药物化学 先导化合物的发现74页PPT

呋噻咪
O
利尿药
米诺地尔（minoxidil）
直接作用于血管平滑肌，扩张外周血管 临床用作降血压药 副作用：长期服用会促进毛发生长，特别是头 部面部毛发生长旺盛（机理可能是开启钾离子 通道） 该药已作为局部用药治疗脱发症
NH N N minoxidil N OH NH2
异丙烟肼
2、药物代谢研究得到先导物
体内代谢
可能被活化 也可能被失活 甚至转化成有毒的化 合物
代谢活化
转运型
代谢降解
治疗活性型药物 治疗活性型药物 无治疗活性产物 细胞外液
蛋白质结合
治疗活性型药物 转运型药物 无治疗活性产物
药物研究的先导物
选择其活化形式 避免代谢失活或毒化的结构
为寻求新的先导化合物（Lead Compound）
类型衍化
对先导化合物进行优化(Lead Optimization) 寻找该先导化合物系列衍生物中的最佳化合物 系列设计
Lead generation
发现先导化合物
Lead generation is the term applied to strategies developed to identify compounds which possess a desired but non-optimized biological activity.
相互关系
先导化合物的发现
为寻找最佳化合物提供了基础和新的结构类型
先导化合物优化
先导化合物的深入和发展
两者相辅相成
先导化合物（Leading Compound）
又称原形物prototype compound
是指有独特结构的具所期望的生物或药理活性 的化合物 但会存在一些其他所不合适的性质

代谢活化：有些药物却发生代谢产物活化或产生其它新的作 用，转化为保留活性、毒副作用小的代谢物，这样的代谢产 物可成为新的先导化合物。
代谢产物可成为新的先导物化合物 甚至直接得到比原来药物更好的药物 选择其活化形式，避免代谢失活或毒化的结构 研究药物代谢过程和发现活性代谢物是寻找先导化合物的 途径之一。
能够与DNA 或信使RNA 发生特异性结合，分别阻 断核酸的转录或翻译功能， 阻止与病理过程相关的核 酸或蛋白质的生物合成。
第三十三页，共75页。
反义寡核苷酸（Antisense oligonucleotides）
反义寡核苷酸的分子大小是设计的重要环节。
12-25个碱基范围，15-20较佳，超过25难以通过细胞膜
His
吡咯环与S2′结合
O
N NH
O
Zn2+
H
HS
N
NH
O Glu
O Ser
S1' S2'
Ty r
CH3
HO
N
O H O 羧基阳离子对结合酶起重要作用
O
NH2
OH
H2N
NH
Arg
酰胺的羰基则可和受体形成氢键
第十八页，共75页。
三、通过随机机遇发现先导化合物
1929年青霉素的发现
异丙肾上腺素：β-受体激动剂，结构改造，发现β -受 体阻断剂-普萘洛尔，第一个心血管药物。
虚 拟 库
类
药 原 则
药 代 性
潜 在 毒
质性
专 利 指 导
受 体 结
设 计
构库
第二十七页，共75页。
类药性
Lipinski归纳的“类药5规则”(Rule of Five)，

换，得到卡托普利）
四、受体结构或配体受体结合模式
近年来已经分离了一些药 物受体，确定了受体的结 构，目前研究药物
五、药物的不良反 应
三、药物代谢研究
有些药物在体内代谢后，
能转化为活性更强的代 谢物，其药效高于为代 谢药物。因此研究药物 活性代谢物的结构也是 发现先导化合物的重要 途径
寻找先导化合物的方法与途径
• 先导化合物是指通过各种途径或方法得到的具有 某种特定生物活性并且结构新颖的化合物。
一、天然生物活性物 质
从天然的动植物和微生 物中寻找先导化合物发命基础过程研究
研究生物靶点的结合规律， 从中发现了许多先导化合 物（研究发现血管紧张素 转化酶与羧肽酶A结构和 功能具有相似之处，由此 设计出先导化合物琥珀酰 L-脯氨酸，经侧链集团变

吸收、分布、代谢、排泄
肠道吸收模型
过血脑屏障的细胞培养模型
第5页/共96页
五、基因工程制备筛选模型-重组受体（克隆受体）
非选择性M受体激动药卡巴胆碱对M受体的药理学研究：
① 放射配基结合试验：3H-NMS为放射性配基，在转人m1m3受体亚型基因的CHO-K1细胞上，测试卡巴胆碱对M亚型受
体的半数抑制浓度IC50 和平衡解离常数Ki，研究亲和力。
化合物和筛选模型数据的调用
样品数据库
筛选模型数据库
生物活性数据库
天然产物库
化合物库
化合物组合库
基因重组库
第21页/共96页
主要来源于动植物、细
菌发酵产物
提取、分离、结构鉴定
组合合成
利用基因重组技术，合
成结构复杂的天然化合
物及利用微生物产生结
构新型活性物质
一、天然产物库
黄花蒿
Artemisia annula
固相方法合成多肽和多糖。
到了90年代初：组合化学合成多肽衍生物，并逐渐应
用到小分子合成上。以合成小分子为主的平行单分子
合成有了很大的发展，并成为组合合成的主要技术。
第24页/共96页
组合化学的策略:化学组块的组合，存在多种组合排列。
组合合成（Combinatorial synthesis）：用一个构建模块的
生物活性数据库
第11页/共96页
七、虚拟筛选（Virtual screening，in silico 筛选）
in silico-in vitro-in vivo 模式，通过数据库搜寻和计
算化学实现的。
用一系列“基于知识的滤片”对虚拟库“筛选”，“浓缩”出能够
满足预定标准的化合物。这些滤片包括类药性(drug like)，药代

单氨氧化酶抑制剂的发现
CONHNH 2
NH 2
CH2CH2NHNH2
N 异烟肼 Isoniazid CONHNHCH(CH 3)2
反苯环丙胺 Tranylcypromine N
苯乙肼 Phenelzine
N 异丙烟肼 Iproniazid
司来吉兰 Selegiline
格鲁米特的芳构酶抑制作用
NH 2
生化级联反应过程等出収受体确立研収目标抑制胃酸分泌药物受体天然激动剂组胺入手以其为先导结构保留咪唑环改变侧链开始优化burimamide口服无效选择性拮抗剂部分激动剂hnnhhnnhhnnhhnmetiamide20favoringformfavoringformfavoringform4038020680625725590680hnnh13法莫替丁famotidine1986雷尼替丁ranitidine1983cimetidine1976ncnnhch甲硫咪特metiamide肾损伤和粒细胞缺乏症hn145羟色胺受体激动剂脑内5ht水平降低会引起偏头痛变换结构以提高对5ht受体选择性激动活性5ht激动剂舒马普坦sumatriptan用于治疗偏头痛15先导化合物常常具有多种生物活性在优化操作中所提高的选择性作用只是相对的往往很难除去所有不希望有的作用以致在临床观察或者应用时出现了预料的或者未预料的副作用
同时制备含众多分子的化合物库
• 以代数级数增加构建块的数目，库容量则以几何 级数增加
与高通量筛选（high-throughput screening, HTS）技术结合，可极大地加快先导物发现和 优化的速度
组合化学的方法产生先导物
平行合成和混分合成 固相合成和液相合成 小分子组合合成 计算机辅助设计及虚拟库合成

2、天然活性物质
青蒿素是我国学者在1971年自黄花蒿中分离出的倍半萜类化 合物，具有强效抗疟作用。
经醚化得蒿甲醚，毒性比青蒿素低，对疟原虫有较强的杀灭 作用。二氢青蒿素进行酯化得青蒿素琥珀酸酯，可制成粉针 静注，适用于抢救脑疟和危重昏迷的疟疾病人。
O O
O O
O
青蒿素
O O
O O
OH
二氢青蒿素
O O
短叶紫杉生长极其缓慢且不易繁殖，一棵直径22厘米高度9米的树大约125年 老，其树皮极薄，只有大约0.3到0.6厘米厚，这样的一棵树可以得到大约2千克 树皮。 紫杉醇必须从新鲜砍伐剥取的树皮中提取。从砍伐树木，收集紫杉树皮到 分离萃取 出紫杉醇，费时费力且费钱。30吨干树皮可以得到大约100克紫杉醇， 花费大约150 万美元。
H
Cl
E pibatidine
N
CHO
S
CH3 NH+
S
CH3
N ereistoxin
S NH
N ithiazin N O 2
NH+ N
N
N 烟 碱 （ 1）
N i c o t i n e 很早就被人们HN用2 +作杀
虫剂，对人类高毒， 活性低，成本高
N
N N 烟 碱 （ 1）
S S
Cl
N
H
H
NN 烟 碱 （ 1）
O O
OMe
蒿甲醚
O O
O O
COCH2CH2CO O H
青蒿素琥珀酸酯
2015年诺贝尔生理学医学奖
• 阿维菌素 • 青蒿素
拟除虫菊酯类杀虫剂
H
酸部分
H H
COO
酯桥
O

S
N
N
N
S
H
甲硫咪脲被枪毙
在初步的临床研究中，观察到 肾损伤和粒细胞缺乏症
试验被迫终止
H
H
N
S
N
N
N
S
H
研究功亏一篑
“我们接到公司的电话，说甲硫咪脲遭到禁用。之 后，我们不得不牵着手过河，因为生怕有人会跳河， 每个人都沮丧得不得了。”
得到西咪替丁
用电子等排体胍的取代物替换硫脲基 在胍的亚氨基氮上引入氰基
联苯双酯
Bifendate 我国创制的肝炎治疗的降酶药物
CH2CH2CHCH3
OH 促尿酸排泄
N
N
O
O
CH2CH2S
O
磺吡酮 Sulfinpyrazone （抗痛风药）
Lead discovery
1. 天然生物活性物质 2. 以生物化学为基础发现先导物 3. 基于临床副作用观察产生先导物 4. 基于生物转化发现先导物 5. 药物合成的中间体作为先导物 6. 组合化学的方法产生先导物 7. 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 8. 反义核苷酸 9. 幸运及筛选发现的先导物
oxyphenbutazone促尿酸排泄sulfinpyrazone抗痛风药抗炎药抗炎药幸运及筛选发现的先导物bifendate我国创制的肝炎治疗的降酶药物现代药学方法研究中药五味子的基础上得到治疗肝炎的药物工程院士五味子中医常用的滋补强壮药在20世纪70年代初发现五味子蜜丸和粉剂?有降低病毒性肝炎病人血清谷丙转氨酶sgpt的作用?能改善患者的症状水煎剂无效果仁的酒精提取物有降谷丙转氨酶的作用其他部分均无效五仁醇片剂上市确有降谷丙转氨酶的作用thankyousuccess20191016可编辑五味子乙醇提取物中分离到七种单体成分均为木脂素类似物五味子甲素无效其它都能使四氯化碳引起的小鼠高谷丙转氨酶降低五味子乙素含量最高7例慢性肝炎的试验疗效较好为开发合成新的抗肝炎药物提供了先导化合物在七种单体中五味子丙素为新分离出的单体有较好的降谷丙转氨酶作用含量仅占008不是最初认定的结构?后命名为五味子丙素体的结构进行药理研究五味子乙素五味子丙素五味子丙素的全合成难度大不能提供样品作药理研究10步把全合成中得到的中间体和类似物共31个进行初步的药理研究五味子丙素schizandrine联苯双酯bifendate选择五味子丙素体的中间体联苯双酯及二苯乙烯作了进一步的研究尽管生物活性不是最高于八十年代初在我国上市供临床使用197019751980198519901995载入中国药典开始研究五味子临床试用合成联苯双酯并发现该化合物的保肝作用研制滴丸成功上市幸运及筛选发现的先导物在上世纪八十年代初科学家提出一种新药研究的新思路即对含有数十万乃至数百万个化合物的化学品库进行同步的合成和筛选这一方法现叫做组合化学combinationalchemistry

先导化合物优化中的药效团模型
构效关系是研究化合物结构与活性之间关系的科学，对于先导化合物优化具有重要意义。
通过构效关系的研究，可以了解化合物中哪些结构因素对活性有影响，从而指导化合物的结构优化。
常见的构效关系研究方法包括定量构效关系（QSAR）和活性基团分析等。
先导化合物优化中的构效关系
04
先导化合物的合成与制备
基于已知的化学反应和合成路径，逐步构建目标分子的结构。
经典合成法
利用固相或液相的组合化学技术，快速生成大量结构类似的小分子库。
组合合成法
利用生物酶作为催化剂，在温和的条件下进行高效、专一的合成。
酶促合成法
先导化合物的合成方法
先导化合物的制备工艺
优化反应条件
通过调整温度、压力、溶剂等反应条件，提高目标产物的收率和纯度。
化学结构修饰、生物电子等排、拼接、类药性预测等。
03
02
01
先导化合物优化的目标与方法
药效团模型是药物设计中的一种重要工具，用于描述和预测药物与靶点之间的相互作用。
通过药效团模型，可以预测新化合物的活性，指导化合物的设计与合成，提高成功率。
药效团模型的建立需要基于已知活性化合物的数据，通过统计分析、三维构象分析等方法确定药效团特征。
特点
药物设计学的定义与特点
药物设计学是疾病治疗的重要基础，通过设计具有特定作用机制的药物，实现对疾病的预防和治疗。
疾病治疗
药物设计学是药物创新的核心环节，通过发现和设计具有新作用机制的药物，推动医药行业的创新发展。
药物创新
药物设计学的进步直接关系到人类健康水平的提高，对于保障人民生命安全具有重要意义。
人类健康
药物设计学的重要性

一、先导化合物的发现
1、从天然资源得到先导 植物 微生物 动物 青蒿素 蒿甲醚 微生物资源
2、以现有的药物作为先导物
（1）用药物的副作用开发新药 治疗作用 毒副作用 从已知药物的毒副作用出发 ，从磺胺的副
作用得到新药
（2）药物代谢研究得到先导物
丙咪嗪 阿米替林的代谢物
（3）以突破性药物作先导
3、软药设计：
“硬药” “软药”（soft drug） 可减少药物蓄积的副作用 阿曲库铵
4、定量构效关系研究
定量构效关系(QSAR)是一种借助分子的理 化性质参数或结构参数，以数学和统计学 手段定量研究有机小分子与生物大分子相 互作用、有机小分子在生物体内吸收、分 布、代谢、排泄等生理相关性质的方法。
药物设计中，定量构效关系方法占据主导 地位，
Байду номын сангаас
谢谢！
第十六章 新药的研究与开发
新药概述 先导化合物的发现 先导化合物优化
新药概述
新药（New Drugs）是指化学结构、药品 组分和药理作用不同于现有药品的药物。 根据《药品管理法》 以及2007年10月1日 开始执行的新《药品注册管理办法》，新 药系指未曾在中国境内上市销售的药品。 对已上市药品改变剂型、改变给药途径、 增加新适应症的药品，亦属于新药范畴。
原型药物 “Me-too”药物 具有自己知识产权的药物 对于我国的新药研究的意义 “Me-too”药物研究的要点
3、用活性内源性物质作先导化合 物
疾病与治疗 用外源性的化学物质（信使），来帮助机
体 合理药物设计 该生理活动有关的酶或受体来设计药物 内源性的神经递质，内源性的受体激动剂
西咪替丁
4、利用组合化学和高通量筛选得到先导