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许老师复习重点一、名词解释：1、药物毒理学：研究药物对机体的毒性反应、中毒机制及其防治方法的一门独立的学科,它也是药理学研究不可缺少的内容之一。
✹是研究药物对生命有机体有害作用的科学✹是毒理学的分支学科之一✹是一门与药学、药理学、临床药物治疗学密切相关和交叉的药学边缘学科。
2、毒物：指在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变,甚至危及生命的化学物质。
3、终毒物：是指与内源性靶分子反应或严重地改变生物学环境、启动结构和功能而表现出毒性的物质4、治疗指数：药物的LD50和ED50的比值称为治疗指数(therapeutic index,TI），用以表示药物的安全性.TI= LD50/ ED50此值越大越安全.但仅仅用TI来判断两个药物的安全性并完全可靠（参见P4)5、毒性反应:在剂量过大、用药时间过长或体内药物蓄积过多时对机体的危害性的反应.如异烟肼－肝损伤；氯霉素－灰婴综合征等.6、毒代动力学(TK）：运用药代动力学的原理和方法,定量地研究毒性剂量下药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄过程及其特点，进而探讨药物毒性发生和发展规律性的一门学科。
7、半数致死量（LD50）：指化学物质能引起50%动物死亡的剂量.8、安全范围(MOS）：LD5和ED95 的比值，称作安全范围。
MOS=LD5/ED95越大越安全9、最大耐受量（MTD):又称最大耐受浓度，指药物在除急性毒性动物实验外的实验(短期重复实验、亚慢性毒性试验、慢性毒性实验）中不引起实验动物死亡的最大剂量或浓度.10、停药反应：长期用药因减量太快或突然停药时引起的不良反应，包括“反跳现象"(原病复发或加重）及“停药症状”(病人出现一些原来疾病没有的症状）.11、镇痛剂肾病：非甾体抗炎药物能抑制肾脏前列腺素合成，降低肾血流量，影响肾功能，严重时导致不可逆的肾毒性，称为“镇痛剂肾病”.二、简答题1. 药物毒理学的基本目的是什么？❑指导临床合理用药❑指导药物合成❑降低药物的毒副作用❑减少因毒性导致的新药研发失败2、药物(毒物)在组织中的储存部位有哪些?举例说明。
第13章药物致癌作用一、（了解）根据作用方式不同，将化学致癌物分为：1、直接致癌物（direct carcinogen）:指进入机体后不需经代谢活化，直接与细胞生物大分子作用而诱发细胞癌变的化学物质。
如各种烷化剂和某些金属致癌物等。
2、间接致癌物：指进入机体后需经细胞内微粒体混合功能氧化酶系统等代谢活化后才具有致癌性的化学物质。
如黄曲霉毒素、环孢素、硝基杂烷类等。
（直接致癌物：各种烷化剂（亲电子）:内酯类、烯化环氧化物、氮芥间接致癌物：多环芳烃、芳香胺类、烟草、酒精饮料、黄曲霉毒素B1）（活化前：前致癌物；活化中间：近致癌物；最后：终致癌物）二、（了解）非遗传毒性致癌物：少数化学致癌物对遗传物质没有影响，其致癌作用机制主要为改变相关基因的转录与翻译，促进细胞的过度增殖。
（1）促癌剂（tumor promotor）：具有促癌作用的物质，通过促进突变细胞的克隆扩增而发挥致癌作用。
（2）细胞毒物:能导致细胞死亡的物质，可引起代偿性增生，通过增加细胞对内源性致癌物的敏感性而发挥致癌作用。
（3）激素及内分泌干扰剂：雌性激素和干扰内分泌器官功能的物质可引起动物肿瘤或使肿瘤形成增多。
（4）免疫抑制剂：是通过增强病毒诱导细胞恶性转化等多方面作用而影响肿瘤的发生，常引起人和动物发生白血病或淋巴瘤。
（5）特殊固态物质：某些特殊固态物质长期接触机体，可诱发接触部位发生肿瘤。
（6）过氧化物酶体增生剂：能使啮齿类动物肝脏中的过氧化物酶体增生的各种物质，均可诱发肝脏肿瘤，其机制可能与其引起细胞内氧自由基生成增多等有关。
第14药物的生殖和发育毒性1、基本概念生殖毒性（父+母）生殖细胞的发育与成熟性交卵细胞受精受精卵发育与着床胚胎器官发生与发育分娩新生幼仔发育与哺乳发育毒性（母）药物对胚胎发育的影响致畸（结构+功能）2、药物对男性的生殖毒性影响精子的发生和成熟1）损伤DNA：烷化剂（氮芥、环磷酰胺、白消安）2）损伤蛋白质：甲氨蝶岭、阿霉素、环磷酰胺影响精子输送1）下丘脑-垂体-性腺轴激素的调节：乙醇、普萘洛尔、利舍平2）自主神经系统：可乐定、乙醇、氯丙嗪3、药物对女性的生殖毒性1. 药物对卵细胞和生殖道的毒性1）影响卵子发育：环磷酰胺、氮芥、白消安2）影响卵子输送：镉、吸烟2. 药物对生殖功能激素调节的毒性1）影响孕激素：铅2）影响下丘脑-垂体-性腺轴：吸烟、乙醇3）影响雌激素：氯米芬、吸烟第15章药物的遗传毒性1、基本概念遗传毒性≠可遗传毒性遗传毒性：DNA损伤、基因突变、染色体结构改变、染色体数量改变突变：一种遗传状态、可以通过复制而遗传的DNA结构的永久性改变致突变性：通过基因组可遗传的变异产生可遗传的表型改变药物的遗传毒性，通过致突变作用来评价遗传毒性往往由突变引起，但不是突变引起的唯一结果，只是突变的后果之一。
药物毒理学知识点归纳(精华版)造成伤害的部位，才是药物毒理毒性靶器官。
描述毒理学：通常仅直截了当思考药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要而提供毒理学信息2机制毒理学：经过药物对细胞或组织产生毒性的生理生化改变研究，阐明药物对机体毒性作用的机制3治理毒理学：基于描述毒理学和（或）机制毒理学提供的资料，并经过系统的毒性研究明确特定受试药物是否能呈现脚够低的惊险。
基本目的：认识并掌握某种药物的毒性作用，为临床安全用药提供科学依据，幸免或减轻用药过程中有毒作用的发生。
ED95~LD5之间的距离。
特异质反应。
用药时刻给动物用药，发觉并评价药物对动物机体潜在毒性作用，毒性表现，靶器官损伤的致死量（LD50），初步了解多次给药时产生毒性反应的剂量范围。
为进一步的毒性研究和（或）临床研究设计提供依据2发觉毒性作用：发觉受试药物多次给药后，动物对药物产生的毒性作用，为临床用药安全性和毒副作用观看提供信息3确定安全剂量范围：了解单次或反复给药时，药物在啥剂量范围内有效而别产生毒副反应4寻觅毒性靶器官：发觉动物浮现毒性作用时，药物毒理作用所累及的器官或组织，为临床用药的毒副作用监测及新药开辟时举行药物结构改造提供依据5推断毒性的可逆性：了解药物对机体的毒性作用是否可恢复，及其恢复的程度和所需时刻。
为新药的进一步研究提供取舍依据，并为指导临床合理用药提供依据。
由于进化而产生遗传背景别同的种属差异，2.毒理实验动物数量有限，定量的研究在毒性剂量下药物在动物体内的汲取、分布、代谢、排泄的过程和特点，进而探讨药物毒性的发生和进展规律的一门科学。
有助于毒理学研究的设计，2.经过对暴露、时刻依靠性的靶器官剂量与毒性作用关系研究，解释毒性作用机制，3.明确重复给药的动力学特征，包括对代谢酶的妨碍，4.探究毒性反应种属间差异的关系，评价药物在别同性不、年龄、躯体状况的毒性反应，明确动物毒性剂量和推举临床剂量之间的关系，支持非临床毒性研究的动物种属挑选和用药方案，5.分析动物毒性表现对临床安全性评价的价值，为药物的后续评价提供信息。
一、基本术语：1、毒性（t o x i c i t y）:药物在机体中可能产生的有毒作用暴露（e x p o s u r e）：机体以不同途径和方式对药物的接触。
靶部位（t a r g e t s i t e）:药物对机体产生毒性作用并造成损害的部位靶组织（t a r g e t t i s s u e）:药物对机体产生毒性作用并造成损害的组织靶器官（t a r g e t o r g a n）:药物对机体产生毒性作用并造成损害的器官。
剂量（d o s e)：机体暴露于药物的量（外剂量、内剂量）效应、反应（e f f e c t,r e s p o n s e）:机体暴露于药物后出现的生物学改变2、药物毒性作用特征量反应（g r a d e d r e s p o n s e）:毒性反应强弱呈连续增减的量变。
质反应（q u a n t a l r e s p o n s e）:毒性反应只能用全或无、阴性或阳性表示剂量－反应关系（d o s e-r e s p o n s e-r e l a t i o n s h i p）：药物作用于机体的剂量与所引起的生物学效应强度或发生率间的关系。
3、毒性常用表示指标未观察到损害作用的剂量（N o-O b s e r v e d A d v e r s e E f f e c t L e v e l，N O A E L）：用最敏感方法未能检出外源物毒性效应的最大剂量最大耐受量（m a x i m a l t o l e r a n c e d o s e,M T D：机体能耐受的最大剂量。
半数致死量（m e d i a n l e t h a l d o s e，L D50）：能引起半数实验动物死亡的浓度或剂量4、毒性作用类别毒性反应(t o x i c r e a c t i o n)：剂量过大或药物在体内蓄积过多时对机体的脏器或组织发生的危害性反应。
如:庆大霉素致耳毒性；中药关木通致肾毒性；中药千里光致肝毒性过敏反应（a l l e r g i c r e a c t i o n）:非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合后，经过敏感化过程而发生的反应。
药理毒理知识点整理【名词解释】1.药物作用：是指药物与机体细胞相互接触时引起的初始反应。
2.药理效应：是指在药物作用下引起机体功能、形态的变化。
3.对因治疗：用药目的在于消除原发的致病因子，彻底治愈疾病4.对症治疗：用药目的在于改善疾病的症状5.药物的不良反应：凡是不符合用药目的，并给患者带来痛苦或危害的反应。
6.毒性反应：由于用药剂量过大或用药时间过长，药物在体内蓄积过多而引起的严重不良反应7.后遗效应：停药后血药浓度已降至最低有效浓度以下所有残存的药理效应8.停药反应：长期用药后突然停用，引起原有疾病症状的加剧9.量效关系：在一定的剂量范围内，随着药物剂量的增加或浓度的增高药理效应也增强，这种剂量与效应的关系成为量效关系。
10.量反应：效应的强度成连续性量的变化，可用数量的大小来表示11.质反应：效应的强度不是连续的，而表现为全或无，阳性或阴性的反应性质的变化12.效能：当效应达到一定程度时，继续增加剂量或浓度，效应不再增强，此时的效应成为最大效应又称为效能。
13.效价强度：效应性质相同的两个药物引起相等效应强度时的剂量14.药物代谢动力学：研究机体对药物的作用规律。
15.首过消除：有些药物通过肠粘膜及肝脏时，部分可被代谢灭火，使进入体循环的药量减少。
16.肾脏：是药物排泄的重要器官17.肝肠循环：某些药物随胆汁排入十二指肠后可在小肠重新吸收，经门静脉返回肝脏18.血药浓度—时间曲线：用药后，由于药物的吸收、分布、代谢和排泄过程，体内药量或血药浓度随时间而发生变化19.峰浓度：曲线的峰值反映给咬后达到最高浓度20.二室模型：将人体划分为两个房室，即中央室和周边室21.一级动力学消除：又称恒比消除，指单位时间内药物按恒定的比例（百分比）进行消除。
22.零级动力消除：又称恒量消除，指单位时间内药物按恒定的数量进行消除。
23.合理用药：指在临床采用药物治疗疾病时，应根据患者的具体情况准确选择药物种类剂型和药物配伍。
药物毒理学学习要点一.名词解释促长剂：Growth promoting agent，本身并无致癌性，但可使化学物诱发突变细胞的克隆扩增，与致癌物共同作用或在致癌物作用之后，这类物质反复作用于细胞，具有促进癌的发生或加速癌细胞发展成为癌瘤的间接致癌作用。
常见的促癌物有佛波酯（TPA），巴豆油，煤焦油中的酚类、卤代烃，烟草中的某些成分等。
完全致癌物：complete carcinogen，指同时具有引发、促长和恶性进展作用的化学致癌物。
致畸指数：teratogenic index，指药物对母体的LD50与最小致畸剂量之比。
指数<10者判为不致畸，10~100为致畸，>100为强致畸。
交叉依赖性：cross dependence，有的药物可以抑制另一种药物戒断后出现的戒断症状，并有替代或维持后者所产生的身体依赖状态的能力，这种现象称之为交叉依赖性。
这种相互替代可以是全部的，也可以是部分的。
例如中枢抑制剂之间，阿片类药物之间具有交叉依赖性，镇静催眠药与酒精之间具有部分交叉依赖性。
催促戒断试验：precipitation or withdrawal test，在较短时间里药物以较大剂量、多次递增方式对动物给药，然后以阿片类拮抗剂，催促其产生戒断反应，若出现吗啡样阶段症状，说明其与吗啡属同类型药物。
催促试验戒断症状发作快，症状重且典型，持续时间短，便于观察比较。
此法只适用于有竞争性受体拮抗剂的阿片类药物。
常用的受体拮抗剂有纳洛酮，亦可用环丙羟丙吗啡。
生殖毒理学：reproductive toxicology，主要研究外源化学物对生殖细胞发生、卵细胞受精、胚胎形成、妊娠、分娩和哺乳过程的损害作用及其评定-生殖毒性试验。
发育毒理学：Developmental toxicology，主要研究外源化学物对胚胎发育、胎仔发育以及出生幼仔发育的影响及其评定-发育毒性试验，其中主要为致畸试验。
胚胎毒性：embryotoxicity，指药物对胚胎的选择毒性作用。
药物毒理学考试复习要点第一章绪论1、毒理学（toxicology）：研究毒物（poisons）的科学，研究外源化学物（xenobiotics）对生物体（living organisms）的伤害作用（adverse effects）及其机制的学科。
2、现代毒理学（modern toxicology）：研究外源化学、物理和生物因素对生物体和生态系统的伤害作用/有害效应与机制，以及中毒的预防、诊断和救治的科学。
3、毒理学要紧研究领域：描述毒理学descriptive toxicology；机制毒理学mechanistic toxicology；治理毒理学regulatory toxicology。
4、毒理学研究办法：流行病学研究；受控的临床研究；毒理学体内试验；毒理学体外试验。
5、毒理学替代法alternative toxicological methods（又称“3R”法）：优化(refinement)实验程序、办法和技术；减少(reduction)受试动物的数量和痛苦；取代(replacement)整体动物实验；4th R: responsibility 责任。
第二章基本概念一、毒性和毒效应1、外源化学物（xenobiotics）是在人类日子的外界环境中存在、也许与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质”。
2、内源化学物：机体内原已存在的和代谢过程中所形成的产物或中间产物。
如含氧自由基、含氮自由基、同型半胱氨酸等。
3、毒性（toxicity）是指化学物引起有害作用的固有能力。
4、毒效应（toxic effect）化学物对机体产生的有害作用。
毒效应是化学物毒性在某些条件下引起机体有害的生物学改变。
5、中毒（poisoning）是生物体受到毒物作用而引起的功能性或器质性改变后浮现的疾病状态。
6、毒物（poison）是指在较低的剂量下可导致机体损伤的物质，是法规治理的名词。
执业药师药物毒理学知识点总结药物毒理学是研究药物在一定条件下对生物体产生有害作用的一门学科，对于执业药师来说，掌握药物毒理学的知识至关重要。
以下是对一些关键知识点的总结。
一、药物毒性作用的基本概念药物毒性作用是指药物剂量过大或用药时间过长，对机体产生的有害反应。
这种反应可以是急性的，如过敏反应、中毒反应等；也可以是慢性的，如致癌、致畸、致突变等长期累积的效应。
毒性反应的类型多种多样，包括变态反应（过敏反应）、毒性反应、后遗效应、停药反应、特异质反应等。
变态反应是免疫系统对药物的异常反应，与药物剂量无关；毒性反应则是药物剂量过大或蓄积过多导致的，一般与剂量有关；后遗效应是停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应；停药反应是指突然停药后原有疾病加剧；特异质反应是少数特异体质患者对某些药物反应特别敏感。
二、药物毒性作用的影响因素药物毒性作用的发生和严重程度受到多种因素的影响。
1、药物方面药物的化学结构：化学结构决定了药物的理化性质和生物活性，某些特定的结构可能增加毒性风险。
药物的剂量：剂量越大，毒性发生的可能性通常越高。
药物的剂型和给药途径：不同剂型和给药途径会影响药物的吸收、分布、代谢和排泄，从而影响毒性。
2、机体方面年龄：儿童和老年人对药物的耐受性通常较差，更容易发生毒性反应。
性别：某些药物的毒性反应在性别上存在差异。
遗传因素：个体的遗传差异会导致药物代谢酶的活性不同，影响药物的毒性。
病理状态：患有肝、肾疾病等会影响药物的代谢和排泄，增加毒性风险。
3、环境方面饮食：某些食物可能影响药物的代谢。
生活习惯：如吸烟、饮酒等。
三、药物的毒性靶器官药物进入体内后，可能对多个器官产生毒性作用，但通常会有一些特定的靶器官更容易受到损害。
1、肝脏肝脏是药物代谢的主要器官，因此容易受到药物的毒性影响。
常见的肝毒性药物有对乙酰氨基酚、抗结核药等。
肝毒性的表现包括肝细胞坏死、脂肪肝、胆汁淤积等。
2、肾脏肾脏负责排泄药物及其代谢产物，容易受到药物的损伤。
第二章药物毒性代谢动力学1.毒代动力学的研究目的：1）.描述药物在动物的全身暴露及其与毒性剂量和时间的关系；2）了解毒性研究中药物暴露量与毒理学结果之间的关系；3）描述重复给药的暴露延长对代谢过程（包括代谢酶）的影响；4）评价药物在不同种属、性别、年龄、生理及病理状态下的毒性反应；5）评价毒理学试验间的关联性、毒理学实验与药效学试验的关联性、毒理学结果对临床试验特别是临床I期试验的支持作用；6）阐明药物的制毒机制和毒性发生、发展规律；7）为进一步的非临床毒性研究设计和临床试验的给药剂量设置和药物的安全性评价提供资料。
2.毒代动力学的研究内容：1）单次给药毒性研究：即急性毒性研究，指动物一次（或24h内多次）给予受试物后，一定时间内所产生的毒性反应。
单次给药的毒性研究一般用两种啮齿类动物或一种啮齿类和一种非啮齿类动物。
常用的方法有：最大耐受量法、最大给药量法、半数致死量法、固定剂量法、序贯法、近似致死剂量法和积累剂量设计法。
（前四种方法常用于啮齿类动物，后两种方法主要用于非啮齿类动物）2）重复给药毒性研究：也称长期毒性研究，通过长期的重复给药显示动物的毒性，预测药物可能对人的不良反应，降低其临床用药风险。
重复给药毒代动力学研究的信息：全身暴露情况、性别和种属差异、剂量相关性、蓄积程度、肝药酶的变化等。
一般先提供4周给药的毒代动力学资料，以支持一期临床研究。
然后在啮齿动物（如大鼠）进行可长达6个月月和非啮齿动物（如Beagle犬）9个月（国内）或12个月（国外）的进一步的重复给药毒性的毒代动力学研究。
进行4周给药的肚带动力学研究，一般在给药的首日、末日和4周期间测定各剂量组合对照组的药物浓度，观察AUC和稳态浓度的变化。
采样时间可根据毒代动力学而定，但通常是给药后0.5、1、2、4、8、12、24h。
3）组织分布研究4）遗传毒性研究5）致突变、致畸、致癌试验6）生殖毒性研究：主要研究药物对生殖能力、胚胎和胎儿生长发育及分娩前后动物的影响。
毒理学第一章1、药物在机体发挥药理作用或产生毒理作用的组织器官可完全不同2、靶部位、毒性靶组织(器官)3、同一药物可能有不同的毒性靶部位，而不同的药物可能具有相同的靶部位4、毒性作用方式：直接作用、间接作用毒性作用靶部位并一定是其浓度最高的部位药物的毒性效应与剂量在一定范围内成比例，称为剂量-效应关系。
量反应：毒性效应强弱呈持续增减的量变。
质反应：有些毒性效应只能用全或无、阴性或阳性等表示。
TI=LD50/ED50，治疗指数大的药物相对治疗指数小的药物安全。
ED95~LD5之间的距离，称为安全范围。
该值越大越安全。
药物毒性作用分类1、速发性、迟发性2、可逆性、不可逆性3、局部毒性、全身毒性药物毒性作用机制一、从给药部位到靶组织二、终毒物与靶分子相互作用三、细胞功能紊乱及损伤四、修复紊乱或错误修复第二章(一)经消化道吸收1、单纯扩散，脂溶性大、解离度小2、多种因素可影响吸收：药物本身理化性质、pH值、胃肠蠕动、食物量和质3、金属离子及盐类可与药物结合，降低溶解度而影响吸收4、重金属及盐类可与蛋白质结合成不溶性沉淀而影响吸收5、首过效应是影响消化道吸收的重要因素(二)经呼吸道吸收1、吸收迅速且完全的是气体、小颗粒气溶胶和脂/水分配系数较高的药物2、易溶于水的气体药物在上呼吸道吸收，鼻粘膜可减轻水溶性气体和高反应性气体对肺部的损伤3、水溶性较差的气体药物主要吸收部位在肺泡4、粉状物质或气溶胶则在呼吸道表面附着，易引起毒性4、经呼吸道吸收药物的毒性取决于其在血液中的溶解度及与血细胞结合的程度5、呼吸道清除颗粒相对较困难，长期吸入颗粒易引起纤维样病变(三)经皮肤吸收1、表皮脂质屏障、附属器官2、第一相为透过角质层，限速过程，皮肤的通透性取决于扩散力和角质层厚度3、第二相为透过表皮层，扩散吸道清除颗粒相对较困难，长期吸入颗粒易引起纤维样病变4、影响经皮吸收的因素：皮肤方面主要为角质层的厚度及含水量药物方面主要为脂溶性和分子量(四)注射吸收1、肌内注射及皮下注射主要取决于局部循环2、静脉注射及动脉注射不存在吸收问题，较易产生毒性二、药物分布环节的毒性初期主要靠血流后期主要取决于组织亲和力药物进入细胞过程：被动扩散（脂溶性、解离程度）、主动转运(一)表观分布容积1、血浆、组织间液、细胞内液2、药物发生毒性作用的靶组织或靶器官并非一定是其分布浓度最高的组织3、组织亲和力、蓄积存储组织(二)药物在组织器官中的蓄积1、血浆蛋白结合：可逆性、结合型药理(毒理)活性暂时消失呈储存状态、特异性低易发生置换、广泛性2、在肝肾中蓄积：浓度较高3、在脂肪组织中蓄积：亲脂性，自我保护机制4、在骨骼组织中蓄积：在骨骼表面物质(无机羟磷灰石结晶)和周围液体(细胞内液)之间发生吸附交换(三)体内屏障1、血脑屏障：脂溶性小或极性大药物难以穿透，自我保护机制2、胎盘屏障：进入较慢，胎盘具有一定的生物转化作用3、血眼屏障、血睾屏障等三、药物生物转化环节的毒性1、第一步为氧化、还原或水解，第二步为结合2、I相反应显著改变药物固有活性，II相反应增加药物的极性3、肝脏微粒体细胞色素P450酶系统、谷胱甘肽S-转移酶2、谷胱甘肽S-转移酶(GST)：(1)II相(结合)反应中的重要酶系(2) 催化还原型谷胱甘肽(GSH)与药物(毒物)结合(3)可被亲电子基、超氧阴离子、活性氧和活性氮修饰激活，加快灭活亲电子基团四、药物排泄环节的毒性(一)经肾排泄1、肾小球滤过：分子量，血浆蛋白结合率2、被动扩散：pKa、pH3、主动分泌：弱酸性通道、弱碱性通道，竞争性抑制(二)经消化道排泄肝肠循环，易引起毒性(三)经呼吸道排泄挥发性药物或气体(四)其它途径排泄乳汁：易对婴儿产生毒性，杀虫剂、乙醚、咖啡因、金属等药物进入体内产生毒性作用的因素：1、药物固有的作用特征2、药物到达靶器官的量和滞留时间3、机体对药物的处置能力4、机体靶器官对药物的易感性一、毒代动力学研究目的1、阐明量效关系和时效关系2、预测靶器官，解释机制3、明确重复给药对动力学特征影响4、探索种属差异，推荐临床剂量5、明确终毒物，进行安全性评价二、毒物代谢动力学研究内容1、房室模型(1)一室模型①静脉注射染毒②非静脉注射染毒③重复染毒(2)二室模型①大多数药物(毒物)的体内过程符合二室模型②包括中央室和周边室③可分为分布相和消除相，各相的药动学参数不同2毒物代谢动力学参数1、速率常数：(1)零级动力学苯妥英钠、阿司匹林、氯丙嗪等①恒量(恒速)消除②超过机体最大消除能力③t1/2随起始浓度下降而缩短④易导致体内药物蓄积中毒个体化用药(2)一级消除动力学①消除速率与体内药物量成比例②血浆半对数浓度与相应的时间呈直线关系③t1/2恒定④按固定消除速率常数消除(3)非线性消除动力学①药物浓度高时服从零级动力学②药物浓度低于饱和浓度时服从一级动力学③大部分毒物的体内变化过程2表观分布容积越大，毒性越大。
第二章药物毒性代谢动力学1.毒代动力学的研究目的：1）.描述药物在动物的全身暴露及其与毒性剂量和时间的关系；2）了解毒性研究中药物暴露量与毒理学结果之间的关系；3）描述重复给药的暴露延长对代谢过程（包括代谢酶）的影响；4）评价药物在不同种属、性别、年龄、生理及病理状态下的毒性反应；5）评价毒理学试验间的关联性、毒理学实验与药效学试验的关联性、毒理学结果对临床试验特别是临床I期试验的支持作用；6）阐明药物的制毒机制和毒性发生、发展规律；7）为进一步的非临床毒性研究设计和临床试验的给药剂量设置和药物的安全性评价提供资料。
2.毒代动力学的研究内容：1）单次给药毒性研究：即急性毒性研究，指动物一次（或24h内多次）给予受试物后，一定时间内所产生的毒性反应。
单次给药的毒性研究一般用两种啮齿类动物或一种啮齿类和一种非啮齿类动物。
常用的方法有：最大耐受量法、最大给药量法、半数致死量法、固定剂量法、序贯法、近似致死剂量法和积累剂量设计法。
（前四种方法常用于啮齿类动物，后两种方法主要用于非啮齿类动物）2）重复给药毒性研究：也称长期毒性研究，通过长期的重复给药显示动物的毒性，预测药物可能对人的不良反应，降低其临床用药风险。
重复给药毒代动力学研究的信息：全身暴露情况、性别和种属差异、剂量相关性、蓄积程度、肝药酶的变化等。
一般先提供4周给药的毒代动力学资料，以支持一期临床研究。
然后在啮齿动物（如大鼠）进行可长达6个月月和非啮齿动物（如Beagle犬）9个月（国内）或12个月（国外）的进一步的重复给药毒性的毒代动力学研究。
进行4周给药的肚带动力学研究，一般在给药的首日、末日和4周期间测定各剂量组合对照组的药物浓度，观察AUC和稳态浓度的变化。
采样时间可根据毒代动力学而定，但通常是给药后0.5、1、2、4、8、12、24h。
3）组织分布研究4）遗传毒性研究5）致突变、致畸、致癌试验6）生殖毒性研究：主要研究药物对生殖能力、胚胎和胎儿生长发育及分娩前后动物的影响。
3.房室模型复杂的房室模型可由一个中央室连接数个外周室组成。
方式的归属与器官、组织的血流量、生物膜的通透性以及药物的性质有关，而不代表体内真正的解剖位置。
常见的有一室模型、二室模型和三室模型，并配以相应的数学方程式。
4.主要参数：消除率、速率常数、消除半衰期、表观分布容积、曲线下面积、生物利用度、药峰浓度、达峰时间、稳态浓度、峰浓度和谷浓度、蓄积因子。
5.毒代动力学研究的试验设计原则1）药物暴露2）采样时间和采血量：通常的采样时间在给药后0.5、1、2、4、8、12和24h。
啮齿动物通常采血0.25~0.5ml/d，而非啮齿动物为1ml/d。
3）给药剂量：一般先进行预实验，在此基础上确定高、中、低3个剂量。
低剂量：常相当于人拟用的高剂量或动物实验的有效剂量；中剂量：出现轻微毒性的剂量，通常是低剂量暴露的合适倍数和高剂量暴露的合适分数。
高剂量：出现明显毒性的剂量。
4）动物数5）给药途径：改变给药途径时应比较两种给药途径下原药和/或其代谢物（AUC和Cmax）的全身暴露。
6）性别和年龄：有些药物在体内的代谢存在性别差异，应分别进行雌雄动物体内的毒代动力学研究。
儿科用药有必要在幼年动物进行毒代动力学研究。
7）在下列情况，需注意测定代谢物的暴露：a、受试物作为“前药”且其代谢物是主要活性成分；b、代谢物具有药理或毒理活性，可导致组织器官反应；c、药物在体内代谢，毒性研究只能通过测定代谢物浓度来进行暴露评估。
8）统计学分析：常用均数±标准差表示，通常不需要高精度的统计学处理。
9）分析方法：分析物（药物和代谢物）和基质（生物体液或组织）分析方法应排除样本中内源性物质的干扰。
通常选择血浆、血清或全血作为研究的基质。
如果药物是消旋体或其他对映异构体的混合物，对所选的分析物（消旋体或对映异构体）应进行附加说明。
10）其他：熔点、沸点等。
第三章药物对肝脏的毒性作用1.四氯化碳引起肝损害的机理：四氯化碳是工人的典型的肝脏毒物，毒性较强。
其急性作用主要是引起脂质过氧化，变性和细胞膜结构的破坏，是直接肝脏毒物，但它又可通过游离基引起细胞大分子发生烷化作用而致癌，故又可作为间接肝脏毒物。
四氯化碳造成产生游离基直接作用于肝细胞造成肝坏死，又通过破坏内质网结构或抑制某些酶的活性，使脂蛋白及组成脂蛋白的磷脂、蛋白质合成发生障碍，以致不能将脂肪运输出去，造成脂肪在肝细胞内堆积形成脂肪肝。
3.引起胆汁郁积的作用机制可能有以下几方面：一室毛细胆管细胞膜损伤，造成胆汁酸排泄功能障碍；二是胆小管官腔不畅，胆汁流动出现障碍；三是胆管壁细胞膜通透性改变，水、电解质、胆汁酸重吸收增多，毛细胆管内胆汁浓缩哦、沉积和胆酸形成。
黄疸和瘙痒是胆汁郁积的典型症状。
4.异烟肼、α-甲基多巴等通过肝坏死而最终形成肝硬化，其坏死表现与亚急性肝坏死相似，或表现得像面型坏死炎性损伤，如慢性活动性肝炎。
5.乙醇引起肝硬变的特点是早期出现脂肪变和肝肿大，然后随着病理过程的发展，肝脏逐渐缩小。
6.肝脏肿瘤：具有致癌作用的化合物：偶氮化合物、黄曲霉素、吡咯啶生物碱、芳香胺类、亚硝胺类、芳香类氟化物等。
肝实质细胞腺瘤：促进蛋白合成类固醇和避孕类类固醇可以诱发；肝实质细胞癌：甲胎蛋白实验增高、血清胆红素轻度升高，黄曲霉素、吡咯啶生物碱可诱发。
7.血清酶学检查的意义：各种血清酶在不同类型肝损害时敏感性并不一致。
1）胆汁郁积性损害：碱性磷酸酶（AKP）、5’-核苷酸酶（5’-NT）、亮氨酸氨肽酶（LAP）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）；2）肝实质细胞损害：天门安冬酸氨基转换酶（AST）、苹果酸脱氢酶（MDH）、乳酸脱氢酶（LDH）、丙氨酸氨基转换酶（ALT）、精氨酸酶等。
3）肝外组织损害：肌酸磷酸激酶（CPK）；4）第四种酶与前三种相反，肝损害时酶活性降低。
此类酶有：胆碱酯酶（CHE）。
第四章药物对肾脏的毒性作用1.肾脏作为药物毒性的重要靶器官：1）肾脏血流量丰富；2）肾脏具有尿浓缩功能，是某些药物在肾小管中的浓度提高；3）毛细血管袢和肾小管周围的毛细血管，使药物暴露在组织的面积大；4）具有酸化尿液的的功能，PH的改变影响药物的溶解性形成管内沉积；5）代谢功能使得有毒代谢产生于肾脏；6）外源性化合物对肾脏还可造成间接损害；7）肾小球滤过屏障的结构特点，使大分子物质易于停滞于局部。
2.长期过量使用水杨酸盐类镇痛剂，如水杨酸类、保泰松、吲哚美辛、非那西汀等，可导致慢性间质性肾炎——镇痛剂肾炎。
3.引起急性肾小管坏死的药物：以氨基糖苷类抗生素、两性霉素B、环孢素A和造影剂引起的最常见。
4.引起肾小球肾炎与肾病综合征的药物：阿霉素、丝裂霉素C、金盐、青霉胺、吲哚美辛、保泰松、双氯芬酸钠、生物制剂（如疫苗、马血清）、新青霉素类（甲氧苯青霉素等）、甲磺丁脲、他巴唑等。
其中非甾体抗炎剂、锂盐、含巯基药物引起的最为多见。
5.梗阻性肾脏损害：各种盐类结晶在肾小管内沉积所致。
肾小管机械性阻塞。
1）噻嗪类利尿药可引起尿酸结石；2）磺胺类的磺胺嘧啶和磺胺噻唑，由于它们的溶解度低，排泄时容易在肾小管中析出结晶。
3）乙酰唑胺与维生素D可引起磷酸钙结石；维生素A和碳酸钙可引起碳酸钙结石。
6.去甲肾上腺素和肾上腺素，用药剂量过大或时间过久，可因肾血管强烈收缩、肾血管流量严重减少导致急性肾功能衰竭，出现少尿、无尿和肾实质损伤。
第五章药物对神经系统的毒性作用1.与药物毒性有关的神经系统结构和生理特点1）血脑屏障和血-神经屏障：脂溶性高的、非离子型化合物可以通过血脑屏障和完整的细胞膜，应予注意。
还有，脑膜炎时，BBB通透性升高，容易致毒。
2）能量要求：神经细胞对能量要要求较多。
脑组织不仅可受到毒物直接损害而发生形态和结构的改变，而且也受氧、血液和葡萄糖的供应的影响而间接受到损害。
3）轴索运输：当损害进局限于轴索水平时，轴索发生变性，而神经元胞体可以继续存活这种病理变化成为轴索病。
4）髓鞘形成与维护：髓鞘形成与维护需要神经系统特有的代谢性蛋白质和结构蛋白质。
一些药物可干扰髓鞘维护的复杂过程，从而导致髓鞘病。
5）神经传导：许多药物是通过影响神经递质发挥药理作用的，同时也是药物产生毒性的毒理学机制。
6）神经元与修复2.影响神经递质功能1）氨基糖苷类抗生素、新霉素、多粘菌素B和多粘菌素E等抗菌药物具有神经—肌肉阻滞作用，引起神经—肌肉综合征；2）苯妥英钠、吩噻嗪类、丙咪嗪、三甲双酮、利多卡因、萘哌酸等许多药物都可能引起癫痫发作，其机制是使脑内兴奋性递质增多或抑制性递质减少，从而导致兴奋与抑制失衡，引发癫痫；3）异烟肼可引起中毒性精神病，出现精神错乱、不安、欢欣、失眠等，成人在服用过程中常出现健忘症。
3.可引起严重精神症状的药物主要是抗精神病药及催眠镇静药，抗组织胺药，且常与剂量、疗程有密切关系。
4.解热镇痛抗炎药阿司匹林用于儿童感染病毒性疾病，如流感、水痘、麻疹和流行性腮腺炎等的退热时，偶可见瑞夷综合症（Reye’s syndrome），即急性肝脂肪变性-脑病综合征，以肝衰合并脑病为突出表现，虽少见，但后果严重，可导致死亡。
5.乙胺丁醇、异烟肼、氯霉素、青霉胺、普鲁卡因、地高辛、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、保泰松、麦角胺、六甲溴胺、奎宁、氯碘喹啉及有机砷均可损害视神经，但较少见。
6.氨基糖苷类抗生素损害第VIII对脑神经，引起前庭毒性和耳蜗毒性。
理念算、呋塞米、水杨酸盐、奎宁、奎尼丁等也具有耳毒性。
第六章药物对免疫系统的毒性作用1.药物对免疫功能的抑制：有些化合物可能是免疫功能处于抑制状态，即降低机体的免疫功能。
如吸入氟烷、乙烯、环丙烷、乙炔及氙气，可引起外周血白细胞明显减少。
2.免疫抑制剂的治疗药物：1）环磷酰胺（CYP）：减少自身免疫疾病，排斥反应，用于肿瘤治疗；免疫抑制造模及细胞阳性对照药；2）糖皮质激素：小剂量发生细胞免疫，大剂量发生体液免疫，抑制T细胞功能；3）环孢素A：肝肾毒性大，T细胞抑制；4）齐多夫定：AIDS治疗药，骨髓毒性大，发生细胞免疫和体液免疫；5）大麻素类：治疗青光眼用药，对细胞免疫和体液免疫均有介导。
2.免疫毒性试验的各种因素：1）动物的选择：免疫学研究通常应用小鼠，而毒理学研究中多应用纯系大鼠。
2）年龄：通常应用刚成年的啮齿动物做试验；3）给药剂量、时间和途径：可因染毒途径而异，所以动物染毒应尽可能与自然状况相似，以便于将实验结果外推到人。
用过预实验，确定剂量和疗程。
第七章药物对血液系统的毒性作用1.骨髓造血的调节因子：1）粒细胞集落刺激因子（G-CSF）2）巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）3）红细胞生成素（EPO）4）血小板生成素（TPO）5）淋巴细胞的调节2.对血细胞生成的抑制作用：1）抑制或损伤骨髓：引起特殊类型血细胞或全血细胞减少；2）特殊血细胞谱系数目减少：a.红细胞生成减少：抑制骨髓或损伤肾脏（EPO在肾脏产生）b.血小板减少：抑制骨髓或血小板生长因子减少c.白细胞减少：抑制骨髓或GM-CSF、IS-3减少。
