第二章 外源化合物在体内的生物转运

第三章 外源化学物 在体内的生物转运与转化
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第一节 生物转运
被动、主动、膜动转运
第二节 吸 收（胃肠道、呼吸道、
皮肤、其它途径）
第三节 分 布
第四节 排 泄
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概述
机体对化学毒物的处置(disposition)过程： 相互有关的吸收(absorption)→分布 (distribution)→代谢(metabolism)→排泄 (excretion)过程四个过程。简称ADME过程。
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动力学
在机体对化学毒物的处置过程中，化学毒 物在体内的浓度随时间变化的规律，可用数学 方程或动力学参数来描述。
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毒物动力学（toxicokinetics）研究机体 对化学毒物的作用（ADME过程）和靶器官中 化学毒物或其活性代谢物的量。（机体对化学 毒物）
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⑤有机阳离子转运体（oct）家族 在肝脏和肾脏吸收外源化学物中都很重 要；
⑥核苷转运体（nt）家族协助胃肠 道吸收核苷；
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⑦二价金属离子转运体（dmt）协 助胃肠道吸收金属；
⑧肽类转运体（pept）协助胃肠道 吸收二肽和三肽。
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被动转运是顺浓度梯度进行，不消耗 能量的；
易化扩散和主动转运由载体介导，载 体可达饱和状态；
主动转运和膜动转运消耗能量，并可 逆浓度梯度进行。
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影响转运的主要因素有：
➢ 外源化学物本身结构 ➢ 分子量大小 ➢ 脂-水分配系数大小 ➢ 带电性 ➢ 内源性物质的相似性等。
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1.3 膜动转运
定义：
细胞与外界环境交换一些大分子物质的过程
主要特点：
在转运过程中生物膜结构发生变化，转运过 程具有特异性，生物膜呈现主动选择性并消耗一 定的能量。在一些大分子颗粒物质被吞噬细胞由 肺泡去除或被肝和脾的网状内皮系统由血液去除 的过程中起主导作用。
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膜动转运分为：
生物膜是细胞膜和细胞器膜的总称。
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生物膜结构：描述为流动镶嵌模型。
生物膜主要由脂质和蛋白组成，生物膜表 面也含有少量的糖。
生物膜的基本结构：连续排列的脂质双分 子层，膜蛋白可以是结构蛋白、受体、酶、 载体和离子通道等。
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生物膜主要有三个功能：
①隔离功能，包绕和分隔内环境；
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胞吞和胞吐是两种方向相反的过程。
入侵机体细胞的细菌、病毒、死亡 的细菌、组织碎片、铁蛋白、偶氮色素 都可通过吞噬作用被细胞清除。所以胞 吞和胞吐作用对体内外源化学物或异物 的清除转运具有重要意义。
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第二节 吸 收
吸收（absorption）是指外源化学物从 接触部位，通常是机体的外表面或内表面（如 皮肤，消化道粘膜和肺泡）的生物膜转运至血 循环的过程。
化学毒物的代谢和排泄合称为消除 （elimination）。
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化学毒物对机体的毒性作用，一般取 决于两个因素：
一是化学毒物的固有毒性和接触量；
二是化学毒物或其活性代谢物在靶器 官内的浓度及持续时间。与化学毒物在体 内的ADME过程有关。
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对外源化学物ADME过程的研究的重要 意义：
毒物效应动力学（toxicodynanlics）研 究在靶器官内化学毒物或其活性代谢物与大分 子（靶分子）的作用，及所引起的局部的或整 体的毒性效应。（化学毒物对机体）
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第一节 生物膜和生物转运
外源化学物的生物转运过程（吸收、 分布和排泄过程）是通过由生物膜构成的 屏障的过程。
①有助于阐明外源化学物毒作用的机制， 阐明对化学物处置的物种差异，可用于预测 人类暴露化学物后的处置及其在毒性中的作 用；
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②有助于阐明两种或两种以上外源化学物 联合毒作用的机制，外源化学物可在ADME过 程中交互作用，改变靶器官中外源化学物的浓 度；
③可通过改变外源化学物ADME过程， 以预防和治疗外源化学物中毒。
一般来说，吸收、分布、生物转化和排泄的 过程是同时发生的。
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图2-1 外源化学物在体内的动态变化过程
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化学毒物在体内的吸收、分布和排泄过程 称为生物转运（biotransprotation）；
化学毒物的代谢变化过程称为生物转化 （biotransformation）。
脂溶性外源化学物易于以被动扩散方式通 过生物膜，如外源化学物A和B的脂—水分配系 数分别为1和10，见图2-2。
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2、滤过（filtration）和水溶扩散
滤 过：
水溶性物质随同水分子经生物膜的 孔状结构而透过生物膜的过程。
凡分子大小和电荷与膜上孔状结构 相适应的溶质皆可滤过转运，转运的动 力为生物膜两侧的流体静压梯度差和渗 透压差。此种孔状结构为亲水性孔道， 不同组织生物膜孔道的直径不同。
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3、易化扩散
一些非脂溶性物质从浓度高的一侧通过 细胞膜扩散时，需要与特殊的载体蛋白发生 可逆的结合(即以蛋白质载体为中介)称为易 化扩散。
另一类易化扩散，如K+， Ca 2+等离子 通过细胞膜是以通道为中介的易化扩散。
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1.2 主动转运
近年来，对外源化学物主动转运系 统的认识有了重大的进展。主动转运对 已吸收的外源化学物在体内的不均匀分 布和排泄具有重要意义。
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7、其他因素：
诸如胃肠道的内容物减少、胃排空时间和 肠蠕动减缓均有助于增加外源化学物的吸收。
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外源化学物的胃肠吸收具有物种差异，原因尚不 清楚，可能有：
①大部分外源化学物吸收的限速屏障是肠粘膜的 静水层，静水层厚度的物种差异可能对亲脂性化合物 吸收有影响；
②被动扩散具有膜表面积和位置依赖性，不同物 种肠道的相对长度差异很大，在反刍动物和杂食动物 还存在功能差异，而且不同物种胃肠道的 pH值差异 可以达到 ；
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1.1 被动转运 （passive transport）
分类：
① 简单扩散（外源化学物经生物 膜转运主要方式 ）
②滤 过 ③易化扩散
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1、简单扩散 （Simple diffusion）
1）概念：
又称自由扩散（free diffusion），是疏水小分 子或小的不带电荷的极性分子，不需要能量也不需 要膜蛋白参与的跨膜运输方式。
菌群的作用后，可形成新的外源化学物而影响 其吸收或改变其毒性。
如饮用含有高浓度硝酸盐的井水，易引起 婴儿高铁血红蛋白血症，因新生儿胃肠道的 pH值较高并存在某些细菌，可使硝酸盐还原成 亚硝酸盐，使血中变性血红蛋白增高。小肠内 的菌群还能还原芳香硝基成芳香胺，后者是可 疑致甲状腺肿物和致癌物。
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影响的表现：
➢解离型极性大，脂溶性小，难以扩散；
➢非解离型极性小，脂溶性大，容易跨膜扩散。 非解离相的比例，取决于该外源化学物的解离 常数pKa和体液的pH。
简单扩散方式不消耗能量，不需载体，不 受饱和限速与竞争性抑制的影响。
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外源化学物的脂溶性（亲脂性）可用 脂—水分配系数来表示。
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5、某些外源化学物可以通过相同的特 殊转运系统吸收。
例如，氟尿嘧啶通过嘧啶转运系统吸收， 铊、钴和锰通过铁转运系统吸收，铅通过钙 转运体吸收，一些颗粒物质如偶氮染料和聚 苯乙烯乳胶可通过吞噬或胞饮作用进入小肠 上皮细胞。
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6、某些外源化学物受胃肠道中的消化酶或
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4、有机酸和有机碱在不同pH溶液中的解 离度不同，在胃肠道不同部位的吸收有很大差 别，如弱酸（苯甲酸）易被胃所吸收；相反， 在小肠内（pH=6）则苯甲酸吸收减少，而弱碱 （苯胺）吸收增多。
因此，有机酸在胃内（pH=2）主要呈非解 离状态，脂溶性大，主要在胃和十二指肠内吸 收，而有机碱在胃内呈解离状态难以吸收，主 要在小肠吸收。
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生物膜的主动转运（active transport）具有下列 特点：
①需有载体参加；
②外源化学物可逆浓度梯度转运；
③该系统需消耗能量，因此代谢抑制剂可阻止此 转运过程；
④载体对转运的外源化学物有特异选择性；
⑤转运量有一定极限，当外源化学物达一定浓度 时，载体可达饱和状态。
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因此首过效应可减少经体循环到达靶 器官组织的外源化学物数量，或可能减轻 毒性效应。
外源化学物在吸收部位引起的消化道 粘膜、肝和肺的损伤也与首过效应有关。
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2.1 经胃肠道吸收
水和食物中的有害物质主要是通过消化道 吸收。
毒物的吸收可发生于整个胃肠道，甚至是 在口腔和直肠中（主要是在小肠）
2）特点： 沿浓度梯度（或电化学梯度）扩散； 不需要提供能量； 没有膜蛋白的协助。
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3）简单扩散方式的条件是： ①膜两侧存在浓度梯度； ②外源化学物有脂溶性； ③外源化学物是非解离状态。
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