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大肠 癌 的关 系做 一 综 述 。
一
长度 （ 或重复序列 的重复次数 ） 保持不变 。研究表 明， 微卫星
ＤＮ Ａ 具 有 较 高 的遗 传 稳 定 性 。 产 生 ＭＳ Ｉ 的原 因 可 能 是 由于 ＭＭＲ基 因 的突 变 ， 无 法 纠
、
错 配 修 复基 因 系统
人类 错配修 复基 因系统 是人体 细胞 中存在 的一 种能修 复Ｄ ＮＡ碱 基错配 的安全保 障系统 （ 即 ＭＭＲ 系统 ） ． 它是 由
或缺失［ ５ － ６ ］ 。 这些蛋 白复合物一旦 检测到碱基错配 。 就能与有 关 的酶 配合 ， 切除含有错 配 的 ＤＮ Ａ片段 ， 并合 成新 的 Ｄ Ｎ Ａ
片段以代 替被切 除的部分 。进而完成错配 ＤＮ Ａ链 的修复过
程 。 已 发 现 人 类 ＭＭＲ 系 统 的 基 因 中 ｈ ＭＬ Ｈ１ ， ｈ ＭＳ Ｈ ２ ，
ｈ ＭＳ Ｈ ３蛋 白二聚体 ） 在ｈ ＭＵｔ Ｌ — 及 ｈ ＭＵ ｔ Ｌ 一 １ ３ （ ｈ ＭＬ Ｈ １ ／ ｈ Ｐ Ｍ—
ｓ ｌ 蛋 白二聚体 ） 协助下 ， 特 异性 识别并修 复较大片断 的插入
研究 中起着 重要 作用 ， 本文就错配修复基 因与大肠 癌相关性 的研究进展作一综述。
０ ｌ 和ｈ ＭＵ ｔ Ｌ ～ ０ 【 即 可 激 活 与 ＭＵ Ｔ Ｈ蛋 白有关 的 Ｇ Ａ Ｔ Ｃ核 酸 内切 酶 ，该 酶 可 切 除 未 修 饰 的 甲基 化 Ｇ ＡＴ Ｃ 序 列 依 赖 于
结肠 癌由染色体不稳定引起 ，约 １ ５ ％的结 肠癌则由 Ｄ ＮＡ错 配修复基 因缺 陷 （ ｄ ｅ ｉ ｆ ｃ ｉ ｅ ｎ ｔ ｉｓ ｍ ｍａ ｔ ｃ ｈ ｒ ｅ ｐ ａ ｉ ｒ ， ｄ ＭＭＲ） 所致 口 。
目前越来越 多研究证 实错配修 复基因 的失 活在大肠 癌 的发 生中起着重要作用 ， 本 文就错 配修复基 因的生物学特点及 与
一
正在 遗传复制过 程 中由于 Ｄ Ｎ Ａ“ 链 滑” 或在有 丝分裂 （ 或 减 数分裂 ） 期染色体 的不对称交换造成的复制错误 。 ＭＭＲ功能 缺 陷的一个 重要特征 是 ＭＳ Ｉ 阳性 ，与正常 细胞 相 比， ＭＭＲ 缺 陷的肿瘤 细胞 微卫 星序列 的突变率 是正常 细胞 的 １ ０ ０— １ ０ ０ ０倍 。ＭＭＲ基 因功能缺陷时 ， 不能及时修复 Ｄ ＮＡ复制
一
４ ５ ２一
现代 消化及介入诊疗
２ ０ １ ５ 年 第２ ０卷 第 ４期 Ｍｏ ｄ ｅ ｍ Ｄ ｉ ｇ ｅ ｓ ｔ ｉ ｏ ｎ＆Ｉ ｎ ｔ ｅ ｒ ｖ ｅ ｎ ｔ ｉ ｏ ｎ ２ ０ １ ５ ， Ｖ ｏ １ ． ２ ０ 配 修 复基 因与 大肠 癌 相 关 性 的研 究 进 展
突变 ， 从 而保证 Ｄ Ｎ Ａ复制高度保真性的功能。
人类 ＭＭＲ作用机理是 ： 首先 ｈ ＭＳ Ｈ ２与 ｈ ＭＳ Ｈ ６形成 的 ｈ ＭＵｔ Ｓ 一 仅二 聚体 ，结 合到非 甲基 化子链 的 Ｄ ＮＡ碱基错 配 区， 在由ｈ ＭＬ Ｈ１和 ｈ Ｐ ＭＳ ２形成 的二聚体 ｈ ＭＵｔ Ｌ — Ｏ Ｌ 协助下 ， 特异性地识别并修 复单个错配 ， 插入 或缺失 的碱基 。 ｈ ＭＵ ｔ Ｓ 一
缺 失会 导 致 ＤＮ Ａ链错配的积聚 ， 从 而 导 致 微卫 星不 稳 定 性 。
二、 微 卫 星 不 稳 定性 （ ｍｉ ｃ ｒ ｏ ｓ ａ ｔ ｅ ｌ ｌ ｉ ｔ ｅ ｉ ｎ ｓ ｔ ａ ｂ ｉ ｌ ｉ ｔ ｙ ， ＭＳ Ｉ ）
有癌症的第三位 ， 死亡率居第五位 。 大肠癌 的发生和发展是
【 关键 词】错配修复基因 ； 微卫星不稳定 ； 大肠癌
大肠癌 （ ｃ ｏ ｌ ｏ ｒ ｅ ｃ ｔ ａ ｌ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ， Ｃ Ｒ Ｃ） 是 最 常 见 的 恶 性 肿 瘤 之
一
ｈ ＭＳ Ｈ ３ ， ｈ ＭＳ Ｈ６ ， ｈ Ｐ ＭＳ １ ， ｈ Ｐ ＭＳ ２与大肠癌有关的基因 ， 目前
一
个涉及遗传与环境等多 因素参 与的多 阶段 、 多基 因改变的
复杂生 物学过程 ． 包括 癌基 因的激活 、 抑 癌 基 因 的 失 活 以 及 错 配修 复 基 因 （ ｍｉ ｓ ｍａ ｔ ｃ ｈ ｒ ｅ ｐ ａ ｉ ｒ ， ＭＭＲ） 的 突变 等 等 。 约８ ５ ％的
微卫 星 （ Ｍｉ ｃ ｒ ｏ ｓ ａ ｔ ｅ ｌ ｌ ｉ ｔ ｅ ） ＤＮ Ａ是广泛分 布于原核 和真核 生物基 因组 中短的串联 重复序列 ．约 占人类基因的 １ ０ ％， 核 心序 列为 ｌ～６ ｂ ｐ 。这类基 因多位 于基因非编码 区以及染色 体 的近端粒 区 ， 在人群 中表现为高度多态性 主要是 由于重复 序列长度 的数 目不 同 ， 正常个体体细胞在生长发育过 程中其
钟 子劭 王 静
【 提要 】Ｄ ＮＡ错配修复是机体 内 Ｄ ＮＡ修 复机制的一种
重要形式 ， 在防止基 因突变和维持基 因组稳定性 的过程 中起 关键作用 ， 错配修复基 因功能缺失在大肠癌发生机制 和诊治
一
边被切除 ， 整个修复反应被启动 。其次 ， ｈ ＭＵ ｔ Ｓ 一 ３ １ （ ｈ ＭＳ Ｈ２ ／
时 的错 误 ，导 致 癌 基 因 （ 如癌 基因 ｒ ａ ｓ ， ｓ ｒ ｃ ， ｅ — ｍｙ ｃ ， Ｃ — ｅ ｒ ｂ Ｂ ２
系列能 特异 性识 别 、 双 向切 除并修复错 配碱基 的酶分子组 出现 的碱基错 配 ， 清 除由简单重 复序列 复制错误 而形成 的不
成 ，错配修复基因能特异性地识别和修复 Ｄ ＮＡ复制过程 中 配对碱基 ， 具有增强复制忠实性 ， 维持基 因稳定性 ， 降低 自发
研 究 最 多 的 是 ｈ ＭＬ Ｈ１ 、 ｈ ＭＳ Ｈ ２和 ｈ ＭＳ Ｈ ６ ， ｈ ＭＬ Ｈ１ 和
。
近年来 ． 大肠癌在全球的发病率和死亡率呈 明显上 升趋
势， 居全世界癌症发病率的第 ３ 位＿ ｌ ＿ 。 我 国大肠癌发病率居所
ｈ ＭＳ Ｈ ２基 因突变 占所有检测 到的突变的 ９ ０ ％以上ｍ 。ＭＭＲ
一
长度 （ 或重复序列 的重复次数 ） 保持不变 。研究表 明， 微卫星
ＤＮ Ａ 具 有 较 高 的遗 传 稳 定 性 。 产 生 ＭＳ Ｉ 的原 因 可 能 是 由于 ＭＭＲ基 因 的突 变 ， 无 法 纠
、
错 配 修 复基 因 系统
人类 错配修 复基 因系统 是人体 细胞 中存在 的一 种能修 复Ｄ ＮＡ碱 基错配 的安全保 障系统 （ 即 ＭＭＲ 系统 ） ． 它是 由
或缺失［ ５ － ６ ］ 。 这些蛋 白复合物一旦 检测到碱基错配 。 就能与有 关 的酶 配合 ， 切除含有错 配 的 ＤＮ Ａ片段 ， 并合 成新 的 Ｄ Ｎ Ａ
片段以代 替被切 除的部分 。进而完成错配 ＤＮ Ａ链 的修复过
程 。 已 发 现 人 类 ＭＭＲ 系 统 的 基 因 中 ｈ ＭＬ Ｈ１ ， ｈ ＭＳ Ｈ ２ ，
ｈ ＭＳ Ｈ ３蛋 白二聚体 ） 在ｈ ＭＵｔ Ｌ — 及 ｈ ＭＵ ｔ Ｌ 一 １ ３ （ ｈ ＭＬ Ｈ １ ／ ｈ Ｐ Ｍ—
ｓ ｌ 蛋 白二聚体 ） 协助下 ， 特 异性 识别并修 复较大片断 的插入
研究 中起着 重要 作用 ， 本文就错配修复基 因与大肠 癌相关性 的研究进展作一综述。
０ ｌ 和ｈ ＭＵ ｔ Ｌ ～ ０ 【 即 可 激 活 与 ＭＵ Ｔ Ｈ蛋 白有关 的 Ｇ Ａ Ｔ Ｃ核 酸 内切 酶 ，该 酶 可 切 除 未 修 饰 的 甲基 化 Ｇ ＡＴ Ｃ 序 列 依 赖 于
结肠 癌由染色体不稳定引起 ，约 １ ５ ％的结 肠癌则由 Ｄ ＮＡ错 配修复基 因缺 陷 （ ｄ ｅ ｉ ｆ ｃ ｉ ｅ ｎ ｔ ｉｓ ｍ ｍａ ｔ ｃ ｈ ｒ ｅ ｐ ａ ｉ ｒ ， ｄ ＭＭＲ） 所致 口 。
目前越来越 多研究证 实错配修 复基因 的失 活在大肠 癌 的发 生中起着重要作用 ， 本 文就错 配修复基 因的生物学特点及 与
一
正在 遗传复制过 程 中由于 Ｄ Ｎ Ａ“ 链 滑” 或在有 丝分裂 （ 或 减 数分裂 ） 期染色体 的不对称交换造成的复制错误 。 ＭＭＲ功能 缺 陷的一个 重要特征 是 ＭＳ Ｉ 阳性 ，与正常 细胞 相 比， ＭＭＲ 缺 陷的肿瘤 细胞 微卫 星序列 的突变率 是正常 细胞 的 １ ０ ０— １ ０ ０ ０倍 。ＭＭＲ基 因功能缺陷时 ， 不能及时修复 Ｄ ＮＡ复制
一
４ ５ ２一
现代 消化及介入诊疗
２ ０ １ ５ 年 第２ ０卷 第 ４期 Ｍｏ ｄ ｅ ｍ Ｄ ｉ ｇ ｅ ｓ ｔ ｉ ｏ ｎ＆Ｉ ｎ ｔ ｅ ｒ ｖ ｅ ｎ ｔ ｉ ｏ ｎ ２ ０ １ ５ ， Ｖ ｏ １ ． ２ ０ 配 修 复基 因与 大肠 癌 相 关 性 的研 究 进 展
突变 ， 从 而保证 Ｄ Ｎ Ａ复制高度保真性的功能。
人类 ＭＭＲ作用机理是 ： 首先 ｈ ＭＳ Ｈ ２与 ｈ ＭＳ Ｈ ６形成 的 ｈ ＭＵｔ Ｓ 一 仅二 聚体 ，结 合到非 甲基 化子链 的 Ｄ ＮＡ碱基错 配 区， 在由ｈ ＭＬ Ｈ１和 ｈ Ｐ ＭＳ ２形成 的二聚体 ｈ ＭＵｔ Ｌ — Ｏ Ｌ 协助下 ， 特异性地识别并修 复单个错配 ， 插入 或缺失 的碱基 。 ｈ ＭＵ ｔ Ｓ 一
缺 失会 导 致 ＤＮ Ａ链错配的积聚 ， 从 而 导 致 微卫 星不 稳 定 性 。
二、 微 卫 星 不 稳 定性 （ ｍｉ ｃ ｒ ｏ ｓ ａ ｔ ｅ ｌ ｌ ｉ ｔ ｅ ｉ ｎ ｓ ｔ ａ ｂ ｉ ｌ ｉ ｔ ｙ ， ＭＳ Ｉ ）
有癌症的第三位 ， 死亡率居第五位 。 大肠癌 的发生和发展是
【 关键 词】错配修复基因 ； 微卫星不稳定 ； 大肠癌
大肠癌 （ ｃ ｏ ｌ ｏ ｒ ｅ ｃ ｔ ａ ｌ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ， Ｃ Ｒ Ｃ） 是 最 常 见 的 恶 性 肿 瘤 之
一
ｈ ＭＳ Ｈ ３ ， ｈ ＭＳ Ｈ６ ， ｈ Ｐ ＭＳ １ ， ｈ Ｐ ＭＳ ２与大肠癌有关的基因 ， 目前
一
个涉及遗传与环境等多 因素参 与的多 阶段 、 多基 因改变的
复杂生 物学过程 ． 包括 癌基 因的激活 、 抑 癌 基 因 的 失 活 以 及 错 配修 复 基 因 （ ｍｉ ｓ ｍａ ｔ ｃ ｈ ｒ ｅ ｐ ａ ｉ ｒ ， ＭＭＲ） 的 突变 等 等 。 约８ ５ ％的
微卫 星 （ Ｍｉ ｃ ｒ ｏ ｓ ａ ｔ ｅ ｌ ｌ ｉ ｔ ｅ ） ＤＮ Ａ是广泛分 布于原核 和真核 生物基 因组 中短的串联 重复序列 ．约 占人类基因的 １ ０ ％， 核 心序 列为 ｌ～６ ｂ ｐ 。这类基 因多位 于基因非编码 区以及染色 体 的近端粒 区 ， 在人群 中表现为高度多态性 主要是 由于重复 序列长度 的数 目不 同 ， 正常个体体细胞在生长发育过 程中其
钟 子劭 王 静
【 提要 】Ｄ ＮＡ错配修复是机体 内 Ｄ ＮＡ修 复机制的一种
重要形式 ， 在防止基 因突变和维持基 因组稳定性 的过程 中起 关键作用 ， 错配修复基 因功能缺失在大肠癌发生机制 和诊治
一
边被切除 ， 整个修复反应被启动 。其次 ， ｈ ＭＵ ｔ Ｓ 一 ３ １ （ ｈ ＭＳ Ｈ２ ／
时 的错 误 ，导 致 癌 基 因 （ 如癌 基因 ｒ ａ ｓ ， ｓ ｒ ｃ ， ｅ — ｍｙ ｃ ， Ｃ — ｅ ｒ ｂ Ｂ ２
系列能 特异 性识 别 、 双 向切 除并修复错 配碱基 的酶分子组 出现 的碱基错 配 ， 清 除由简单重 复序列 复制错误 而形成 的不
成 ，错配修复基因能特异性地识别和修复 Ｄ ＮＡ复制过程 中 配对碱基 ， 具有增强复制忠实性 ， 维持基 因稳定性 ， 降低 自发
研 究 最 多 的 是 ｈ ＭＬ Ｈ１ 、 ｈ ＭＳ Ｈ ２和 ｈ ＭＳ Ｈ ６ ， ｈ ＭＬ Ｈ１ 和
。
近年来 ． 大肠癌在全球的发病率和死亡率呈 明显上 升趋
势， 居全世界癌症发病率的第 ３ 位＿ ｌ ＿ 。 我 国大肠癌发病率居所
ｈ ＭＳ Ｈ ２基 因突变 占所有检测 到的突变的 ９ ０ ％以上ｍ 。ＭＭＲ
