轴突导向因子EphA5沉默后抑制中脑神经上皮细胞投射

轴突生长诱向因子(Netrin)基因家族研究进展
孟凡伟;郭慧云;张成岗
【期刊名称】《神经解剖学杂志》
【年(卷),期】2003(19)1
【摘要】在神经系统发育过程中,神经与其靶细胞之间精确联系的形成是依靠多种细胞外诱向因子介导实现的.这些因子通过作用于轴突生长锥上的相应受体而诱导或排斥轴突生长,从而决定了轴突的生长路线以及轴突与特定靶细胞的功能联系.【总页数】5页(P89-93)
【关键词】轴突生长诱向因子;基因;神经系统发育;Netrin蛋白;Netrin受体;作用机制
【作者】孟凡伟;郭慧云;张成岗
【作者单位】军事医学科学院放射医学研究所;吉林大学生命科学学院分子生物学系
【正文语种】中文
【中图分类】Q421;Q344
【相关文献】
1.神经轴突生长抑制因子Nogo家族的研究进展 [J], 朱伟;朱晓丹;葛海燕
2.神经轴突生长抑制因子及其受体复合物研究进展 [J], 南国新;廖维宏
3.轴突生长抑制因子的实验研究进展 [J], 张亮;冯世庆
4.Krupple样转录因子促进轴突生长的研究进展 [J], 胡光亮;王子健;李文媛;张延
辉;李罡;鲁一村;王莹
5.神经突起诱向因子Netrin-4受体的初步研究(英文) [J], 余科科;秦树桐;汪思应;周仁平;张成岗
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神经元轴突导向和分支形态的分子机制神经元是构成神经系统的基本细胞单位，发挥着接受、传递和处理信息的重要功能。

其中，神经元轴突的导向和分支形态的建立对于神经元功能和神经递质释放等方面具有重要意义。

这一过程涉及许多分子机制，以下将从神经元发育的角度探讨神经元轴突导向和分支形态的分子机制。

1. 轴突导向的分子机制神经元轴突导向是指轴突在发育过程中向特定目的地生长的过程。

这一过程在神经元发育和功能成熟过程中具有重要作用，并且容易受到一定的干扰而导致神经系统发育异常。

神经元轴突导向的分子机制主要有以下几点：（1）化学信号分子的作用：在神经元发育过程中，轴突导向依赖于化学信号分子的引导作用。

例如，神经元轴突在生长锥中表达的膜上受体会与周围胚胎组织或伸长锥的分泌物结合，这些分泌物中存在与轴突生长有关的化学物质，如神经生长因子（NGF）等。

（2）胚层的影响：轴突生长方向和终点的选择受到神经元的发育胚层的影响。

最外层的表皮细胞分泌的不同化学分子与其中的神经元发育相关分子之间的相互作用导致神经元轴突的导向。

（3）细胞贴附分子的作用：在神经元发育的过程中，许多基质蛋白和细胞间附着分子参与了轴突导向的过程。

这些蛋白质的结构和功能能够影响轴突生长锥的运动和方向选择，从而控制神经元轴突的导向和形态的发展。

2. 分支形态的分子机制神经元分支型态的建立是指神经元轴突上出现较多的分支，并且这些分支能够在空间上扩散，从而增加神经元和其他细胞之间的联系。

这一过程涉及多种分子机制，主要包括：（1）轴突分泌作用：轴突分泌能够产生神经递质，并与神经元周围的其他细胞进行联系。

在分支形态发展中，轴突分泌可以通过向不同方向释放不同的神经递质，从而导致轴突分支的多样性。

（2）分支的稳定性：神经元分支的稳定性是指它们在空间上稳定存在并与周围细胞形成稳定联系的能力。

这一过程可能受到许多分子机制的影响，如神经元轴突上的蛋白质、神经递质受体、轴突生长锥的结构等都可以影响分支的稳定性。

Eph基因的表达及其与肿瘤的关系汤亲青，周晓军*南京大学医学院，南京军区总医院，南京（210002）E-mail：zhouxj1@摘要：Eph(促红细胞生成素产生肝细胞受体)基因是受体酪氨酸激酶家族中最大的一个亚群。

根据Eph受体家族的序列同源性,结构，及与配体的亲和力的不同而将其分为EphA受体和EphB受体亚家族. Eph的结构分成三个部分,即细胞外的配体结合区,细胞内部具有酪氨酸激酶活性的功能区和连接这两个区域的由疏水氨基酸组成的跨膜区。

Eph基因在神经系统的发育，血管和淋巴管的形成，肿瘤的发生发展中发挥重要作用。

探明Eph基因在神经系统疾病，脉管系统疾病以及肿瘤的发生、发展均有重要意义，并可能成为未来肿瘤及相关疾病治疗的靶点。

关键词：Eph，受体酪氨酸激酶，神经系统，血管，肿瘤0引言促红细胞生成素产生肝细胞受体(erythropoie-tin-producing hepatocyte receptor, Eph受体)激酶是受体酪氨酸激酶家族(receptor tyrosine kinases)中最大的一个亚群，其配体被命名为Ephrin。

Eph约由16个基因组成[1]。

根据Eph受体家族的序列同源性,结构，表达,分布及与配体的亲和力的不同而将其分为EphA受体和EphB受体亚家族。

EphA亚组包含10个成员EphA1-EphA10, EphB亚组包含6个成员EphB1-EphB6。

其中EphA9和EphA10是近年发现的[2,3]。

1 Eph家族蛋白结构特点Eph基因是一种膜结合的Ⅰ型糖蛋白,其结构分成三个部分,即细胞外的配体结合区,细胞内部具有酪氨酸激酶活性的功能区和连接这两个区域的由疏水氨基酸组成的跨膜区。

Eph受体亚族的胞外区包括一个N端球状结构域,一个半胱氨酸富含区,两个纤粘连蛋白Ⅲ型重复区,其胞外球状结构决定了受体与配体的结合特性及亚族特异性[4]。

Eph受体的胞内区包括具酪氨酸激酶活性的结构域(TK), SAM结构域和C端的PDZ -结构域结合基序,在Eph 受体的胞内C端发现有高度保守的SAM结构域,其保守Tyr932在疏水核埋藏形成SAM四聚物,为启动下游反应及为结合小分子质量磷酸酶提供适宜的接触部位[5]。

发育神经生物学中的分子机制发育神经生物学是指研究神经系统的发育过程的一门学科，包括神经元的生成、迁移、成熟以及神经突触的形成等过程。

神经系统的发育过程非常复杂，涉及到众多的分子机制，在此我们将着重探讨其中的一些关键分子机制，以便更好地理解神经系统的发育过程。

一、轴突导向分子轴突导向分子是一类在神经系统发育过程中起着重要作用的分子。

它们通过指示轴突生长方向，促进轴突定向生长，最终形成正确的神经回路。

其中一个具有代表性的轴突导向分子是Netrin-1，它通过和其受体DCC的结合，激活回路信号通路，促进轴突生长。

另一个具有代表性的轴突导向分子是Slit，与其受体Robo结合后，抑制轴突的侧向生长。

这些分子的相互作用构建了一个复杂的调控网络，为神经系统的正确发育提供了基础。

二、突触形成分子在神经元成熟后，形成正确的神经突触是神经系统发育的关键步骤。

突触形成分子主要包括粘附分子和信号分子两类。

其中一个代表性的突触粘附分子是Neuroligin，它在突触的双方神经元细胞膜之间起到桥梁作用，促进突触的形成。

另一个代表性的突触信号分子是神经生长因子（NGF），它通过与其受体Trk的结合，激活神经元内信号通路，促进突触的发生。

突触形成分子的作用将神经元与神经元、神经元与细胞之间的相互作用调控得非常精细，为神经系统存储、处理信息提供了基础。

三、神经元分化分子在神经系统发育的过程中，神经元的生成是极为关键的步骤。

在这个过程中，特定的分子参与了神经元分化的调控。

其中一个代表性的神经元分化分子是Pax6，它参与了神经元和非神经元前体细胞的分化过程。

另一个代表性的神经元分化分子是Neurogenin，它能够启动神经元的分化，为神经系统发育提供了基础。

四、神经元死亡分子在神经系统发育过程中，神经元的生成远远多于神经元的存活。

部分神经元会在发育过程中死亡，这是神经系统发育不可避免的一部分。

在神经元死亡过程中，神经元死亡分子发挥着重要的作用。

神经元迁移和轴突导向中的信号通路神经元是构成我们的大脑和神经系统的基本细胞单元。

在神经系统发育的过程中，神经元需要迁移和作出选择性细胞突出的决定。

这个过程涉及到许多复杂的信号通路，有助于引导神经元的方向性移动和分化。

在本文中，我们将深入探讨神经元迁移和轴突导向中的信号通路。

神经元迁移神经元迁移过程中，有几种不同的细胞类型在起作用。

首先，通过轴突末端放出的信号分子，如斑马鱼胶质细胞源性信号分子（SDF1）和骨髓诱导分化因子（BDNF），可以吸引神经元朝向这些信号发生迁移。

其次，神经元的细胞外基质成分，如髓鞘蛋白和蛋白聚糖，可以发挥类似于化学梯度的作用，为神经元的方向性运动提供引导。

神经元迁移中，大量的信号通路参与其中并相互作用。

其中，细胞极性作用和细胞外基质斑块（短距离运动位点）在神经元迁移中起重要作用。

蛋白质激酶C （PKC）和cAMP-responsive element-binding protein（CREB）则由转运过程中的小骨骼蛋白提供动力。

轴突导向未成熟的神经元必须作出正确的决策，确定它们轴突的方向和目标区域。

在这个过程中，解剖学和化学信号的结合在神经祖细胞的轴突导向方面起到至关重要的作用。

在神经元轴突导向中，可分为直接指引和指引策略两种。

直接指引意味着轴突生长锚定在具有特定分子置位的停靠点。

指引策略则指的是神经元在轴突生长过程中仍遵循一定的趋化性。

化学指引产生的化学梯度不仅是轴突导向的重要信号，还具有在广泛的神经细胞类型中寻找前往目标区域的可能性和细胞活动异质性。

过程有需求轴突时，这些分子会在停靠点促进神经元纤突在目标区域的精细化。

但是在许多情况下，使用排他的一系列刺激，如细胞外基质的比较几何、生化梯度和其他线索，这些表示在发育期间导向轴突的细胞单位有所受限。

因此，正在发生轴突导向的神经元只有一个不断调整内部状态的机会，以响应社会的信号，并释放刺激以协调细胞运动。

这些神经元将不断地接受新的刺激，不断调整内部状态，直到它们成功达到所需环境的目标。

神经元轴突导向的分子机制神经元的轴突是其最长的突起，负责将信息传递给其他神经元或肌肉。

在神经系统发育过程中，轴突导向是至关重要的过程，它决定了神经网络的形成和功能。

在不同神经元类型中，轴突生长的方向、位置和数量都是不同的。

神经元轴突导向的分子机制是一个庞大的研究领域，科学家们已经发现了很多关键的分子信号通路，能够指导轴突的生长方向，其中包括细胞外基质、生长锚定蛋白、逆向信号、化学诱导等等。

本文将从这些方面探讨神经元轴突导向的分子机制。

细胞外基质细胞外基质是神经元轴突导向的重要参与者。

神经元轴突将要通过环境来导向生长方向的调节、环境的物理力量、细胞表面受体和分子间交互步骤。

细胞外基质是这个过程中的关键物质。

研究发现神经元衍生的天然分子能够通过细胞外基质上的皮肤生长因子(EGF)受体家族产生信号，从而影响神经系统发育中的轴突导向过程。

另一个有效的基质是基质金属蛋白酶(MMPs)，这种蛋白酶能够降解细胞外基质并影响神经系统发育。

MMPs被发现在轴突导向过程的许多研究中扮演着关键的角色。

其降解的基质对神经元的生长有重要作用。

MMPs的偏好基质蛋白质是骨密质蛋白(Osteopontin)和膜结合性磷脂酰肌醇的下游分子，这些分子对轴突导向和突触形成具有重要作用。

生长锚定蛋白在神经元的轴突导向过程中，生长锚定蛋白是十分重要的分子之一。

这些蛋白质不仅能够调节神经元的轴突长度和生长方向，也可以通过降低生长抑制分子的活性而促进轴突的生长。

在轴突导向过程中，神经元表面受体和生长抑制分子存在竞争。

生长锚定蛋白会降低生长抑制因子的活性并促进轴突生长。

其中，最重要的生长锚定蛋白是Netrin。

Netrin是一种胞外基质分子，能够诱导生长锚定蛋白的相互作用并且促进神经元轴突的生长和导向。

Netrin还能够形成复合物，进而引导轴突某一特定的方向。

最近，一些研究确定，Netrin存在一个辅助通道，可以通过这一通道放出滑动抑制蛋白(Isl)进入生长的轴突中。

Slit-Robo信号通路在血管生成中作用的研究进展柴源;蒋莱;周玉云;马学玲【期刊名称】《中国脑血管病杂志》【年(卷),期】2015(000)009【总页数】5页(P485-489)【关键词】综述;Slit-Robo信号通路;神经导向;血管生成【作者】柴源;蒋莱;周玉云;马学玲【作者单位】150001哈尔滨医科大学附属第四医院神经内科;150001哈尔滨医科大学附属第四医院神经内科;150001哈尔滨医科大学附属第四医院神经内科;150001哈尔滨医科大学附属第四医院神经内科【正文语种】中文分泌型糖蛋白Slit及其跨膜受体Robo蛋白最早作为中枢神经系统发育过程中轴突导向抑制因子而被发现。

其通过充当一些轴突的导向抑制因子或另一些轴突支化和延长诱导因子控制轴突导向、分支形成及细胞迁移。

自被发现以来，关于Slit-Robo信号通路的基础研究已取得较大进展。

Slit-Robo信号通路在细胞迁移、炎性反应、肿瘤发生及器官发育等过程发挥重要的调控作用。

另外，研究者发现其既可以作为促血管生成因子促进血管生成，亦可作为抑制因子抑制血管再生。

探究其双重性的作用机制，有利于在缺血性卒中等缺血性疾病发病后选择特异性的作用靶点促进血管生成，或在肿瘤等疾病治疗中，阻断特定传导通路从而抑制血管再生，为临床治疗提供新的思路。

Slit-Robo系统是保守的轴突导向因子家族中的一员，此外还包括netrin/DCC/Unc5、ephrin/Eph、semaphorin/plexin/neuropilin等其他成员。

其中，Slit、netrin、epherin和semaphorin为分泌型蛋白充当配体，Robo、DCC/Unc5、Eph和plexin/neuropilin则是其相应的受体。

Slit蛋白最早是在果蝇中作为一组轴突抑制剂而被发现的，在中枢神经系统发育中，通过与其同源Robo受体结合，激活细胞内信号传导级联反应，阻止中线交叉［1］。

专利名称：神经轴突导向因子在制备促进角膜损伤修复制品中的应用
专利类型：发明专利
发明人：周庆军,张阳阳,谢立信,陈鹏,高华
申请号：CN201410086629.2
申请日：20140305
公开号：CN104043109A
公开日：
20140917
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明的目的是提供一种神经轴突导向因子在制备促进角膜损伤修复制品中的应用，即利用神经轴突导向因子来制备抑制角膜上皮损伤后炎症反应及促进角膜上皮修复的药物或制备，本发明发现Netrin1不仅能促进角膜缘干细胞增殖和迁移能力，还能抑制正常小鼠和糖尿病小鼠角膜上皮损伤后的炎症反应，促进正常小鼠和糖尿病小鼠的角膜上皮的损伤修复，可用于眼表角膜和结膜上皮干细胞的培养、糖尿病角膜病变的治疗、神经性角膜炎的治疗。

申请人：山东省眼科研究所
地址：266071 山东省青岛市市南区燕儿岛路5号
国籍：CN
代理机构：青岛海昊知识产权事务所有限公司
代理人：曾庆国
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轴突导向因子参与神经病理痛的研究进展
何睿智;李熳
【期刊名称】《中国组织化学与细胞化学杂志》
【年(卷),期】2013(22)4
【摘要】轴突导向因子协同引导轴突延伸,准确地进行轴突的投射.神经系统损害发生后,这些因子及其各自受体相互作用,通过激活磷酸激酶,影响突触可塑性从而诱发和维持神经病理痛.
【总页数】3页(P317-319)
【作者】何睿智;李熳
【作者单位】华中科技大学同济医学院附属同济医院第二临床学院;华中科技大学同济医学院神经生物学系,武汉430030
【正文语种】中文
【中图分类】R322.8
【相关文献】
1.星形胶质细胞参与神经病理痛机制的研究进展 [J], 黄琳;万琪
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4.各型钠通道参与神经病理痛机制的研究进展 [J], 谢晨园;李世城;刘曾旭;王向东;
5.TLRs/IRAK1/TRAF6/NF-κB信号通路介导神经炎症参与神经病理性痛的研究进展 [J], 王新颖;任安;李梦绮;夏阳阳;黄诚
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