最新南华大学药物化学第五章-消化系统药物

提高止血效果。临床用于治疗胃、十二指肠溃疡，消化道出血、胃炎、反
流性食管炎及卓-艾氏综合征。法莫替丁有A、B两种晶型。B型晶为短小三
菱棒状结晶，表观密度为0.2 g/ml，mp. 150~160℃，A型晶为长针状结晶，
表观密度为0.78 g/ml，mp. 167~170℃。B型晶的活性和疗效均优于A型晶。
西咪替丁分子具极性和亲水性质，限制了它对生物膜的 穿透作用，故如何提高药物脂溶性，改善药代动力学的性质 显得尤为重要。采用前药方法，对咪唑环的N1和N3进行丁 酰氧甲基化（n-Pro-COOCH2-）和烷氧羰基化（-COOEt） 可达到增加活性的目的。另一种方法是改造氢键键合的极性 基团，用脂水分配系数大的取代异胞嘧啶基团代替氰胍基团 获得奥美替丁（Oxmetidine）。由于脂溶性提高（分配系 数增加50倍），其抑制胃酸分泌作用增加15倍，且维持时间 更长，但有H1拮抗副作用。
一、抗酸药
整理ppt
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
二、抑制胃酸分泌药
抗胆碱能药物 H2受体拮抗剂 抗胃泌素药 质子泵抑制剂
整理ppt
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
一、H2受体拮抗剂
发展和化学结构类型
在40年代，人们就知道内源性组
胺涉及变态反应，损伤和胃分泌
咪 唑 衍 生 物 的 质 点 平整衡理ppt
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
1. 咪唑类
HN N
NH3+
HN N
+H2N N NH2 H
HN N
NH3+
组胺： 有激动剂活性 无拮抗剂活性
HN
N
NH
NH2 整理+Hp2pNt

methyl-2-nitro-1,1-ethenediamine hydrochloride
理化性质
性状:
Ranitidine为类白色至淡黄色结晶性粉末,有异臭, 味微苦带涩.
易溶于水,极易潮解, 吸潮后颜色加深 ( S、N 氧 化 ).
在氨 基酸溶液中( 注射剂) 稳定
鉴别反应:
Cimetidine 经灼热, 放出H2S气体,使醋酸铅试纸 变黑色 (含S)
氨硝吡H咯
I
II
III
IV
V
这些有效基团都有相似几何形状的平面π电子系统，与药效学密切相关。
它们的特点有：①不易旋转，成平面状排列；②弱二性结构，在生理pH（）
时处于非离子化状态；③具偶极和亲水性质。
2. 药效基团的连接 含连接链的H2受体拮抗剂，其侧链长度以4个原子为宜。在西咪替丁
分子中，氰胍NH可与咪唑环Nπ原子通过分子内氢键成十元环形式，使两 个药效基团相互靠近，类似于组胺以邻位交叉构象作用于H2受体。西咪替 丁分子中硫原子和咪唑环间的甲撑基如连接上一烷基，将减小链的柔性， 化合物活性降低。如把此甲撑基和咪唑5位甲基用乙撑基连接成六元环， 使侧链构象固定，则该化合物完全失去抗胃酸分泌的作用。
1972
1974
1976
1978
1983雷尼替丁 1986法莫替丁
西咪替丁 Cimetidine
I 期临床
1988尼扎替丁
英国上市 美国上市
组胺H2 受体拮抗剂的研究进展,实用药物与临床,2005 , 8 :41
理化性质
1. 性状:
白色或类白色的结晶性粉末, 味微苦涩.
水中微溶, 乙醇中溶解, 乙醚中不溶, 稀矿酸中溶解
药物化学第七版第五章消化 系统药物

HN
N
NH2
19
抗组胺药物
有效地减弱组胺的许多反应
–抗过敏疾病 –(现在把这批抗组胺药叫作H1受 体拮抗剂)
但不能拮抗胃部组胺对胃酸分 泌的促进作用
20
H1受体和H2受体
人们猜想： –存在组胺受体的两个亚型
H2受体 –可能在胃壁细胞存在 –与胃酸分泌有关
21
开始研究H2受体拮抗剂
Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素 s ：胃质子泵
13
胃壁细胞分泌胃酸的过程：
1.组胺，Ach，胃泌素G等刺激胃壁细胞底－边膜
上的受体，引起第二信使cAMP和Ca2+的增加。 2.经cAMP和Ca2+的介导激活蛋白激酶，刺激由细
胞内向细胞顶端传递。
3.在刺激下细胞内的管状泡与顶端膜内陷形成的分 泌性微管融合，原位于管状泡处的胃质子泵（H+/
N
HN
N
N
S
NN
HH
35
与原有治疗方法比较
传统的胃溃疡治疗方法 –抗酸剂和手术
这两种方法都不使人满意
36
西咪替丁在商业上的成功
上市时20美元100粒 药学史上第一个每年的销售额
超过十亿美元的药物
H2-受体拮抗剂西咪替丁的发
现是合理药物设计的经典实例
37
38
诺贝尔奖摘录
However, the research work carried out by Black, Elion and Hitchings has had a more fundamental significance. While drug development had earlier mainly been built on chemical modification of natural products they introduced a more rational approach based on the understanding of basic biochemical and physiological processes.

一、H2受体拮抗剂
H N
H N
H
NH2
N
S
N
NH2
N
N H
NH2
N
NN HH
组织胺
N-胍基组胺
咪丁硫脲
Histamine
N-Guanylhistamine
Burimamide
主要学习内容
H
H
西咪替丁 N
S
N
N
雷尼替丁 NH
N N
N O
NO2
S
N
N
H
H
西咪替丁 Cimetidine
甲氰咪呱
N H
[1，4]-互变异构 τ型
N
[1，5]-互变异构
π型
咪唑衍生物的质点平衡
西咪替丁上市
第一个H2受体拮抗剂药物 1976年在英国率先上市
H
H
N
N
N
S
N
N
H
N
Cimetidine的研究开发历程
与原有的治疗方法比较
传统的胃溃疡治疗方法
抗酸剂和手术
这两种方法都不使人满意
胃溃疡的手术治疗
第五章 消化系统药物
Digestive System Agents
人体消化系统
胃的解剖图
胃溃疡及对抗溃疡药的要求
一、基本医学知识
胃的解剖图
各种胃溃疡的形态特征
临床对抗溃疡药物的要求
1.缓解症状 （疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热）
2.治愈率高（现已达90%） 3.防止复发和并发症 4.免除药物的副反应 5.价廉易得
两个甲氧基经氧化脱甲基的代谢产物
吡啶环上甲基经羟基化的代谢产物，还 有进一步氧化生成二羧酸的代谢产物

第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
S HN N
H N NHCH3
S
布立马胺成为第一个投入临床使用的H2受体拮抗剂，但口服 活性小，难以有效治疗消化道疾病。布立马胺脒唑环的碱性 较强（pKa 7.25），大于组胺咪唑环（pKa 5.80），离子化 倾向较大。如在侧链引入吸电子基，使咪唑环的pKa值接近于
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
5. 吡啶类
N N
O
CH3
O
O HN
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
N
S
N H
CH3
HH NN
CH3 S
将Burimamide侧链中的一个次甲基换成电负性较大的硫 原子，形成含硫四原子链，同时在咪唑环的5 位接上供电 子的甲基，得到甲硫咪特（Metiamide）。 生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势。 体外试验，拮抗活性比Burimamide强8-9倍；体内试验， 对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强 5倍。 活性强度和安全性都达到临床试用的要求。
一、抗酸药
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
二、抑制胃酸分泌药
抗胆碱能药物 H2受体拮抗剂 抗胃泌素药 质子泵抑制剂
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
一、H2受体拮抗剂
发展和化学结构类型
在40年代，人们就知道内源性组
胺涉及变态反应，损伤和胃分泌
HN N
的生理调节。
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
CH3
HH
NN S
O
HN N
N
O
O
西咪替丁分子具极性和亲水性质，限制了它对生物膜的

苯并咪唑类的衍生物中
结构与命名
(R,
S）5-甲氧基-2-(4-甲氧基3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基亚磺 酰基)-1H- 苯并咪唑
O N N H O S N O
结构特点
联结的亚磺酰基
O N N H O S N O
吡啶环
苯并咪唑
S（-）为埃索美拉唑
理化性质
弱酸弱碱性
水溶液中不稳定
对强酸不稳定
第一个H2受体拮抗剂药物
1976年在英国率先上市
N HN N S N H N N H
与原有治疗方法比较
传统的胃溃疡治疗方法
–抗酸剂和手术 这两种方法都不使人满意
西咪替丁在商业上的成功
上市时20美元100粒
药学史上第一个每年的销售额超
过十亿美元的药物
诺贝尔奖摘录
However, the research work carried out by Black, Elion and Hitchings has had a more fundamental significance. While drug development had earlier mainly been built on chemical modification of natural products they introduced a more rational approach based on the understanding of basic biochemical and physiological processes.
H1受体和H2受体
人们猜想：
–存在组胺受体的两个亚型 H2受体 –可能在胃壁细胞存在 –与胃酸分泌有关
开始研究H2受体拮抗剂

N H
• 鉴别反应 胍基：与铜离子结合生成蓝灰色沉淀。 硫：灼烧生成硫化氢，能使醋酸铅试纸显黑色。
四、临床作用
• 治疗胃及十二指肠溃疡。
• 中断用药后复发率高，需维持治疗。
五、副作用
与雌激素受体有亲和作用，出现雌化现象。
雷尼替丁 Ranitidine
N O S N H
H N S N N
NO2
N H
熊去氧胆酸
• 胆病辅助治疗药
• 胆酸的肝肠循环可促进脂肪、脂溶性维生素的吸收
• 胆酸类鉴别：硫酸甲醛试液--蓝绿色悬浮物
案例1
李某，女，58岁，自三年前丈夫去世后就服用地西泮 帮助睡眠。近日因胃溃疡，医生处方用西咪替丁。最近李 某到药房购买处方药地西泮时抱怨她现在早上起来锻炼时 感到困难。 1.确定是否属于用药的问题。 2.你作为药剂师，发售地西泮的时候对病人的医师有 什么建议？并解释你的理由
胃酸分泌过程
抑制胃酸分泌：H2受体拮抗剂、抗胆碱能药物、抗胃 泌素药、质子泵抑制剂
§1H2受体拮抗剂
西咪替丁 Cimetidine
又名 甲氰咪呱、泰胃美
2
N
4
H N" N
H N'
S
1N
H N
一、结构特点
咪唑环，含硫醚的四原子链，取代胍三部分
二、发现—合理药物设计
H N N
组胺 额外功能基
H N + NH3 N + NH2
激动受体
拮抗受体
H N N NH2
H N S N N H N
激动活性
H N N N H NH2 NH2
N
N H
西咪替丁
激动和拮抗活性
H N N N H S N H