2北京积水潭医院-一例肺部真菌感染的抗真菌药物治疗选择

一例肺部真菌感染的抗真菌药物治疗选择
抗感染学员张恩景
1、前言
侵袭性肺曲霉菌病是一种严重的肺机遇性感染性病变，近年来随着抗生素、激素、抗肿瘤药物及免疫抑制剂的广泛应用，其发病率和病死率均有逐年升高的趋势。

研究显示,侵袭性真菌感染的病死率可达60％~70％[1]。

侵袭性真菌感染已成为免疫功能低下患者致命性感染的一项重要病因，侵袭性肺真菌病是临床治疗难题，主要包括诊断困难，确诊往往需要组织病理学[2]，病情变化快，往往迅速发展至呼吸衰竭，抗真菌治疗时机的难把握，药费昂贵且疗程长，可能有病人难以耐受的毒副作用。

此例患者初始抗细菌感染治疗效果不佳，结合患者病史及胸部CT影像学特点给予经验性抗真菌治疗。

下面就关于抗真菌治疗及药物选择，结合该病例及相关指南、文献分析如下：
2、病史摘要
患者男，25岁，身高170cm，体重65kg，因“间断发热伴咳嗽、咳痰半月余”于2012年10月4日入院。

患者半月前处理大量被雨水浸泡的霉变土豆后自觉发热，未测体温，自服退烧药(具体药物不详)后，自觉体温恢复正常，三日后，再次出现发热，测体温达39℃，伴乏力，周身不适，咳嗽、咳痰，无咯血、胸痛，在社区诊所先后给予了青霉素、左氧氟沙星、头孢唑啉（具体剂量不详），并反复多次使用地塞米松注射液，用药期间仍间断发热、咳嗽、咳痰，最高体温达41℃，来我院急诊，给予了莫西沙星注射液（0.4g，vd，qd）治疗2日，体温仍在39.4℃左右，为进一步诊治，于10月4日入住呼吸科。

起病以来，患者精神、饮食、睡眠尚可，大小便正常，体力下降，体重无明显变化。

否认“结核”等传染病病史，无烟酒嗜好。

否认药物过敏史。

体格检查：T：39.2℃，R：22次/分，P：83次/分，BP：110/60mmHg，发热面容，双肺呼吸运动对称，双肺呼吸音粗，可闻及干、湿啰音。

心率83次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。

双下肢不肿。

入院后查肿瘤标志物、发热系列、甲状腺系列、PPD、痰抗酸杆菌涂片等检查均未见异常。

血常规示WBC16.1×109/L，N%75%。

予美罗培南（1g，vd，q8h）
联合替考拉宁（400mg，vd，q12h，第三次后改为400mg，vd，qd）治疗4日，患者病情未得到有效控制，甚至有加重迹象；于10月6日夜间患者体温最高达40.2℃，仍咳嗽、咳痰，精神差。

急查血常规示WBC21.7×109/L，N%84.4%，肺部CT（10月6日）影像学示肺部散在斑片状浸润及多发结节状影，伴肺纹理增多。

10月8日G试验31.16ng/ml，该患者在发病前曾处理过大量被雨水浸泡的霉变土豆后间断发热，使用了地塞米松治疗近十余日。

参考美国西弗吉尼亚大学医院深部真菌感染危险因素评分标准对患者进行真菌感染的评估，患者为①曾使用广谱抗生素大于4天，②抗生素治疗72小时后体温仍大于38.0℃，③血WBC升高，④免疫妥协宿主，真菌感染危险因素评分为16分，有深部真菌感染高危因素，结合肺部CT等综合考虑继发真菌感染可能性大。

给予经验性抗真菌治疗。

停用美罗培南、替考拉宁，加用了伏立康唑（400mg，vd，q12h×2d，此后200mg，vd，q12h）抗真菌治疗，同时给予解毒保肝治疗，入院第9天，患者体温恢复正常，咳嗽较前减轻，易咳出少许白色泡沫状，继续伏立康唑（200mg，vd ，q12h）抗真菌治疗，10月19日复查肺部CT病灶较前明显吸收，G试验恢复正常，出院后继续口服伏立康唑片（200mg ，po，bid）抗真菌治疗。

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3、分析讨论
3.1治疗药物选择
该患者不明原因发热，且近半月长期使用抗菌药物和激素，有处理过大量被雨水浸泡的霉变土豆，在未获得病原学结果之前，依据流行病学考虑曲霉菌感染为主。

《应用抗菌药物防治外科感染的指导意见（草案）》中指出，考虑患者存在深部真菌感染的高危因素，同时参考美国西弗吉尼亚大学医院深部真菌感染危险因素评分标准对患者进行真菌感染的评估，给予经验性抗真菌治疗。

依据《桑福德（热病）抗微生物治疗指南2012-2013（42版）》指出伏立康唑的疗效优于两性霉素B，伏立康唑既是CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4的底物，也是其抑制剂，IPA或肺外曲霉菌首选伏立康唑。

《2011年IDSA曲霉菌病诊治指南》指出，伏立康唑取代两性霉素B，成为急性侵袭性曲霉菌的首选治疗，备选可考虑两性霉素B脂质体或两性霉素B脂质复合物、卡泊芬净针剂、米卡芬净等，在治疗有效后，可选择伏立康唑（200mg bid）或伊曲康唑（400-600mg/d）口服序贯治疗[3]，伏立康唑口服吸收迅速，生物利用度高达96%，且静脉滴注和口服两种给药途径可以互换。

对于病情稳定的患者，伏立康唑口服剂型较好的生物利用度有助于侵袭性曲霉菌病的长期治疗。

通常推荐IPA的疗程最短为6~ 12周。

药师提示在肾功能不全（肌酐清除率小于50ml/min时）避免使用，因伏立康唑的溶媒为硫代丁基醚-β环糊精，环糊精分子经肾脏清除，而赋形剂可在肾功能不全患者体内蓄积。

该患者血肌酐为89umol/L，药师计算肌酐清除率为102ml/min，因此，药师综合考虑认为选伏立康唑合理。

3.2该患者治疗药物用法用量分析
注射用伏立康唑400mg，vd，q12h×2d 2012.10.6-2012.10.7
注射用伏立康唑200mg，vd，q12h×2d 2012.10.8-2012.10.19 伏立康唑片0.2g，po，bid 2012.10.20-
依据《桑福德（热病）抗微生物治疗指南2012-2013（42版）》推荐剂量为应用伏立康唑治疗侵袭性曲霉菌病，首先予以负荷剂量（6mg/kg，IV，q12h×2 ），继以维持剂量4mg/kg,IV,q12h[4]）。

根据指南，治疗有效后可换用伏立康唑口服序贯。

体重大于40kg口服剂量为(200mg,po,q12h)，体重小于40kg时，口服剂量为(100mg,po,q12h)。

药师查阅大量资料及文献显示轻、中度肝病患者可使用标准负荷剂量（6mg/kg)，按（4mg/kg)维持剂量的用量减半。

综上临床药师计算
后综合考虑医师给该患者的用负荷量、维持量合理。

静脉用药15天后复查肺部CT，患者病灶较前明显吸收，根据指南，治疗有效后可换用伏立康唑口服序贯出院治疗。

患者出院两周后复查肺部CT与前片比较明显好转，证明了用伏立康唑口服效果显著。

3.3药师监护
药师在工作中监护了以下内容：1）药物治疗疗效，特别注意体温变化，有无反跳。

2）告知患者用药注意事项：不可自行调整速度，滴注时间必须在1至2小时以上，否则会出现输注部位红、肿、不适等静脉炎反应。

3）对于可能发生的药物不良反应的监护：在静脉或口服给药后30—60min内，部分患者有一过性的视觉障碍[4]，伏立康唑给药后应特别注意观察患者视觉障碍等不良反应。

4）提醒医生定期复查肝功能。

5）提醒护士伏立康唑不宜与任何电解质补充剂同时静脉滴注。

6）对患者进行出院教育。

按医生的处方用药不能自行增加或减少用药次数和剂量也不能自行延长或缩短用药的时间和改变用法如果错过用药时间应在记起时立即补用但若已接近下一次用药时间则无需
补用按平常的规律用药伏立康唑片剂应与食物隔开服用，请勿一次使用双倍剂量[5]。

4、小结
纵观整个治疗过程，早期抢先抗真菌治疗是及时有效的，抗菌药物的用法用量也很合理。

指南推荐对于侵袭性曲霉感染首选伏立康唑，在临床实践中往往还需考虑患者经济基础，对抗真菌药物不良反应的耐受情况等，作为临床药师，通过参与临床药物治疗，给予患者个体化的用药建议同时给予药学监护，保障药物治疗安全、有效的同时，应尽可能减少了治疗费用的支出。

5、参考文献
[1] Bougnoux ME，Kac G，Aegerter P，et al．Candidemia and candiduria in critically ill critically ill patients admitted to intensive care units in France：incidence，molecular diversity，management and outcome．Intensive Care Med，2008,34:292-299 [2] Barberún J，Mensa J，Liamas JC，et al. Recommendations for the treatment ofinvasivefungal infection caused by filamentous fungi in the hematological patient. Rev Esp Quimioter，2011，24（4）：263-270．
[3] Chinese Journal of Drug Application and Monitoring, V ol.8, No.5, October 2011,261-264
[4] 热病－桑福德抗微生物治疗指南(第42版). 中国医药科技出版社
[5] 注射用伏立康唑说明书。