第二十章生物制品分析

药品生产质量管理规范年修订附录生物制品文件管理序列号：[K8UY-K9IO69-O6M243-OL889-F88688]附录3：生物制品第一章范围第一条生物制品的制备方法是控制产品质量的关键因素。

采用下列制备方法的生物制品属本附录适用的范围：（一）微生物和细胞培养，包括DNA重组或杂交瘤技术；（二）生物组织提取；（三）通过胚胎或动物体内的活生物体繁殖。

第二条本附录所指生物制品包括：细菌类疫苗（含类毒素）、病毒类疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、细胞因子、生长因子、酶、按药品管理的体内及体外诊断制品，以及其它生物活性制剂，如毒素、抗原、变态反应当原、单克隆抗体、抗原抗体复合物、免疫调节剂及微生态制剂等。

第三条生物制品的生产和质量控制应当符合本附录要求和国家相关规定。

第二章原则第四条生物制品具有以下特殊性，应当对生物制品的生产过程和中间产品的检验进行特殊控制：（一）生物制品的生产涉及生物过程和生物材料，如细胞培养、活生物体材料提取等。

这些生产过程存在固有的可变性，因而其副产物的范围和特性也存在可变性，甚至培养过程中所用的物料也是污染微生物生长的良好培养基。

（二）生物制品质量控制所使用的生物学分析技术通常比理化测定具有更大的可变性。

（三）为提高产品效价（免疫原性）或维持生物活性，常需在成品中加入佐剂或保护剂，致使部分检验项目不能在制成成品后进行。

第三章人员第五条从事生物制品生产、质量保证、质量控制及其他相关人员（包括清洁、维修人员）均应根据其生产的制品和所从事的生产操作进行专业知识和安全防护要求的培训。

第六条生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人应当具有相应的专业知识（微生物学、生物学、免疫学、生物化学、生物制品学等），并能够在生产、质量管理中履行职责。

第七条应当对所生产品种的生物安全进行评估，根据评估结果，对生产、维修、检验、动物饲养的操作人员、管理人员接种相应的疫苗，并定期体检。

第八条患有传染病、皮肤病以及皮肤有伤口者、对产品质量和安全性有潜在不利影响的人员，均不得进入生产区进行操作或质量检验。

附录3：生物制品第一章范围第一条生物制品的制备方法是控制产品质量的关键因素。

采用下列制备方法的生物制品属本附录适用的范围：（一）微生物和细胞培养，包括DNA重组或杂交瘤技术；（二）生物组织提取；（三）通过胚胎或动物体内的活生物体繁殖。

第二条本附录所指生物制品包括：细菌类疫苗（含类毒素）、病毒类疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、细胞因子、生长因子、酶、按药品管理的体内及体外诊断制品，以及其它生物活性制剂，如毒素、抗原、变态反应当原、单克隆抗体、抗原抗体复合物、免疫调节剂及微生态制剂等。

第三条生物制品的生产和质量控制应当符合本附录要求和国家相关规定。

第二章原则第四条生物制品具有以下特殊性，应当对生物制品的生产过程和中间产品的检验进行特殊控制：（一）生物制品的生产涉及生物过程和生物材料，如细胞培养、活生物体材料提取等。

这些生产过程存在固有的可变性，因而其副产物的范围和特性也存在可变性，甚至培养过程中所用的物料也是污染微生物生长的良好培养基。

（二）生物制品质量控制所使用的生物学分析技术通常比理化测定具有更大的可变性。

（三）为提高产品效价（免疫原性）或维持生物活性，常需在成品中加入佐剂或保护剂，致使部分检验项目不能在制成成品后进行。

第三章人员第五条从事生物制品生产、质量保证、质量控制及其他相关人员（包括清洁、维修人员）均应根据其生产的制品和所从事的生产操作进行专业知识和安全防护要求的培训。

第六条生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人应当具有相应的专业知识（微生物学、生物学、免疫学、生物化学、生物制品学等），并能够在生产、质量管理中履行职责。

第七条应当对所生产品种的生物安全进行评估，根据评估结果，对生产、维修、检验、动物饲养的操作人员、管理人员接种相应的疫苗，并定期体检。

第八条患有传染病、皮肤病以及皮肤有伤口者、对产品质量和安全性有潜在不利影响的人员，均不得进入生产区进行操作或质量检验。

未经批准的人员不得进入生产操作区。

附录3：生物制品第一章范围第一条生物制品得制备方法就是控制产品质量得关键因素。

采用下列制备方法得生物制品属本附录适用得范围：（一）微生物与细胞培养，包括DNA重组或杂交瘤技术；（二）生物组织提取；（三）通过胚胎或动物体内得活生物体繁殖。

第二条本附录所指生物制品包括：细菌类疫苗（含类毒素）、病毒类疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、细胞因子、生长因子、酶、按药品管理得体内及体外诊断制品，以及其它生物活性制剂，如毒素、抗原、变态反应原、单克隆抗体、抗原抗体复合物、免疫调节剂及微生态制剂等。

第三条生物制品得生产与质量控制应当符合本附录要求与国家相关规定。

第二章原则第四条生物制品具有以下特殊性，应当对生物制品得生产过程与中间产品得检验进行特殊控制：（一）生物制品得生产涉及生物过程与生物材料，如细胞培养、活生物体材料提取等。

这些生产过程存在固有得可变性，因而其副产物得范围与特性也存在可变性，甚至培养过程中所用得物料也就是污染微生物生长得良好培养基。

（二）生物制品质量控制所使用得生物学分析技术通常比理化测定具有更大得可变性。

（三）为提高产品效价（免疫原性）或维持生物活性，常需在成品中加入佐剂或保护剂，致使部分检验项目不能在制成成品后进行。

第三章人员第五条从事生物制品生产、质量保证、质量控制及其她相关人员（包括清洁、维修人员）均应根据其生产得制品与所从事得生产操作进行专业知识与安全防护要求得培训。

第六条生产管理负责人、质量管理负责人与质量受权人应当具有相应得专业知识（微生物学、生物学、免疫学、生物化学、生物制品学等），并能够在生产、质量管理中履行职责。

第七条应当对所生产品种得生物安全进行评估，根据评估结果，对生产、维修、检验、动物饲养得操作人员、管理人员接种相应得疫苗，并定期体检。

第八条患有传染病、皮肤病以及皮肤有伤口者、对产品质量与安全性有潜在不利影响得人员，均不得进入生产区进行操作或质量检验。

未经批准得人员不得进入生产操作区。

图20-1 蛋的构造1.硬壳及壳内膜2.气室3.稀薄蛋白层4.浓厚蛋白层5.系带6.系带蛋白层7.蛋黄8.胚胎9.白蛋黄 第二十章 蛋与蛋制品的加工卫生与检验讲授重点：蛋在保藏过程中的变化；鲜蛋的卫生检验主要内容；蛋的基本组成和食用意义；鲜蛋保藏的基本方法；鲜蛋和不同类型蛋制品的卫生要求。

难 点：蛋在保藏过程中的变化；鲜蛋的卫生检验主要内容。

思 考 题：1.蛋在保藏期间会发生哪些变化？其物理变化主要有哪些？2.蛋新鲜度检验的常规方法有哪些？3.蛋黄指数。

4.散黄蛋、泻黄蛋。

授课学时：2学时教学方式：课堂讲授课禽蛋含有人体所需要的优质蛋白质、脂类、碳水化合物、矿物质和维生素等营养物质，特别是蛋白质的含量比较高。

禽蛋还含有人类大脑和神经系统发育所不可缺少的卵磷脂、脑磷脂和神经磷脂等。

蛋的内容物消化吸收率很高，达95%以上，几乎完全能为人体所利用。

因此，禽蛋与肉类、乳品一样，是人类重要的营养食品之一。

第一节 蛋的形态结构、化学组成及食用意义一、蛋的形态结构禽类的蛋呈典型的卵圆形。

纵切面为一头稍尖一头稍钝的椭圆形，横切面为圆形。

蛋形一般用蛋形指数描述，横径与长径之比称为蛋形指数。

鸡蛋的蛋形指数为0.71～0.76，鸭蛋为0.63～0.83。

最好的蛋形指数是横径与纵径之比为0.74（0.72～0.76）。

商品蛋中破蛋、裂纹蛋的多少与蛋形指数有一定关系。

蛋形指数越小，越不耐压而易破裂。

蛋的纵轴向较横轴向耐压，所以在摆放、装箱时，蛋应直立放置，以免在运输中震动和挤压而破裂。

蛋的大小因蛋禽的种类、品种、年龄、营养状况等条件的不同而异。

鸡蛋的平均重量在白来航鸡为54～60g ，罗曼褐壳蛋鸡为63.5～65.5g ，海兰褐壳蛋鸡为62～67g ，海赛克斯褐壳蛋鸡平均为63.2g ，固始鸡为48～60g ，寿光鸡为60～65g 。

鸭蛋的平均重量在绍兴麻鸭为63～65 g ，金定鸭为70～72g ，高邮鸭为80～85g 。

中药分析第二十章液体制剂分析主讲：张婷婷Email:tzhtt008@@j第一节口服液质量分析第节2概述合剂系指药材用水或其它溶剂采用适宜方法提取，经浓缩制成的内服液体剂型。

单剂量包装者又称“口服液。

液”。

中药合剂和口服液是在汤剂基础上发展起来的一种新剂型，所用的提取溶剂大多为水，也有用乙醇渗滤提取的。

中药合剂不能随症加减，工艺过程中常用乙醇等精制处理，必要时成品中亦可含有适量的乙醇，故不能代处要时成品中亦可含有适量的乙醇故不能代替汤剂。

一．合剂（口服液）的一般质量要求性状：一般为澄清液体相对密度：反应内在质量pH ：与稳定性与微生物有关装量差异：单剂量包装应做装量差异检查防腐剂微生物限度标准二．合剂与口服液的质量分析特点与样品制备（一）合剂与口服液的质量分析特点I.是汤剂的改进剂型，属于水性液体剂型。

含杂质量较有定的粘度多需净II.含杂质量较大，且有一定的粘度，大多需经净化处理后方能进行。

III.净化方法有液液萃取法及固液萃取法III净化方法有液-液萃取法及固-液萃取法IV.口服液是按注射剂工艺制成的一种口服液体制剂杂质含量相对较少有的可直接进样分析但，杂质含量相对较少，有的可直接进样分析。

但当药味较多，成分复杂时，也需经净化处理，净化方法与合剂相似。

化方法与合剂相似（二）样品制备合剂（口服液）的样品制备，常用的方法有：①液-液萃取法:可采用适宜的溶剂直接提取杂质，使与欲测定成分分开。

②固-液萃取法:常用的净化剂有三氧化二铝、氧化镁、硅胶、硅藻土、活性炭、大孔吸附树脂、离子交换树脂、键合相硅胶（C18）、聚酰胺等。

③沉淀法:沉淀法是基于某些试剂与被测成分或杂质生成沉淀，保留溶液或分离沉淀而得到净化。

④盐析法:盐析法是在样品的水溶液中加入无机盐至盐析法是在样品的水溶液中加入无机盐至一定浓度或达到饱和状态，使某些成分在水中溶解度降低而分离。

解度降低而分离处方：胆酸、珍珠母、猪去氧胆酸、栀子、水牛角、板蓝根黄芩苷金银花板蓝根、黄芩苷、金银花鉴别：（1）取本品5ml，蒸干，残渣加乙醇lml使溶解，作为供试醇制品溶液。

生物制品管理规定【颁布单位】卫生部【颁布日期】 19930726【实施日期】 19930726１９９３年７月２６日卫生部令第３３号发布【章名】全文第一条为加强生物制品的管理，根据《中华人民共和国药品管理法》和国务院的有关行政法规，特制订本规定。

第二条生物制品是药品的一大类别。

生物制品系指以微生物、寄生虫、动物毒素、生物组织作为起始材料，采用生物学工艺或分离纯化技术制备，并以生物学技术和分析技术控制中间产物和成品质量制成的生物活性制剂。

它包括疫（菌）苗、毒素、类毒素、免疫血清、血液制品、免疫球蛋白、抗原、变态反应原、细胞因子、激素、酶、发酵产品、单克隆抗体、ＤＮＡ重组产品、体外免疫试剂等。

第三条生物制品由卫生行政部门统一管理，并依法实施监督。

凡在中华人民共和国境内研制、生产、经营民用生物制品的各单位均适用本规定。

在现行体制下，抗生素、激素、酶仍按一般药品进行管理。

第四条新生物制品的研制和审批按部颁《新生物制品审批办法》及有关规定的要求办理。

除体外诊断试剂的临床验证外，其它制品未经批准，不得临床使用。

第五条新建生物制品生产企业，需事先向卫生部提出申请报告和可行性研究报告，经所在地的省、自治区、直辖市卫生厅（局）提出初审意见，报卫生部审批。

经批准项目均须按卫生部颁发的ＧＭＰ规定设计和施工；建成后由卫生部会同省、自治区、直辖市卫生行政部门联合验收。

经验收合格单位，由所在省、自治区、直辖市卫生行政部门颁发《药品生产企业许可证》。

第六条已有产品的生物制品生产企业增添新品种，需向卫生部提出申请，经批准后按ＧＭＰ规定新建或改建车间。

由卫生部会同省级卫生行政部门验收合格后，准予增加新品种。

第七条经验收合格的生产单位，按所生产品种的制造检定规程连续生产三批产品，在自检合格后，将生产检定记录和样品送中国药品生物制品检定所审查和检定。

卫生部根据检定所的报告核发《药品生产批准文号第八条由卫生部生物制品标准化委员会制订，卫生部审批、颁发的《中国生物制品规程》是国家对生物制品生产和检定的基本要求。

第一章绪论生物制品（Biopreparate）：Biological products泛指采用现代生物技术手段来人为的创造一些条件，借用某些微生物、植物或动物体来生产某些初级或次级代谢产物或利用生物体的某一组成部分，制成作为诊断（diagnosis）或治疗（cure）或预防疾病（precaution）的医药用品，统称为生物制品。

生物制品学（Biopreparatics）：系指研究各类生物制品的来源、结构特点、应用、生产工艺、原理、现状、存在问题与发展前景等诸方面知识的一门科学。

生物制品按来源分类:①人源生物制品②动物源生物制品③植物源生物制品④微生物源生物制品按使用对象分类: ①用于人的生物制品②用于家畜的生物制品③用于家禽的生物制品④用于作物的生物制品按结构与功能分类:Ⅰ.疫苗类: 1）病毒疫苗2）细菌菌苗3)寄生虫疫苗4)治疗性疫苗Ⅱ、抗体类1)多克隆Ab;2)单克隆Ab;3)基因工程;4)Ab诊断试剂;5)Ab治疗药Ⅲ、人血代用品: 1)血浆2)血细胞3)血清白蛋白与γ－球蛋白4)修饰血红蛋白HbⅣ、重组细胞因子: 1)干扰素2)集落刺激因子3)白细胞介素4)肿瘤坏死因子5)趋化因子6)转化生长因子β7)生长因子Ⅴ、反义寡核苷酸1)硫代反义寡核苷酸2)2’－甲氧/乙氧基反义寡核苷核3)肽核酸（PNA）4)其他。

Ⅵ、重组激素类: 1)多肽蛋白类激素2)类固醇激素3)氨基酸类激素4)脂肪酸的衍生物类激素生物制品的生产特点: 1、起步晚,发展速度快,前景美好2、有巨大的科研价值,重大的经济效益和巨大的社会效益3、研发的产品面广,具有高速的成长性和广阔的发展空间第二章生物技术与生物制品学的新进展单抗的优点: 1高度同质性2高度特异性3无限量供应性细胞移植技术包含: 1骨髓干细胞移植2外周血干细胞移植3脐带血干细胞移植美国生物制品发展的模式与特点:1政府与私人对生物技术与生物制品的研发持续和大量的资金投入是至关重要的后盾；2政府、大学和企业间的密切伙伴关系及完善的技术转移机制是研究成果迅速商品化应用的桥梁；3学术界的敬业精神与企业界的创业精神是发展的动力；4日趋成熟的风险投资和股票市场是产业化的保障。

附录3:生物制品第一章范围第一条生物制品得制备方法就是控制产品质量得关键因素、采用下列制备方法得生物制品属本附录适用得范围:(一)微生物与细胞培养,包括DNA重组或杂交瘤技术;(二)生物组织提取;(三)通过胚胎或动物体内得活生物体繁殖、第二条本附录所指生物制品包括:细菌类疫苗(含类毒素)、病毒类疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、细胞因子、生长因子、酶、按药品管理得体内及体外诊断制品,以及其它生物活性制剂,如毒素、抗原、变态反应当原、单克隆抗体、抗原抗体复合物、免疫调节剂及微生态制剂等。

第三条生物制品得生产与质量控制应当符合本附录要求与国家相关规定、第二章原则第四条生物制品具有以下特殊性,应当对生物制品得生产过程与中间产品得检验进行特殊控制:(一)生物制品得生产涉及生物过程与生物材料,如细胞培养、活生物体材料提取等。

这些生产过程存在固有得可变性,因而其副产物得范围与特性也存在可变性,甚至培养过程中所用得物料也就是污染微生物生长得良好培养基。

(二)生物制品质量控制所使用得生物学分析技术通常比理化测定具有更大得可变性。

(三)为提高产品效价(免疫原性)或维持生物活性,常需在成品中加入佐剂或保护剂,致使部分检验项目不能在制成成品后进行。

第三章人员第五条从事生物制品生产、质量保证、质量控制及其她相关人员(包括清洁、维修人员)均应根据其生产得制品与所从事得生产操作进行专业知识与安全防护要求得培训。

第六条生产管理负责人、质量管理负责人与质量受权人应当具有相应得专业知识(微生物学、生物学、免疫学、生物化学、生物制品学等),并能够在生产、质量管理中履行职责。

第七条应当对所生产品种得生物安全进行评估,根据评估结果,对生产、维修、检验、动物饲养得操作人员、管理人员接种相应得疫苗,并定期体检。

第八条患有传染病、皮肤病以及皮肤有伤口者、对产品质量与安全性有潜在不利影响得人员,均不得进入生产区进行操作或质量检验、未经批准得人员不得进入生产操作区、第九条从事卡介苗或结核菌素生产得人员应当定期进行肺部X 光透视或其它相关项目健康状况检查。

关于生物制品总结1. 引言生物制品是指以生物技术为核心，利用生物材料制备的产品。

生物制品具有高效、低毒、低副作用等特点，广泛应用于医疗、农业、环保等领域。

本文将对生物制品的定义、分类、应用和发展前景进行总结和分析。

2. 生物制品的定义和分类2.1 定义生物制品是通过生物技术手段获得的产品，包括生物药品、生物肥料、生物农药、生物饲料等。

生物制品与传统的化学合成产品相比，具有更高的活性、更好的安全性和较低的副作用。

2.2 分类生物制品可以按照来源进行分类，主要分为以下几类：•生物制药品：包括重组蛋白类药物、基因工程疫苗、抗体类药物等。

•生物肥料：利用微生物或植物提取物等生物材料制备的肥料，具有提高作物产量、改善土壤生态环境的作用。

•生物农药：利用微生物、植物提取物或昆虫激素等制备的农药，对害虫、病菌等有较好的防治效果。

•生物饲料：利用发酵技术或转基因技术制备的动物饲料，能够提高动物的生产性能和健康状况。

3. 生物制品的应用3.1 医疗领域生物制药品是生物制品在医疗领域的主要应用之一。

随着基因工程技术的发展，生物制药品成为继化学合成药物之后的重要药物形式。

生物制药品具有较高的活性和较低的副作用，对一些难以治愈的疾病具有很好的疗效，如白血病、糖尿病和乳腺癌等。

此外，生物制品还广泛应用于诊断试剂、组织工程和疫苗等领域。

3.2 农业领域生物制品在农业领域的应用主要体现在生物肥料和生物农药方面。

生物肥料通过引入有益菌群和微生物提取物等，可以改善土壤的肥力和结构，提高农作物的产量和品质。

生物农药通过利用微生物、植物提取物等天然材料制备，对害虫、病菌等有较好的防治效果，并且不会对环境和人体造成污染和伤害。

3.3 环保领域生物制品在环保领域的应用主要体现在水处理、废物处理和污染治理等方面。

生物制品可以通过引入适宜的微生物菌种，分解有害物质，改善水质和土壤状况。

此外，生物制品还可以应用于生物能源开发，如利用微生物发酵产生生物乙醇和生物氢气等。

这个附录是在4月26日，由国家药监局按照《2010版GMP》第310条规定，对其进行了修订，并作为《2010版GMP》的配套文件予以发布。

该附录在7月1日起已经施行。

这次的修订，章节数不变，条款数由57条增至63条，字数增加了近800字，内容增加了不少。

其中新增条款6条，修订条款15条。

从总体内容上来看：这个版本主要有以下几个大的变动。

一是、新版本附录增加了建立完善生物安全管理制度体系的要求；二、增加了对人员对要求，尤其是疫苗企业相关人员的要求；三、加强了对佐剂的监管要求；四、打开了“原液合批”的理念；五、修订了层析柱的使用规范；六、增加了数据信息化的要求，尤其是疫苗生产企业和手工操作偏多的生物制品企业。

第一条：这一条说的是生物制品的制备方法。

第二条：这一条是生物制品的种类。

修订后直接使用疫苗来统一描述，不再采用细菌类疫苗和病毒类疫苗分开介绍。

第三条：这一条说的是该附录的适用范围：生物制品的生产和质量控制。

第四条：这一条说的是生物制品的特殊性，须进行特殊控制。

第五条：这是新增的第一条。

在过去的生产过程中，生物安全虽然也是多数公司会考虑的因素，但是在GMP中并未明确生物安全的重要性和有关要求。

新版本中，增加了建立完善生物安全管理制度体系的要求，将生物制品生产活动的生物安全风险及其评估提了出来，体现了中国对于生物制品国际化道路接轨的考虑。

.......在欧盟、FDA、WHO等均有完善的生物安全管理体系要求。

可以预见的是，在未来一段时间内针对生物制品企业的检查中，检查人员会重点检查生物安全制度的完善性和落地性。

至于具体控制措施，并没有明确指明，无非就是控制原材料的生物安全；还有就是提高相应的软硬件或者进行改造。

第六条：这一条增加了对人员的要求，要求企业加强对关键人员的培训和考核，培训内容至少包括相关法律法规、安全防护、技术标准等，并强调每年考核。

疫苗上市许可持有人应当加强对该条款规定人员的培训和考核，培训每年不得少于2次，并至少对相关人员进行一次专业考核。