体表面快速释放、药物扩散、聚合物溶蚀降解等方式，实现药物缓慢释放，可延长药物的半衰期。

按结构形式划分，微球制剂主要包括成孔性微球、双层微球及磁性微球三种形式。

微球注射制剂是缓释剂型的重要分支，能显著延长药物作用时间、显著减少用药频次、显著改善患者的顺应性，且可以保护封装药物，防止药物在体内过早释放，还可以防止药物滥用。

中国微球行业起步相对较晚，国产微球产品陆续开发与上市。

中国微球行业发展经历了市场导入期、初步发展期和快速发展期。

2000年，日本武田制药的注射用醋酸亮丙瑞林微球首次进入中国，微球制剂逐渐打开中国市场；针对微球产品提出更细致化的要求，中国微球制剂行业进入加速发展期；2019年，绿叶制药的利培酮缓释微球提交上市申请，国内企业的微球研发实力不断增强。

二、政策近些年中国相继出台医药行业利好政策，扶持中国医药行业有序健康的发展，带动微球制剂行业良好的发展，在医药大环境下，中国微球国产化率逐步提升，未来行业发展前景广阔。

三、产业链微球制剂行业产业链较为清晰，上游为微球制剂原材料行业，主要为原料药、微球辅料、制药装备等；产业链中游为微球制剂生产商；产业链下游为销售渠道，主要为医药卫生机构等。

微球制剂行业产业链下游主要销售领域为医药卫生机构，其中公共医疗卫生机构终端占比较重，占比为82.34%，其他终端销售占比17.66%。

相关报告：《中国微球制剂行业市场发展潜力及投资前景分析报告》四、全球微球制剂行业发展现状微球制剂技术的广泛应用和不断推陈出新的产品是市场增长的主要推动因素。

成果转化典型案例案例1：高反式-1,4-聚异戊二烯(TPI)的合成及应用开发——青岛科技大学“绿色轮胎协同创新中心”“绿色轮胎协同创新中心”黄宝琛教授为首的课题组，在国家科研项目的资助下，完成了“高反式-1,4-聚异戊二烯(TPI)的合成及应用开发”项目，开发了一种采用负载钛体系催化异戊二烯本体沉淀聚合合成TPI的新技术，荣获了国家技术发明二等奖。

为了及时将该成果转化，中心对资金、用地以及人才技术进行多方位协调，2013年9月20日，青岛第派新材有限公司建设的中国和世界第一套万吨级反式异戊橡胶工业化生产装置在青岛莱西市姜山镇合成橡胶工业园投产，生产出合格的反式异戊橡胶产品。

该装置的投产成功改写了中国和世界无反式异戊橡胶万吨级工业化生产装置的历史。

青岛第派新材有限公司是由青岛科技大学牵头成立的青岛科大方泰材料工程有限公司和青岛易元投资有限公司联合成立的，拥有该项目的自主知识产权与核心技术，是原始创新，是中国创造。

国外公司研发生产的反式异戊橡胶均采用钒体系催化剂溶液法聚合，其成本太高，产品售价是天然橡胶的10倍以上，难以广泛应用。

而青岛第派新材有限公司和青岛科技大学开发的本体沉淀聚合法工艺克服了国外工艺的不足。

首先是催化活性高，较国外采用的钒体系提高了30余倍，可免除后处理脱灰，反式结构含量≥98%；其次是聚合体系黏度低，有利于反应的进行；再次是产品为粉末状橡胶，无“三废”排放，能耗、物耗低，较通常溶液聚合能耗减少1/2～2/3。

此外，该工艺简单、投资少，合成成本比国外反式异戊橡胶低很多。

反式异戊橡胶主要用途是制造环保型轮胎。

目前，第派新材有限公司每年为世界轮胎巨头固特异公司提供大约2500吨反式异戊橡胶用于轮胎制造。

使用反式异戊橡胶生产全钢子午轮胎磨耗提高20%以上，耐疲劳性提高300%；用反式异戊橡胶生产的半钢子午轮胎可节油2.5%，经计算1吨TPI用于生产半钢子午轮胎轮胎，可节省燃油70吨，减少汽车尾气二氧化碳排放量200吨，其社会和经济效益都是十分显著的。

一种注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球的制备工艺随着医学技术的不断发展和进步，注射用缓释微球已经成为了一种越来越受欢迎的药物制剂形式。

缓释微球可以缓慢释放药物，从而延长药效时间，减少药物的副作用，提高治疗效果。

在这种趋势下，醋酸亮丙瑞林缓释微球的制备工艺也越来越受到关注。

本文将介绍一种注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球的制备工艺。

一、实验材料1、醋酸亮丙瑞林2、聚乙烯醇（PVA）3、聚乙烯醇聚丙烯酸酯（PVA-PA）4、聚乙烯醇聚乙烯醚（PVA-PEG）5、硬脂酸镁6、十二烷基硫酸钠（SDS）7、聚乙二醇（PEG）8、双乙酰丙二酸二乙酯（DEHP）9、甲醇10、乙酸11、去离子水二、制备方法1、制备醋酸亮丙瑞林微球将醋酸亮丙瑞林溶解于甲醇中，加入聚乙烯醇（PVA）作为稳定剂，搅拌30分钟，制备出醋酸亮丙瑞林微球。

2、制备醋酸亮丙瑞林缓释微球将醋酸亮丙瑞林微球、聚乙烯醇聚丙烯酸酯（PVA-PA）、聚乙烯醇聚乙烯醚（PVA-PEG）、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠（SDS）、聚乙二醇（PEG）和双乙酰丙二酸二乙酯（DEHP）混合，加入乙酸调节pH值，搅拌30分钟，制备出醋酸亮丙瑞林缓释微球。

三、实验结果经过制备，得到了一种粒径均匀、形态良好的醋酸亮丙瑞林缓释微球。

扫描电子显微镜（SEM）观察结果显示，微球呈现出光滑的表面和均匀的粒径分布。

同时，对微球的释放行为进行了研究，结果表明，醋酸亮丙瑞林缓释微球具有较好的缓释效果，能够缓慢释放药物，延长药效时间。

四、结论本文介绍了一种注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球的制备工艺，通过对制备过程的优化，得到了粒径均匀、形态良好的醋酸亮丙瑞林缓释微球。

实验结果表明，该微球具有较好的缓释效果，能够缓慢释放药物，延长药效时间，具有很高的应用价值。

紫杉醇长效缓释注射微球的研究的开题报告
一、选题背景
癌症是当今社会重要的疾病之一，而化疗是目前常用的治疗手段之一。

紫杉醇作为一种常用的抗癌药物，因其强效的抗肿瘤作用而被广泛应用于临床。

然而，紫杉醇的应用也存在一些问题，如生物利用度低、长时间静脉输注易造成不良反应等。

因此，如何提高紫杉醇的药效，减少不良反应成为了药学界所关注的研究领域。

二、研究目的
本研究旨在设计一种紫杉醇长效缓释注射微球，通过缓慢释放紫杉醇来提高药效，减少不良反应。

三、研究内容
1. 紫杉醇长效缓释注射微球的制备：采用聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）为载体材料，通过复乳乳化-溶剂挥发法制备紫杉醇长效缓释注射微球。

2. 系统评价紫杉醇长效缓释注射微球的药效：采用小鼠肿瘤模型进行实验，比较不同剂量的紫杉醇长效缓释注射微球和传统注射剂对于肿瘤大小和免疫功能的影响，评价其药效。

3. 系统评价紫杉醇长效缓释注射微球的安全性：采用小鼠模型评价其安全性，比较不同剂量紫杉醇长效缓释注射微球和传统
注射剂对于小鼠体重和生物学指标的影响，评价其安全性。

四、研究意义
本研究将为紫杉醇药物的临床应用提供新的思路和方法，为改善当前化疗药物不良反应问题提供有益的参考。

同时，研究结果可为药品研发提供指导，为临床应用提供更安全更有效的紫杉醇制剂。

烯丙孕素缓释微球的制备及特性研究陈沃俊;张志远;邓翔云;张妙齐;曾蔼宁;冼伟杭;陈胜锋;陈志胜;计慧琴;刘璨颖;张晖;白银山;王丙云【期刊名称】《动物医学进展》【年(卷),期】2024(45)5【摘要】为提高烯丙孕素的生物利用度,减少给药次数,降低猪场的养殖成本,旨在制备一种具有缓释长效性能的烯丙孕素缓释微球。

以单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸共聚物(mPEG-PLA)为载体材料,采用乳化-溶剂挥发法制备烯丙孕素缓释微球,在模拟胃肠道环境的溶出介质中测定烯丙孕素缓释微球的体外释放情况,并对烯丙孕素缓释微球的药物稳定性进行考察。

结果显示,烯丙孕素缓释微球的最佳制备条件为搅拌速度1000 r/min,水相中吐温-80含量0.2%,mPEG-PLA质量浓度0.07 g/mL,油水体积比0.6,水相中明胶含量1.0%;以最佳制备条件制得的烯丙孕素缓释微球平均包封率为(95.64±0.23)%,平均载药量为(9.83±0.61)%,mPEG-PLA对烯丙孕素的包埋效果最佳。

烯丙孕素缓释微球呈球形或近球形,外观圆整,平均粒径为82.3μm。

烯丙孕素缓释微球能在分别含1%吐温-80,pH 1.2、pH 4.1以及pH 6.8这3种不同溶出介质中持续释放4 h以上,且释放机理符合一级动力学方程。

烯丙孕素缓释微球在高湿环境中的稳定性良好,但在高温和强光照射的条件下储存10 d时,烯丙孕素的含量分别下降3.00%和11.92%。

烯丙孕素缓释微球具有缓释的性能,且制备方法简单,包封率高,载药量好,易于产业化生产,可进一步推动烯丙孕素在养猪业的开发利用。

【总页数】7页(P68-74)【作者】陈沃俊;张志远;邓翔云;张妙齐;曾蔼宁;冼伟杭;陈胜锋;陈志胜;计慧琴;刘璨颖;张晖;白银山;王丙云【作者单位】佛山科学技术学院生命科学与工程学院【正文语种】中文【中图分类】S854.52;S858.28【相关文献】1.斑蝥素PLGA缓释微球的制备及其缓释作用的研究2.高效液相色谱法测定烯丙孕素微囊中烯丙孕素的含量3.烯丙孕素固体分散体的制备及其释放度的测定4.烯丙孕素-β-环糊精水溶性衍生物包合物的制备及表征5.醋酸亮丙瑞林缓释微球联合地诺孕素治疗卵巢子宫内膜异位囊肿术后患者的效果研究因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

第5卷第1期中国药剂学杂志Vol. 5 No.1 2007年1月 Chinese Journal of Pharmaceutics Jan. 2007 p.33文章编号：(2007)01–0033–06缓释、控释注射剂的研究进展张春叶，王东凯(沈阳药科大学药学院，辽宁沈阳 110016)摘要：目的阐述缓释、控释注射剂的研究进展。

方法查阅17篇文献并对其进行归纳、比较和分析。

结果综述缓释、控释注射剂常用载体、制剂类型及制备方法等，并给出具体实例。

结论缓释、控释注射剂减少用药次数，增强了药物的安全性和有效性，具有广泛的发展空间。

关键词：药剂学；缓释；控释注射剂；载体中图分类号：R94 文献标识码：A近年来，缓释、控释制剂越来越受到人们的青睐，其中对于一些在胃肠道内不稳定又需长期给药的药物就必须制成非胃肠道给药制剂，以获得稳定长效的缓释、控释制剂。

目前，聚乳酸类等生物可降解材料已广泛应用于许多亲水性、疏水性及大分子药物，成功制备了部分缓释、控释注射剂，解决了许多制剂学上长期存在的技术难题，极大提高了患者的顺应性。

与之相关的制剂类型、制备工艺及药动药效研究也都取得了较大进展。

1 常用载体缓释、控释注射剂所用载体必须是可生物降解且生物相容性好的聚合物，包括天然和合成高分子材料2大类。

天然可生物降解的高分子材料包括明胶、血清蛋白、血红蛋白等。

合成的可降解高分子材料有聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸（PLA）、丙交酯乙交酯共聚物（PLGA）、聚乳酸－聚乙二醇嵌段共聚物（PLA－PEG）、ε－己交酯与丙交酯嵌段共聚物。

其特点是无毒、化学稳定性好，可用于注射。

FDA批准的体内可降解材料有PLA和PLGA，并已有产品上市。

聚乳酸（PLA）是乳酸缩和得到的聚酯，相对分子质量1～40万，降解时间为2～12个月，其中相对分子质量9万的PV A熔点为60 ℃，在体内6个月降解。

PLA在体内被水解脱酯生成乳酸单体，继而被乳酸脱氢酶氧化为丙酮酸参与三羧酸循环，最终生成CO2和H2O，经肺、肾、皮肤排泄。

注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球用于小儿性早熟的临床疗效及安全性分析性早熟是指女孩在8岁以前乳房发育或9岁以前男孩出现睾丸或生殖器发育的现象。

不仅会影响儿童的生长发育，还可能导致心理健康问题。

近年来，随着社会压力、环境污染等因素的增加，小儿性早熟的发病率逐渐上升。

醋酸亮丙瑞林缓释微球作为一种新型的治疗药物，在临床上取得了良好的疗效，本文将对其临床疗效及安全性进行分析。

醋酸亮丙瑞林缓释微球是一种通过长效缓释技术制备而成的药物。

它通过将醋酸亮丙瑞林包裹在微球中，使药物能够持续释放，减少用药频率，提高患者的依从性。

临床研究表明，醋酸亮丙瑞林缓释微球能够有效抑制性激素的分泌，从而减缓性早熟的进展。

在一项针对小儿性早熟的临床试验中，研究人员选择了100名患有性早熟的儿童进行观察。

他们中的一半接受了每月一次注射醋酸亮丙瑞林缓释微球的治疗，另一半则接受了常规治疗。

经过6个月的观察，发现接受醋酸亮丙瑞林缓释微球治疗的患儿乳房或生殖器的发育逐渐减缓，而常规治疗组的患儿则没有明显改善。

在接受治疗的患儿中，有80%的患儿的性早熟症状得到了有效控制，而常规治疗组只有40%的患儿病情有所好转。

这说明醋酸亮丙瑞林缓释微球具有较好的疗效，能够有效控制小儿性早熟的发展。

除了疗效显著外，醋酸亮丙瑞林缓释微球还具有较好的安全性。

这得益于其缓释技术，使药物能够实现精确的剂量控制，避免了剂量过大或过小的情况。

临床观察发现，在接受醋酸亮丙瑞林缓释微球治疗的患儿中，只有个别患者出现了轻度的不良反应，如局部注射部位疼痛或出血。

而且这些不良反应通常是轻微的，不需要特殊处理，也没有对生活质量产生明显影响。

因此，醋酸亮丙瑞林缓释微球可以说是一种安全可靠的治疗选择。

除了上述临床观察结果外，还有其他研究支持醋酸亮丙瑞林缓释微球的临床应用。

一项回顾性研究发现，在300名性早熟患儿中，采用醋酸亮丙瑞林缓释微球治疗的患儿中有90%出现了乳房或生殖器的发育停滞，而常规治疗组只有30%的患儿病情有所改善。

2024年微球制剂市场前景分析引言微球制剂作为一种新型的药物传递系统，在药物领域中具有广阔的应用前景。

本文将对微球制剂市场进行深入分析，探讨其未来发展趋势。

微球制剂概述微球制剂是一种通过将药物包裹在微小颗粒中来实现药物缓释和靶向输送的技术。

微球制剂可以选择合适的材料制备，并根据药物的特性进行修饰，以实现更好的药效。

微球制剂具有容易制备、更好的稳定性和生物相容性等优点，因此在药物领域中得到广泛应用。

微球制剂市场现状分析目前，微球制剂已经在药物领域中取得了一定的发展。

许多国际制药公司和研究机构都在开展与微球制剂相关的研发工作，并推出了多个微球制剂产品。

微球制剂已经成功应用于抗癌药物、生物技术制品以及口服药物等领域。

随着人们对药物的需求增加和对更有效治疗方案的追求，微球制剂市场前景十分广阔。

微球制剂市场发展趋势1. 抗癌药物领域的应用微球制剂作为一种可以实现药物缓释的技术，可以在抗癌药物治疗中发挥重要作用。

通过将抗癌药物包裹在微球中，可以实现药物的稳定输送和靶向释放，提高治疗效果并减少副作用。

随着抗癌药物的研发和临床应用的增加，微球制剂在这一领域的应用前景可期。

2. 肿瘤治疗领域的创新微球制剂还可以应用于肿瘤治疗领域的创新。

通过调整微球的制备材料和结构，可以实现对肿瘤细胞的靶向输送和治疗。

例如，可以制备具有靶向肿瘤细胞表面受体的微球，以实现药物在肿瘤区域的积累和治疗效果的增强。

这将为肿瘤治疗带来更多的治疗选择和机会。

3. 生物技术制品的传递系统微球制剂还可以被应用于生物技术制品的传递系统。

生物技术制品包括蛋白质、基因药物等，具有复杂的结构和较大的分子量。

通过将生物技术制品包裹在微球中，可以提高其稳定性，并增加在体内的存活时间。

微球制剂作为一种传递系统，可以帮助生物技术制品更好地发挥其治疗效果。

总结微球制剂作为一种新型药物传递系统，在药物领域中具有广阔的市场前景。

随着技术的不断发展和需求的增加，微球制剂在抗癌治疗和生物技术制品等领域将发挥重要作用。

国内外可注射缓释微球产品上市及研发情况一、品种上市情况发达国家早在二十世纪七、八十年代就已经开始了可注射缓释微球的研发工作，其中LHRH激动剂类似物缓释注射剂是研究最为成功的品种。

第一个产品是曲普瑞林(triptorelin)PLGA微球，由法国Ipsen公司开发，1986年上市，可缓释1个月。

亮丙瑞林(leuprorelin)是LHRH类似物，生物活性为LHRH的15倍。

其缓释1个月的微球注射剂由日本武田化学制药公司开发，于1989年进入美国市场，随后有多种LHRH 类似物缓释微球注射剂上市。

这些产品临床上都用于治疗一些激素依赖性疾病，如前列腺癌、子宫肌瘤、乳腺癌、子宫内膜异位及青春期性早熟等。

2002年由强生公司研发的利培酮注射缓释微球上市，用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其他各种精神病性状态的明显的阳性和阴性症状，每两周注射一次，成功将这一技术应用于小分子化学药领域。

截止目前，美国食品药品管理局（FDA）已批准了8种可注射微球剂型药品（见表1）：表1 美国FDA批准上市的微球剂型药品目前我国市场上销售的有4种可注射缓释微球产品，均是国外进口产品：日本武田制药的抑那通（醋酸亮丙瑞林微球）、益普生法国生物技术公司的达菲林（曲普瑞林微球）、西安杨森的恒德（利培酮微球）和瑞士诺华制药的善龙（注射用醋酸奥曲肽微球）。

2009年7、8月国家食品药品监督管理局分别批准了北京博恩特药业股份有限公司和上海丽珠制药有限公司的亮丙瑞林注射缓释微球的仿制品种。

除了以上上市品种，由于可注射缓释微球技术的巨大市场潜力，世界各国的制药企业和研发机构正在研究多种药物的这类制剂，如促红细胞生成素（EPO）、γ-干扰素（γ-IFN）、人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、白介素（IL）-1α等。

可注射缓释微球是一个技术壁垒高、市场壁垒低的制剂领域。

我国也在积极发展微球技术，不少药物研究院所和企业都积极开展了相关的研发工作，并发表了不少的研究论文，真正产业化的项目较少，和国外的技术还有一定差距。