T细胞的研究进展
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T淋巴细胞的研究进展淋巴细胞是一类重要的免疫细胞,主要分为T淋巴细胞和B淋巴细胞两大类。
T淋巴细胞在免疫应答中发挥着重要的角色,包括杀伤感染的靶细胞、调节免疫应答、抑制免疫应答等等。
因此,对于T淋巴细胞的研究一直是免疫学领域的热点之一、本文将着重介绍T淋巴细胞在疾病治疗以及免疫监测方面的研究进展。
首先,在疾病治疗方面,T细胞疗法已经成为一项具有广阔前景的免疫治疗方法。
例如,CAR-T细胞疗法已经在治疗白血病和淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤方面取得了显著的疗效。
这种疗法利用得自患者体内的T细胞,经过基因改造和扩增后,重新注入患者体内,从而达到杀伤肿瘤细胞的效果。
此外,研究人员也在探索利用T细胞疗法治疗其他类型的肿瘤,例如乳腺癌、结直肠癌等,虽然这些研究还处于早期阶段,但显示出了巨大的治疗潜力。
其次,在免疫监测方面,T淋巴细胞在临床诊断和免疫监测中起着重要的角色。
例如,通过检测特定的T淋巴细胞亚群可以评估患者的免疫状态、诊断一些传染病和炎症性疾病等。
同时,利用T淋巴细胞的特异性识别机制,也可以开发出一些新型的免疫诊断方法。
例如,利用T细胞受体(TCR)的亚单位γ和δ链的特异性结合特定抗原,已经实现了一种名为γδT细胞检测的新型诊断方法。
这种方法可以准确检测出一些感染病原体,如结核分枝杆菌、细菌和病毒等。
此外,T淋巴细胞的活化和调节机制也是研究的热点之一、近年来,研究人员发现了许多新型的T细胞亚群,例如调节性T细胞(Treg细胞)、记忆性T细胞(Tmem细胞)等。
这些亚群在免疫调节过程中起着重要的作用,不仅参与调控免疫应答的时空特异性,还对自身耐受和免疫耐受发挥重要作用。
因此,理解和探索这些新型T细胞亚群的功能和调控机制对于疾病治疗和免疫调节具有重要意义。
综上所述,对T淋巴细胞的研究一直处于不断深入的过程中。
从疾病治疗到免疫监测,再到活化调节机制的探索,T淋巴细胞的研究进展为免疫学的发展和疾病的治疗带来了无限可能。
树突细胞和调节性T细胞的研究进展树突细胞和调节性T细胞是免疫系统中的两类重要细胞,它们在免疫应答和免疫耐受中发挥着关键作用。
近年来,对这两类细胞的研究进展取得了许多重要突破,为深入了解免疫系统的调节机制和开发相关疾病治疗手段提供了新的思路。
首先,树突细胞作为抗原递呈细胞,其在免疫应答中的作用备受关注。
研究人员发现,树突细胞具有多种亚型,如齐次性树突细胞和间质树突细胞等,不同亚型在免疫应答中发挥着不同的作用。
此外,树突细胞也表现出与其他免疫细胞的相互作用,如与巨噬细胞和B细胞的相互作用,这些相互作用在调节炎症和免疫耐受等过程中起着重要作用。
具体来说,研究表明树突细胞能够通过分泌细胞因子或表达共刺激分子,激活和增强效应T细胞的免疫应答;同时,树突细胞在免疫耐受中也扮演着重要角色,通过识别和抑制自身抗原特异性T细胞,维持机体免疫平衡。
最后,树突细胞和调节性T细胞的研究进展不仅在基础免疫学领域取得了突破,还在临床应用中显示出巨大的潜力。
例如,利用树突细胞的特殊抗原递呈能力,已经成功开发出树突细胞疫苗用于肿瘤免疫治疗,取得了一定的临床效果。
同时,调节性T细胞在移植免疫和自身免疫性疾病治疗中的应用也受到了广泛关注。
通过改变调节性T细胞的数量和功能,可以实现自身免疫性疾病的免疫抑制和移植排斥反应的免疫耐受,为疾病治疗提供了新的方向。
综上所述,树突细胞和调节性T细胞的研究进展为我们深入了解免疫系统的调节机制和疾病发生发展提供了新的思路。
尽管还有许多问题需要进一步解决,但这些进展为开发相关疾病治疗手段和免疫疗法提供了重要的理论和实践基础。
相信随着技术的不断进步和研究的深入,我们能够更好地利用树突细胞和调节性T细胞,实现个体化的免疫调节和治疗。
免疫治疗中T细胞识别机制的研究免疫治疗是一种新兴的癌症治疗策略,其利用患者自身的免疫系统来对抗癌细胞。
在免疫治疗中,T细胞被广泛用于攻击肿瘤细胞。
T细胞在识别和杀伤肿瘤细胞中起着关键作用的机制一直受到广泛关注和研究。
在本文中,我们将探讨T细胞识别机制的研究进展。
T细胞识别机制的核心是由T细胞受体(TCR)介导的。
TCR是一种膜上受体,由α和β链组成。
它的结构决定了其与抗原的亲和力和特异性。
当TCR与抗原结合时,会触发T细胞的激活信号,并引发一系列的免疫应答。
TCR与抗原的结合过程涉及到多个步骤。
首先,TCR与抗原肽-主要组织相容性复合物(pMHC)结合。
pMHC是由抗原肽与主要组织相容性复合物(MHC)分子共同形成的。
MHC分子将抗原肽呈递给T细胞,使其能够被TCR识别。
该结合过程对于T细胞的激活至关重要。
TCR与pMHC结合后,需要进一步与辅助分子相互作用以增强信号传导。
辅助分子主要包括CD4和CD8、CD4与MHC-II结合,而CD8与MHC-I结合。
这些辅助分子通过增强TCR信号的强度和稳定性来促进T细胞的激活。
除了TCR与pMHC结合外,还有其他的分子相互作用对T细胞的识别和激活起重要作用。
其中一种是共刺激分子的相互作用。
共刺激分子主要包括CD28和CD80/86等。
当CD28与CD80/86结合时,可以增强信号传导,从而进一步激活T细胞。
此外,还有调节性T细胞表面的抑制性受体,如CTLA-4和PD-1等。
当这些抑制性受体与其配体结合时,可以抑制T细胞的活化。
这些分子的相互作用对于维持免疫系统的平衡和防止自身攻击至关重要。
此外,研究还发现T细胞识别机制受到多种因素的调控。
例如,T细胞表面分子的表达水平、细胞外环境的信号分子浓度以及免疫细胞的状态等都可以影响T细胞的识别能力。
近年来,研究人员还发现肿瘤微环境中存在许多免疫逃逸机制,如抗原呈递通路的异常和抗原下调等,这些机制可能影响T细胞的识别和攻击能力。
组织调节性T细胞的研究进展①朱鑫钰辜慕阳陈琪②(华中科技大学同济医学院附属协和医院心血管内科,生物靶向治疗研究湖北省重点实验室,心血管疾病免疫诊疗湖北省工程研究中心,武汉 430022)中图分类号R392 文献标志码 A 文章编号1000-484X(2023)05-1098-07[摘要]长期以来,调节性T细胞(Tregs)被认为发挥免疫抑制作用,进而维持免疫耐受。
最近的研究发现,位于组织的Tregs,即组织Tregs,具有与淋巴Tregs不同的组织特异性表型,行使调节代谢、促进组织修复、促进血管再生等非免疫功能。
随着针对Tregs的治疗靶点越来越多,了解组织Tregs的表型、功能及调控的分子机制是十分重要的。
本综述从组织Tregs的来源、组织特异性表型和功能、组织特异性表型的获得、调控组织Tregs的分子机制四个方面系统阐述组织Tregs研究的最新进展,为这类细胞对多种疾病的干预和治疗提供新思路。
[关键词]组织调节性T细胞;组织特异性表型;组织修复Research progress of tissue regulatory T cellsZHU Xinyu,GU Muyang,CHEN Qi. Department of Cardiology,Union Hospital,Tongji Medical College,Hua⁃zhong University of Science and Technology, Hubei Key Laboratory of Biological Targeted Therapy, Hubei Provin⁃cial Engineering Research Center of Immunological Diagnosis and Therapy for Cardiovascular Diseases,Wuhan 430022, China[Abstract]Regulatory T cells (Tregs) have long been thought to have a role in immunosuppression and immune tolerance. Re⁃cent studies found populations of Tregs residing within non⁃lymphoid tissues, collectively termed "tissue Tregs". Tissue Tregs are dif⁃ferent from their lymphoid organ counterparts in tissue-specific phenotypes and participate in an array of nonimmunologic functions,such as metabolic regulation and promotion of tissue repair and vessel growth. As Tregs receive increasing attention as therapeutic tar⁃gets, it is essential to understand the phenotype and function of tissue Tregs and molecular mechanisms. In this review, we have ex⁃plained the recent progress on tissue Tregs from the aspects of the source of tissue Tregs, tissue-specific phenotypes and function, the acquirement of tissue-specific phenotypes, molecular mechanisms regulating tissue Tregs, which will inform ongoing attempts to har⁃ness Tregs for precision immunotherapeutics.[Key words]Tissue regulatory T cells;Tissue-specific phenotypes;Tissue repair调节性T细胞(regulatory T cells,Tregs)自发现以来,因独特的免疫抑制功能而备受关注。
YST细胞免疫疗法的最新临床研究进展YδT细胞是固有免疫系统中的效应细胞,这些细胞以MHC不受限制的方式发挥作用,使它们成为癌症免疫治疗的理想介质,近年来在过继性T细胞免疫疗法中越来越受欢迎。
T细胞有两种类型:αBT细胞和Yδτ细胞。
前者表达T细胞受体(TCR),该受体包含α链和B链的异二聚体。
后者表达包含丫链和δ链异二聚体的TCR,通常不表达共受体CD4和CD8,平均占人类外周血T细胞的4%。
YδT细胞是MHC非依赖性的,并已被发现识别多种配体分子,如BTN家族蛋白(BTN2A1/BTN3A1和BTN13∕BTN18),MHC相关蛋白。
YδT细胞通过其TCR识别这些分子,并表达先天受体,如NKG2D,To11样受体(T1RS)和CD16o YST细胞在对抗感染性和肿瘤疾病中发挥重要作用,YδT细胞的免疫反应本质上偏向于I型免疫,I型免疫对感染细胞和肿瘤细胞产生强烈的细胞毒性作用(主要通过颗粒酶B和穿孔素),并导致IFN-Y产生增加。
已有的研究表明,YST细胞与癌症的良好预后呈正相关。
这进一步支持了在癌症治疗中引入YδT细胞免疫疗法。
YST细胞免疫治疗的开发策略目前,制药公司在开发基于Yδτ细胞的抗癌疗法方面取得了很大进展。
这些公司正在开发的临床前和临床阶段Yδτ细胞相关抗癌产品,设计的方法更加多样化。
制药行业大多采用了四大类基本策略。
第一种是不经修饰的过继疗法,在该策略中,研究人员专注于利用效应丫δT细胞的天然能力,并利用其不依赖MHC的性质,利用“现成”、安全使用和易于生产的特点。
该方法包括利用Vδ2和Vδ1γδT细胞,重点优化扩增步骤,例如GammaDe1taTherapeutics和PhosphoGam公司的产品。
第二种是修饰后的过继疗法。
将经典的CAR结构引入YδT细胞是这一策略的起点,至少有九家公司使用了典型的CAR-T细胞技术。
CAR-YδT细胞的靶标可分为两类:一类是在肿瘤中高表达的抗原,如GPC3和间皮素,另一类是受体,如NKG2D1和PD-11。
mTOR调控T细胞增殖与功能的研究进展目录一、内容综述 (2)(一)研究背景介绍 (3)(二)研究意义阐述 (5)二、mTOR概述及其生物学功能 (6)(一)mTOR定义与分类 (7)(二)mTOR信号通路简介 (8)(三)mTOR在细胞生物学中的作用 (9)三、T细胞增殖与功能概述 (11)(一)T细胞定义与分类 (12)(二)T细胞增殖过程解析 (13)(三)T细胞功能简述 (14)四、mTOR对T细胞增殖与功能的调控机制 (15)(一)mTOR与T细胞增殖关系研究 (16)(二)mTOR对T细胞功能的影响分析 (17)(三)调控机制路径探讨 (19)五、mTOR调控T细胞增殖与功能的最新研究进展 (19)(一)国内外研究现状概述 (21)(二)最新研究成果展示与分析 (22)(三)研究热点及趋势预测 (24)六、基于mTOR调控的T细胞临床应用研究前景展望 (25)(一)免疫治疗领域应用前景分析 (27)(二)肿瘤免疫治疗方向探讨 (28)(三)临床应用挑战与对策建议 (29)七、实验设计与研究方法介绍 (30)(一)实验设计思路及方案选择依据说明 (31)(二)实验材料及试剂介绍与使用注意事项说明 (32)一、内容综述mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)是一种广泛存在于真核生物中的蛋白,其在细胞生长、增殖、分化和凋亡等过程中发挥着关键作用。
研究者们对mTOR调控T细胞增殖与功能的研究取得了重要进展。
本文将对mTOR调控T细胞增殖与功能的最新研究进展进行综述,以期为该领域的深入研究提供参考。
mTOR信号通路在T细胞的发育过程中起着重要作用。
mTOR信号通路参与了T细胞的分化、活化和迁移等过程。
mTORC1在Th17细胞的分化中具有重要作用,而mTORC2则参与了Th2细胞的分化。
mTOR 信号通路还与T细胞的免疫应答密切相关,如在抗原刺激后,mTOR 信号通路通过调节ILIL5等炎性因子的产生,促进T细胞的活化和增殖。
医学t细胞的名词解释医学T细胞是免疫系统中的重要组成部分,它们在免疫应答和维持免疫稳态中起到关键作用。
本文将对医学T细胞的概念、类型、功能以及相关研究进行解释和探讨。
一、什么是医学T细胞医学T细胞,又称T淋巴细胞,是一类存在于人和动物体内的免疫细胞。
它们从骨髓中分化而来,并在胸腺中得到成熟。
T细胞通常分为两大类:CD4+ T细胞和CD8+ T细胞。
它们通过细胞表面上的受体来识别和与抗原相结合,并参与调节或执行免疫反应。
二、医学T细胞的类型1. CD4+ T细胞:这类细胞通常被称为辅助T细胞。
它们通过表面上的CD4受体与抗原逐对结合,并能激活和调节其他免疫细胞的功能。
CD4+ T细胞的主要子群包括Th1、Th2、Th17和Treg细胞。
其中,Th1细胞调节细胞介导免疫反应,Th2细胞调节抗体产生,Th17细胞调节炎症反应,Treg细胞则参与免疫耐受和免疫调节。
2. CD8+ T细胞:这类细胞通常称为细胞毒性T细胞。
它们通过表面上的CD8受体与抗原逐对结合,并能直接杀死感染的细胞或肿瘤细胞。
CD8+ T细胞起到了免疫清除肿瘤和抵抗病毒感染的重要作用。
三、医学T细胞的功能医学T细胞具有多种功能,主要包括以下几个方面:1. 免疫识别和记忆:T细胞能够通过识别抗原并与其相结合,从而启动针对病原体或异常细胞的免疫反应。
同时,T细胞还能够形成免疫记忆,使得免疫系统在再次遇到相同抗原时能够更快、更有效地作出反应。
2. 细胞毒性:CD8+ T细胞具有细胞毒性作用,能够直接杀死感染的细胞或肿瘤细胞。
这种细胞毒性通过释放细胞毒素或表面受体与靶细胞相结合而实现。
3. 免疫调节:某些CD4+ T细胞亚群,如Treg细胞,能够调节免疫反应的强度和方向,从而维持免疫平衡和耐受。
四、医学T细胞的研究进展近年来,医学T细胞的研究得到了广泛关注,并在临床应用上取得了重要突破。
以下是一些研究进展的例子:1. CAR-T细胞疗法:通过基因工程技术改造T细胞,使其携带能够识别特定肿瘤抗原的受体,从而增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。
T-细胞幼淋巴细胞白血病治疗的研究进展杜云云【摘要】幼淋巴细胞白血病(prolymphocytic leukemia,PLL)是一种罕见但恶性程度极高的成熟淋巴肿瘤,其中T-细胞幼淋巴细胞白血病(T-cell prolymphocytic leukemia,T-PLL)这种亚型被认为难以治愈,临床治疗目的主要是提高治疗有效率和延长缓解期.随着对白血病发生发展机制研究的不断深入,目前T-PLL的治疗手段取得了较大的进步,其中表观遗传学的干预治疗为治愈T-PLL提供了新的研究方向,本文就T-PLL的治疗研究进展进行综述.%Prolymphocytic leukemia is a rare disease with typical characteristics, including aggressive progression and high mortality rate, and T-cell prolymphocytic leukemia (T-PLL) is regarded as an intractable subtype. Current therapeutic approaches mainly aim to improve their efficacy and remission against this disease. This paper presents a review about the research progress on T-PLL therapies. With remarkable research progress on leukemia pathogenesis, therapies for T-PLL have been greatly enhanced. Among treatment strategies, epigenetic therapy shows potential for clinical applications.【期刊名称】《中国肿瘤临床》【年(卷),期】2017(044)021【总页数】4页(P1108-1111)【关键词】T-细胞幼淋巴细胞白血病;表观遗传学;治疗;阿仑单抗;干细胞移植【作者】杜云云【作者单位】云南省第一人民医院血液科昆明市650000【正文语种】中文幼淋巴细胞白血病(prolymphocytic leukemia,PLL)是一种罕见但恶性程度极高的成熟淋巴肿瘤,约占淋巴细胞白血病的2%[1]。
结核感染T细胞斑点试验(T-SPOT.TB)临床研究进展2.保山市人民医院感染科云南保山 678000摘要:结核感染T细胞斑点实验作为临床上日益普遍的肺结核诊断方法,具有检测结果不受患者临床症状干扰,能排除接种卡介苗引发的假阳性结果,检测标本易于获得,操作简便、灵敏度高等优点,临床价值得到肯定;但是作为单纯的检测方法还存在不能确定结核发病阶段、发病部位及假阳性等问题,需要与其他检测方法联合应用才能提高检测效果;进一步运用该检测方法诊断结核性胸膜炎、结核性脑膜炎、非典型肺结核等结核相关疾病,提升疾病诊断的准确性。
关键词:肺结核;结核感染T细胞斑点试验;临床研究肺结核是一种肺部常见慢性传染性疾病,主要致病因素是结核分枝杆菌,我国在党和政府的领导下对结核病的防治取得了巨大成效,但近年来结核病防治形势不容乐观。
目前我国作为世界上30个结核病高负担国家之一,2019年新发结核病例83.3万人,结核病发病率为58/10万。
带菌患者为其重要的传染源,大多数肺结核患者病程呈慢性过程,主要表现有低热、盗汗、消瘦、乏力等全身症状及咳嗽、咯血等呼吸系统表现。
1.T-SPOT.TB的概念在疾病早期尽早尽快确诊对疾病治疗具有关键指导意义。
针对早期快速诊断,结核感染T细胞斑点试验,又叫作结核感染干扰素释放试验,该检查方法的机理在于:结核分枝杆菌入侵人体后,T淋巴细胞会相应地留下印记,然后分离出T淋巴细胞,再进行培养增殖,同时通过特异抗原对其进行作用,使其分泌γ干扰素,再经过免疫染色后,进行斑点计数,计算干扰素的量,推算抗原特异性细胞的频率,判断是否存在结核感染。
该检测方法的标本需要采集患者的静脉血,因此摆脱了传统痰涂片、痰培养法受痰标本质量影响的弊端,并且不受机体免疫力及卡介苗接种的影响。
此法得到国内外专家的普遍认同,可以辅助早期诊断。
2.传统检测方法的不足目前肺结核主要通过症状体征,借助辅助检查,综合考虑为诊断提供依据。
肿瘤抗原特异性T细胞治疗研究进展肿瘤抗原特异性T细胞治疗是一种新兴的肿瘤免疫治疗方法,它利用人体自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞。
近年来,该领域取得了很多重要的研究进展,本文将对此进行综述。
肿瘤抗原特异性T细胞治疗的核心是通过改造患者的T细胞,使其具有对肿瘤细胞特异性杀伤的能力。
目前主要有两种方法来实现这一目标:一种是利用转基因技术将特定的肿瘤抗原受体(T-cell receptor,TCR)导入到T细胞中,使其能够识别和攻击肿瘤细胞表面的抗原;另一种是利用嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)工程化T细胞,使其能够直接识别和攻击肿瘤细胞表面的抗原。
在TCR工程T细胞研究方面,一项最新的研究发现,通过对多个肿瘤抗原进行筛选和优化,可以获得更高效的特异性T细胞。
研究人员通过对多种肿瘤细胞的基因组进行测序分析,发现其中一种叫做NEOantigens的肿瘤抗原表达量较高,并且在多种肿瘤类型中广泛分布。
为了构建特异性T细胞,研究人员选择了10个高频NEOantigens,并将其表达序列导入到T 细胞中。
实验结果表明,这些特异性T细胞能够显著抑制肿瘤生长,并且在小鼠肿瘤模型中表现出更长的生存期。
这一研究成果为肿瘤抗原特异性T细胞治疗的临床应用提供了重要的理论基础。
在CAR工程T细胞研究方面,一项新的成果是将抗体工程与CAR工程相结合,实现了对多个肿瘤抗原的识别和攻击。
以往的CAR-T细胞治疗只能识别一个肿瘤抗原,对于多种肿瘤类型的治疗效果有限。
研究人员通过采用双重抗体的策略,将两个不同的CAR导入到T细胞中。
这两个CAR分别能够识别不同的肿瘤抗原,并且正在临床前试验中展示出良好的抗肿瘤效果。
这项工作的成功为开发多肿瘤抗原CAR-T细胞治疗提供了新的思路。
除了上述两种方法,还有一些新的研究方向值得关注。
例如,近年来有研究团队尝试将CRISPR-Cas9基因编辑技术应用于肿瘤抗原特异性T细胞治疗中,以提高其抗肿瘤效果和耐受性。
调节性T细胞研究进展调节性T细胞(Treg细胞)是一种重要的免疫调节细胞,能够在免疫应答过程中维持免疫平衡。
近年来,对于Treg细胞的研究引起了广泛的关注。
本文将介绍Treg细胞的发现、特性和功能,以及目前在Treg细胞研究领域的一些进展。
Treg细胞最早由Sakaguchi等人在上世纪90年代初发现,并被证明能够抑制自身免疫反应。
Treg细胞主要通过细胞-细胞接触和分泌的免疫抑制因子如TGF-β和IL-10来实现其免疫调节功能。
Treg细胞表面表达的关键标志物是CD4和CD25,其中CD25即是IL-2受体α链。
除此之外,Treg细胞还表达一种称为Forkhead box P3(Foxp3)的转录因子,是Treg细胞的特异性标志物。
Treg细胞能够通过多个途径实现免疫调节。
首先,它们可以抑制其他T细胞的活化和增殖,从而减少过度的免疫应答。
其次,Treg细胞能够抑制树突状细胞的抗原递呈能力,从而降低可能引发自身免疫的抗原刺激。
此外,Treg细胞还能够通过抑制B细胞活化和抗体产生来调节体液免疫应答。
总的来说,Treg细胞通过抑制其他免疫细胞的活性来维持免疫平衡,从而防止自身免疫病的发生。
随着对Treg细胞的研究的深入,人们发现Treg细胞在多种疾病中扮演着重要角色。
例如,Treg细胞的数量和功能异常与自身免疫病的发生密切相关。
许多研究表明,类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、1型糖尿病等疾病患者Treg细胞数量和功能明显受损。
因此,通过调节Treg细胞的数量和功能可能成为治疗自身免疫病的新方法。
近年来,通过探索Treg细胞的分子机制,人们取得了相当大的进展。
一些研究发现,转录因子Foxp3在调节Treg细胞发育和功能方面起着关键作用。
另一些研究发现Treg细胞受体表达谱的特异性也对其功能和功能的调控起到重要作用。
此外,研究人员还试图通过改变Treg细胞的数量和功能来治疗一些疾病。
例如,一些研究表明,通过增加Treg细胞的数量或功能,可以抑制癌症的发展。
T淋巴细胞免疫研究与应用T淋巴细胞是一种关键的免疫细胞,它们在体内有多种重要的生物学功能,包括识别和杀死感染的细胞和细菌,以及防止自身免疫疾病的发生。
在最近的研究中,T淋巴细胞的免疫功能已经引起越来越多的关注,并且在许多医学应用中显示出了巨大的潜力。
首先,研究人员已经发现T细胞可以在某些情况下清除癌细胞,这为癌症治疗提供了新的途径。
具体来说,一些研究表明,特定类型的T细胞被激活后可以识别并杀死癌细胞,被称为CAR-T细胞疗法。
该疗法已在临床试验中使用,并在乳腺癌、黑色素瘤和淋巴瘤等不同类型的癌症治疗中获得了很大成功。
另外,T细胞还可以用于治疗病毒感染。
特别是,在艾滋病毒治疗研究中发现了一种称为病毒抑制性T细胞的细胞类型,这些细胞可以激活和扩增其他T细胞和免疫细胞去攻击病毒。
因此,研究人员尝试使用病毒抑制性T细胞治疗艾滋病毒患者,并进行了一些成功的试验。
此外,T细胞还可以用于治疗其他病毒感染,如丙型肝炎病毒和乙型肝炎病毒。
除此之外,T细胞的免疫功能还可以用于治疗自身免疫疾病。
自身免疫疾病是一种免疫系统攻击身体本身健康细胞的疾病,如风湿性关节炎和系统性红斑狼疮等。
近期的研究表明,将病人的T细胞治疗并注入他们的免疫系统中,可以抑制免疫系统对自体细胞的攻击,这也被称为自体免疫细胞治疗。
此外,T细胞免疫研究还在不断发展,并为未来的医学治疗提供了更多实用的工具。
例如,研究人员正在寻找更具创意的方法,使T细胞能够更好地识别和杀死肿瘤细胞,同时也致力于开发全新的人工T细胞,这些细胞可以模拟自然的T细胞免疫一样的功能,并用于治疗各种疾病,如免疫疫苗和嵌合抗体治疗等。
总之,T淋巴细胞的免疫研究和应用正成为现代医学领域被广泛关注的焦点之一。
研究人员越来越多地发现这些免疫细胞在人体免疫系统中起着核心作用,并且正在发现抑制和增强这些细胞的方法,以帮助我们战胜疾病。
虽然已经取得了不少重要的成果,但我们还有很长的路要走,从而在未来更好地使用T细胞的免疫功能来保障人类健康。
T细胞免疫学功能研究进展摘要过继性细胞免疫治疗(adoptive cellular immunotherapy, ACI)是目前较为有效的恶性肿瘤的治疗方法之一。
随着技术的日趋成熟, 已在多种实体瘤和血液肿瘤的临床治疗中取得较好疗效。
其中, 嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor, CAR)T细胞技术是近年来发展非常迅速的一种细胞治疗技术。
通过基因改造技术, 效应T细胞的靶向性、杀伤活性和持久性均较常规应用的免疫细胞高, 并可克服肿瘤局部免疫抑制微环境和打破宿主免疫耐受状态。
目前, CAR的信号域已从第一代的单一信号分子发展为包含CD28、4-1BB等共刺激分子的多信号结构域(第二、三代), 临床应用广泛。
但是, 该技术也存在脱靶效应、插入突变等临床应用风险。
该文将就CAR-T细胞技术在恶性肿瘤免疫治疗中的应用及可能存在的问题作一综述。
关键词嵌合抗原受体;基因改造;过继性免疫细胞治疗;CD4+T 细胞;TH17 细胞;分化;调控机制;微RNA;T细胞;抗感染免疫;抗肿瘤免疫早在1989年, Eshhar研究小组[3-4]就将免疫球蛋白样scFv和FcεRI 受体(γ链)或CD3复合物(δ链)胞内结构域融合形成嵌合受体, 即第一代CARs。
表达CAR的T细胞以抗原依赖、非MHC限制的方式结合肿瘤抗原, 启动并活化特异性杀伤肿瘤反应。
CARs表达的稳定性依赖于所用的胞内信号域。
尽管最近研究报告显示, 去除CD3δ链的两个ITAMs磷酸化作用, 能减少T细胞转导后的凋亡, 有利于转基因的长期表达[5-6]。
但是, 目前含CD3δ链的CAR-T细胞相对于含FcεRIγ链的CAR-T细胞临床研究更多。
原因可能是因为CD3δ含有三个ITAMs, 而FcεRI γ链只有一个ITAM, 虽然体内表达率较低, 但是能更有效激活T细胞, 对肿瘤根除能力更强。
此外, CAR-T细胞的跨膜区一般由同源或异源的CD3、CD8或CD28等二聚体膜蛋白组成, 通过CAR 二聚化以及与内源性TCR的相互作用产生的信号有助于T细胞的激活。
【关键字】研究脓毒症时调节性T细胞作用机制的研究进展1调节性T细胞的定义和分类调节性T细胞(Treg)是一类具有免疫抑制效应的成熟T淋巴细胞亚群,在机体免疫自稳、移植耐受、肿瘤免疫、过敏反应等方面发挥着重要作用,其在感染免疫中的意义也受到了越来越多的关注。
Treg系具有调节功能的成熟T细胞亚群,具有调节功能的T淋巴细胞包括:CD4+CD25+T细胞、CD4+CD45RBlowT细胞、CD4+CD62LlowT细胞、分泌白介素(IL)-10的Treg1细胞、分泌转化生长因子(TGF)-β的辅助性T细胞(Th)3、CD8+CD28-T细胞、CD4-CD8-T细胞和一部分的自然杀伤T细胞(NKT)。
CD4+CD25+T细胞主要由胸腺T淋巴细胞发育而来,出生3d内是胸腺产生Treg的关键时期,产生的这部分Treg称为天然性Treg(nTreg)。
未成熟的树突状细胞(DC)、IL-10、干扰素(IFN)-α、TGF-β或者低剂量抗原诱导下由外周CD4+CD25-T细胞转变而来,该类细胞称为诱导性CD4+CD25+Treg(iTreg)。
异位表达的叉头翼状螺旋转录因子(Foxp3)可以把CD4+CD25-T细胞转化为具有抑制功能的CD4+CD25+Treg,由Foxp3转化的T细胞也需要通过T细胞受体(TCR)的安慰来发挥抑制作用,nTreg表现出相似的抑制方式和抑制活性。
在Treg的功能发挥中起重要作用的分子包括T淋巴细胞毒性相关抗-4(CTLA-4)、Foxp3及糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)、IL-10、TGF-β等。
Foxp3优先表达于CD4+CD8-CD25+胸腺细胞和成熟的CD4+CD25+T细胞,但是不表达于小鼠的CD4+CD25-T细胞。
Foxp3现已作为CD+CD25+Treg的特异性标志,其基因及蛋白产物的表达状况直接影响着Treg表型及功能活性的发挥。
2调节性T细胞的免疫特性Treg具有免疫无反应性及免疫抑制性两大特性。
2.1TCR信号活化T 细胞抗原受体( T cell antigenreceptor,TCR) 是T 细胞特异性识别抗原肽-MHC 复合体,启动T 细胞增殖分化,进而诱导特异性免疫应答的关键分子。
由于病原体的种类远远超过体内T 细胞库的多样性,TCR是否以及如何交叉识别不同的抗原肽-MHC 复合体成为T 细胞活化过程的关键问题。
Birnbaum 等[34]近期对T 细胞的交叉识别进行了深入研究。
他们发现,数百种抗原肽-MHC 复合物能与每种给定的TCR交叉结合,并深度测序发现这些不同的肽有着十分相似的TCR结合位点。
这一研究可被应用于鉴定自身反应性TCR的外源性及内源性的配体,并对于疫苗设计和免疫治疗研究具有重要意义。
该领域的另一重要成果来自Liu 等[35]从机械力的角度对于TCR信号活化机制的阐述。
他们证实,机械力的强弱、长短、频率、时间共同决定了TCR信号活化的结果。
具体而言,当TCRs 与MHC-抗原肽复合体形成逆锁结合( catch bond) ,施力会让这结合增强从而启动细胞内信号; 当TCRs 与MHC-抗原肽复合体形成滑动结合( slip bond) ,施力会让其变弱且不会启动信号。
该研究回答了T 细胞如何通过机械接触辨别信号而决定是否活化。
围绕TCR信号活化的调控机制的其他主要研究成果包括,Valdor 等[36]发现分子伴侣介导的自噬Chaperone-mediated autophagy,CMA) 通过降解TCR信号的抑制性蛋白Itch 和RCAN1,从而促进T 细胞活化;Tan 等[37]发现TCR信号的充分活化依赖于actin 蛋白的重塑; Salmond 等[38]发现,酪氨酸磷酸酶PTPN22能抑制弱的自身抗原诱发的TCR信号,但不能抑制强的外源性抗原所触发的TCR活化,因而对于抑制自身免疫性疾病有重要意义。
2. 2 T 细胞亚群的功能调控T 细胞接受抗原活化信号,在不同的细胞因子环境下受相应的转录因子控制分化成为Th1、Th2、Th9、Th17 及Treg 等细胞亚群,介导适应性免疫应答。
近年来不同T 细胞亚群的功能活化的调控机制受到广泛关注,近期该领域研究也取得了重要进展。
2. 2. 1 Treg 细胞活化和调控调节性T 细胞( regulatoryT cell,Treg) 作为发挥免疫抑制功能的T 细胞亚群在维持免疫系统的自身耐受及免疫稳态中发挥重要作用。
Treg 细胞的分化、成熟、存活受到细胞因子、信号蛋白、转录因子、各种基因元件等各种信号的调控。
近来,Schiering 等[39]报道了内源性危险因子IL-33 对肠道Treg 细胞的调控作用。
他们发现,IL-33 号能够促进Treg 功能活化,包括增强TGF-β诱导的Treg 细胞分化及促进Treg 细胞向炎性组织的募集和生存。
而IL-23 能够通过抑制IL-33 信号而控制Treg 细胞免疫应答。
该研究提示IL-33 和IL-23 的平衡对于控制肠道免疫稳态具有重要意义。
其他关于Treg 细胞分化和功能调控研究的主要进展包括,Mahmud 等[40]发现,TNF 受体超家族[Tumor-necrosis factor ( TNF) receptor superfamily,TNFRSF]( 包括GITR、OX40 和TNFR2) 介导的共刺激信号传递强的TCR信号诱导胸腺Treg 细胞前体向Treg 细胞分化; Yi 等[41]发现TRAF3 能够抑制IL-2 下游Jak /STAT5 信号进而控制胸腺Treg 细胞分化; Obata 等[42]发现DNA 甲基化调节蛋白Uhrf1 能通过抑制Cdkn1a 基因表达促进结肠Treg 细胞增殖成熟; Wu 等[43]发现β-半乳糖苷结合蛋白( β-galactoside-binding protein) Galectin-9 通过与CD44 相互作用以正反馈的方式促进诱导性Treg( induced regulatoryT cells,iTreg) 细胞分化和功能。
值得一提的是,近期Cell 杂志同期发表了两篇关于Foxp3 转录因子顺式作用元件对于维持Treg细胞稳定性的报道。
Li 等[44]和Feng 等[45]报道,Treg 细胞的稳定性取决于Foxp3 基因上的内含子顺式作用序列CNS2 ( Conserved noncodingsequence2) 。
CNS2 序列富含CpG,在成熟Treg 细胞中被去甲基化,通过感知TCR活化信号或IL-2 的下调信号,促进CNS2 与Foxp3 基因启动子区域的结合,并抵抗炎性细胞因子对Foxp3 的抑制作用,维持Foxp3表达及Treg 细胞活化,对于抑制炎性免疫应答有重要意义。
该研究不仅揭示了环境因素调控Treg 细胞稳定性的分子机制,也可能揭示了一种已分化细胞遗传稳定性的维持机制。
2. 2. 2 Th17 细胞分化调控Th17 细胞及其分泌的细胞因子在感染、炎症、自身免疫性疾病当中发挥重要作用。
IL-6、TGF-β、IL-21、IL-23 等细胞因子及转录因子RORa、RORγt 能诱导Th17 细胞分化。
值得关注的是近期关于肠道Th17 细胞分化及功能机制的研究。
肠道固有层分布大量Th17 细胞,而分节丝状菌( Segmented filamentous bacteria,SFB) 能够促进肠道适应性免疫系统的成熟,近期Nature 杂志和Immunity 杂志的三篇论文报道了SFB 对肠黏膜Th17 细胞分化及适应性免疫应答的影响。
Yang等[46]的研究表明,大多数固有层Th17 细胞能识别SFB 抗而带有SFB 抗原特异性TCR的T 细胞能够分化为RORγt + Th17 细胞。
Goto 等[47]发现,肠道DC 通过MHCⅡ依赖的方式将肠道共生菌SFB抗原提呈给肠道固有层T 细胞,诱导局部Th17 细胞分化。
Lécuyer 等[48]的研究表明SFB 能诱导多种肠道淋巴组织( 淋巴滤泡和三级淋巴组织) 成熟,进而上调肠道IgA 并促进SFB 特异性Th17 细胞分化。
这三篇报道共同表明特定的细菌种类可能能够决定肠道T 细胞的分化方向和功能,对认识肠道共生菌诱导自身免疫的机制有重要启示作用。
2. 2. 3 TFH 细胞分化调控滤泡辅助性T 细胞( T follicular helper cells,TFH) 高表达CXCR6,定位于淋巴滤泡并促进B 细胞介导的体液免疫应答,其分化受IL-21 调控,并依赖于转录因子Bcl-6。
由于TFH细胞的功能紊乱与自身免疫性疾病相关联,对其分化机制、功能特点的研究对于辅助临床疾病治疗有重要意义。
近期,该领域的主要代表性研究成果包括Wang 等[49]发现转录因子Foxp1 能抑制TFH 细胞的分化,该效应通过抑制IL-21 及ICOS 信号实现; Schmitt 等[50]发现TGF-β通过STAT3 和STAT4途径促进人类TFH 分化,且人类TFH 细胞共表达转录因子Bcl-6 和RORγt,这也提示了在人类自身免疫性疾病中TFH 细胞和Th17 细胞共同出现的可能机制; Xiao 等[51]发现,E3 连接酶Itch 通过促进转录因子Foxo1 泛素化降解,对TFH 细胞分化和功能至关重要; Ray 等[52]发现,在病毒感染过程中,STAT3能抑制IFN-γ信号,进而促进TFH 细胞而抑制Th1细胞分化; Shulman 等[53]则通过活体成像的技术对TFH 细胞在生发中心选择高亲和力抗体形成B 细胞克隆扩增过程中二者之间的相互作用及TFH 细胞中的Ca2 + 动态变化进行了研究。
国内方面,清华大学医学院董晨实验室在Nature杂志发表文章,报道了一种特异性表达于TFH细胞的转录因子Ascl2 ( Achaete-scute homologue 2)对于启动TFH 细胞的分化至关重要。
他们发现,Ascl2 能上调T 细胞的CXCR5 表达,直接调控TFH细胞相关基因表达,而抑制Th1 及Th17 细胞的相关基因表达,该效应是通过Ascl2 与Id3 的相互作用实现的[54]。
2. 3 记忆性T 细胞的活化及功能天然免疫细胞识别抗原信息后能将抗原信息传递给CD8 + T 细胞并激活适应性免疫应答。
而对于CD8 + T 细胞对于天然免疫应答的调控作用却少见报道。
组织定居记忆性T 细胞[tissue resident memory T cells,T( RM)细胞]介导了黏膜局部的感染免疫性应答。
Science杂志同期发表的两篇论文报道了组织定居CD8 + T 细胞[tissue resident memory CD8 T cells,CD8 + T( RM) 细胞]对天然免疫应答的反向活化。
Schenkel 等[55]和Ariotti 等[56]研究证实,CD8 + T( RM) 细胞在再次接受抗原刺激后,活化局部的体液免疫应答,激活局部DC 成熟和NK 细胞,诱导抗细菌及抗病毒因子表达,从而诱导局部抗病毒免疫应答。
而在此不久之前Immunity 杂志也刊登了相关的研究成果,Soudja 等[57]发现,记忆性T 细胞能够控制吞噬细胞、DC、__________NK 细胞、NKT 细胞的动员及分化,诱导IFN-γ的产生及对病原微生物的天然免疫应答。
另外的研究对于不同感染模型及不同组织的CD8 + T( RM) 细胞的活化机制提出了解释。
Laidlaw等[58]发现CD4 + T 细胞能促进肺脏局部的CD103 +CD8 + T( RM) 细胞生成进而介导抗流感病毒免疫应答。
这一过程依赖于CD4 + T 细胞分泌的IFN-γ,并与抑制CD8 + T( RM) 细胞的T-bet 转录因子有关。
Sheridan 等[59]在另一种感染模型中发现,经口感染李斯特菌能够诱导肠道局部的CD103 + CD8 + T( RM) 细胞生成,促进肠道的抗感染免疫应答。