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一氧化氮与一氧化氮合酶对心肌的保护作用董嘉良;康少平;康英姿;于公元;张艳君【摘要】目的:测定心肌缺血再灌注与心肌缺血后处理时大鼠心肌损伤程度,探讨一氧化氮(NO)与一氧化氮合酶(NOS)对心肌的保护作用.方法:将健康雄性Wistar大鼠分为对照组、实验组、激动剂组及抑制剂组4组,建立离体心肌缺血再灌注损伤模型.使用高效液相色谱仪(HPLC)测定心脏灌流液中NO的含量与心肌中NOS活性.测定乳酸脱氢酶(LDH)活性及心梗死面积.结果:平衡末,4组之间冠状动脉循环液中NO含量差异无统计学意义(P＞0.05);对照组处理后与实验组后处理后NO含量相比差异有统计学意义(P＜0.05);激动剂组再灌注后与对照组处理后NO含量相比差异有统计学意义(P＜0.05);抑制剂组后处理后与实验组后处理后NO含量相比差异有统计学意义(P＜0.05).实验组心肌组织NOS活性高于激动剂组与抑制剂组(P ＜0.05).实验组心肌组织LDH活性低于激动剂组与抑制剂组(P＜0.05).实验组与对照组梗死而积比较差异有统计学意义(P＜0.05);激动剂组及抑制剂组心肌梗死面积均低于对照组(P＜0.05).结论:NO可有效降低缺血再灌注对心肌的损伤.NO与NOS在缺血后处理对冉灌注损伤心肌保护机制中起蠹要作用.【期刊名称】《天津医科大学学报》【年(卷),期】2010(016)003【总页数】5页(P429-432,436)【关键词】缺血再灌注;缺血后处理;一氧化氮;一氧化氮合酶;高效液相色谱;大鼠【作者】董嘉良;康少平;康英姿;于公元;张艳君【作者单位】天津医科大学生物化学教研室,天津,300070;河北北方学院;天津医科大学生物化学教研室,天津,300070;天津医科大学生物化学教研室,天津,300070;天津医科大学生物化学教研室,天津,300070【正文语种】中文【中图分类】R542.2+22003年Zhao等[1]首先提出缺血后处理（ischemic postconditioning,I-postC）的概念，并且用实验证实缺血后处理对再灌注后心肌具保护效果,但后处理的保护作用机制尚不明了。
五味子素的结构类型五味子乙素是五味子中主要活性成分之一，具有联苯环辛烯结构，其结构式如下图所示。
五味子乙素的器官保护作用首先在肝脏研究中被发现，即五味子乙素通过抗氧化对肝炎有显著疗效。
随后的研究发现五味子乙素通过抗氧化、抗纤维化还具有抵抗外源性物质诱导的肝、肾毒性和缓解肝、肾、肺的纤维化作用。
在心脑血管系统中，五味子乙素可保护心肌免受缺血再灌注损伤，缓解化疗药物引起的慢性心肌损伤，同时增强认知活动，并具有镇静催眠作用。
五味子乙素还可舒张肺部血管平滑肌，拮抗原发性肺动脉高压，抑制气道平滑肌细胞的增殖和迁移，减轻气道高反应性从而缓解哮喘发生。
五味子乙素结构式(参考文献[1])五味子乙素的多器官保护作用通过不同的途径起效，作用机制包括抗氧化、抗炎、抗纤维化、促进热休克反应、调节脂质代谢、抑制细胞凋亡。
01抗氧化作用五味子乙素可参与调控双抗氧化防御系统，维持机体的氧化还原平衡，抵御氧化应激损伤，从而起到保护机体作用。
五味子乙素是五味子发挥抗氧化作用最佳的单体活性成分。
它能减少ROS的产生，提高酶抗氧化系统活性，如谷胱甘肽过氧化酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）等，从而抑制脂质过氧化反应的发生，维持线粒体功能和结构的完整性，对身体组织产生广泛的保护作用。
实验发现其抗氧化作用涉及多种信号调节通路，包括：Nrf2、AMPK、ATR、P53、TGF-β1/Smads 等。
此外，五味子乙素还具有调节抗氧化相关基因表达、提高细胞因子活性的作用。
02抗炎作用近年来研究表明五味子乙素具有抗炎作用，并在治疗各组织器官疾病中发挥作用。
其机制主要包括调控炎症相关信号通路和抑制免疫细胞的分化和致炎因子的释放。
研究表明，五味子乙素可调节NF-κB 通路各环节来减轻炎症反应，五味子乙素（4、8 mg/L）可显著下调促炎因子NO、TNF-α、IL-2、IL-6 水平，同时抑制小神经胶质细胞Toll 样受体4（TolR4）依赖的MyD88/IKK/ NF-κB炎症信号通路，从而减弱小神经胶质细胞介导的神经炎症反应。
抗心房纤颤我们治疗的主要目的是转复为窦性心律。
经典用药：胺碘酮药理作用：抗心律失常：阻滞K+通道，明显延长APD及ERP。
阻断Na+通道，和Ca+通道。
在心肌的作用广泛，为光谱抗心律失常药。
抗高血压、延缓可能存在或即将发生的心衰进程：非竞争性地阻断ɑ、β受体，扩张冠状动脉，降低外周血管阻力，保护缺血心肌等作用。
临床应用：用于各种室上性和室性心率失常以及预激综合征，能使心房扑动、心房颤动及阵发性室上性心动过速转复为窦性心律。
在维持窦性心律方面更优，有助于心功能、生活质量的改善和运动耐力的提高。
显著降低心律失常死亡的危险。
用于各种器质性心脏病和（或）心功能不全者的心房颤动的防治。
不良反应：心脏毒性较小；几乎不诱发Tdp。
总而言之，采用胺碘酮复率，起效迅速，效果满意，安全性高，是房颤复率的首选药物。
正常醛固酮受体拮抗剂人们对房颤进行不断的深入研究，发现结构重构是房颤发生和维持的重要原因，其中心房肌的纤维化被认为是房颤发生的结构基础。
现在越来越多的证据表明醛固酮受体的激活是心房纤维化及房颤进展的重要促进因素：Ald在AF 患者血中浓度异常升高。
与窦性心律者相比，AF 患者心房肌组织及血清Ald 水平明显升高，而恢复窦性心律后血Ald 水平亦恢复。
心房纤维化可引起心房局部组织的传导性改变，导致单向传导减慢或阻滞，构成心房纤颤发生和维持的基础。
正常醛固酮受体拮抗剂可有效降低动物模型中心房纤维化及房颤的发生，作为房颤的一种潜在治疗方式得到越来越多的关注。
该类药与胺碘酮的联用也被提出。
螺内酯机制：①螺内酯与心肌纤维化相关的血管紧张素II ( AngII) 信号通路相关联，AngII 可激活Nox2 的还原型辅酶II 氧化酶引起心房纤维化，螺内酯能够减弱细胞外基质蛋白的正向调节和特定AngII 信号靶序列的表达，从而达到降低心房纤维化及减少房颤发生;②螺内酯可以改善左室心肌重构从而改善心功能，心功能的改善也可以减少房颤的发生。
尾加压素Ⅱ与心血管疾病引言随着人类生活水平的提高，心血管疾病成为影响人类健康的重要因素之一。
尾加压素Ⅱ（angiotensin II，简称Ang II）是一种具有强烈的血管收缩和炎症反应作用的肽类激素。
人体内Ang II的生成主要依靠肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）调控。
RAS在维持血压和体液平衡方面具有重要作用，但是，它的过度激活可以导致心血管疾病的发生。
因此，对于Ang II与心血管疾病的关系进行深入研究，有助于预防和治疗临床心血管疾病。
Ang II与心血管疾病Ang II是RAS产生的最终产物，具有调节血压、维持水钠平衡、促进细胞增殖等作用。
然而，大量证据表明，Ang II过度激活是心血管疾病的主要因素之一。
受Ang II作用的靶器官主要包括心脏、大血管和肾脏等。
下面我们将介绍Ang II在心血管疾病中的作用机制及其相关疾病。
1、心性病变心性病变是指心肌病和心肌纤维化等病理损伤。
高血压患者血管内皮细胞产生的AngⅡ可以通过介导心肌纤维化和心室重构来激活心室肌，增加心肌负荷。
病理研究表明，心性病变区域的心肌细胞Ang II含量明显升高。
因此，抑制Ang II产生可以有效抑制心肌纤维化和心性病变发生。
2、冠心病冠心病是一种广泛存在于全球的心血管疾病。
Ang II通过促进血管收缩、导致心肌缺氧、增加血小板聚集和减少NO生成等机制，导致冠脉疾病的发生。
研究表明，Ang II和其受体在冠状动脉粥样硬化病变中起到了重要作用。
此外，Ang II还可以增加心脏的氧耗，导致心绞痛和心肌梗死等疾病的发生。
3、高血压高血压是一种常见的心血管疾病，其发病率逐年增加。
Ang II是心血管因素中对高血压有直接刺激作用的激素。
其通过增加血管收缩、血容量和交感神经系统活性等机制，导致高血压的发生。
此外，Ang II和各种细胞因子的相互作用也参与了高血压的发病机制。
4、心力衰竭心力衰竭是指心脏的收缩和/或舒张功能受损，导致心脏功能障碍的一种综合征。
治疗慢性心功能不全的药物慢性心功能不全是指心脏无法有效泵血，导致全身组织器官对氧供应不足的病理状态。
该疾病常见于老年人，可以由许多原因引起，包括冠心病、高血压、心脏瓣膜疾病、心肌病和先天性心脏病等。
以下是常用于治疗慢性心功能不全的药物：1. 心脏鳞片内质网肌钙蛋白Ⅱ (SR-Ca2+) 激动剂：如米力农（Milrinone），可增强心肌收缩力和心输出量。
该药物通过激活心肌细胞的肌钙蛋白Ⅱ释放，增加心肌收缩的力量，从而改善心脏泵血功能。
2. 血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）：如卡托普利（Captopril）、依那普利（Enalapril）等。
这些药物通过抑制血管紧张素转化酶的活性，降低血管紧张素Ⅱ的生成，减少血管收缩和血浆容积，降低心脏负荷，并改善心脏结构和功能。
3. 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）：如厄贝沙坦（Irbesartan）、氯沙坦（Losartan）等。
这些药物通过竞争性地与血管紧张素Ⅱ受体结合，阻断血管紧张素Ⅱ对心血管系统的作用，减少动脉收缩、抗利尿激素释放和增加心肌纤维化的效应。
4. 醛固酮受体拮抗剂：如螺内酯（Spironolactone）、依普利酮（Eplerenone）等。
这些药物通过阻断醛固酮对肾小管的作用，减少体液潴留和心脏负荷，改善心脏的结构和功能。
5. β-受体阻断剂：如美托洛尔（Metoprolol）、卡维地洛（Carvedilol）等。
这些药物通过阻断β-受体，减少儿茶酚胺的作用，降低心率、降低血压，改善心脏功能，减少心脏负荷。
6. 利尿剂：如呋塞米（Furosemide）、氢氯噻嗪（Hydrochlorothiazide）等。
这些药物通过增加尿液排泄，减少体液潴留，减轻心脏负荷。
除药物治疗外，慢性心功能不全的综合治疗还包括病因矫治、寻找和纠正潜在的诱因，如心律失常、心脏瓣膜疾病、高血压等。
此外，饮食管理、限制钠盐摄入、控制体重、戒烟和限制酒精摄入等非药物治疗也是慢性心功能不全的重要措施。
㊃综述㊃基金项目:内蒙古自治区自然科学基金资助项目K A T P 调控N o x 2/N o x 4介导心肌缺血再灌注损伤的机制研究(2020M S 08068)通信作者:韩轩茂,E m a i l :h a n x u a n m a o 123@163.c o m蛋白激酶B 通路㊁乙酰肝素酶㊁N A D P H 氧化酶在心肌缺血再灌注损伤中的作用及相互关系的研究进展尹惠阳1,蔺雪峰2,韩轩茂2(1.内蒙古科技大学包头医学院研究生学院,内蒙古包头014060;2.内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院心内一科,内蒙古包头014010) 摘 要:磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B (p h o s p h a t i d y l i n o s i t o l -3-k i n a s e /p r o t e i nk i n a s eB ,P I 3K /A k t )信号通路影响多种细胞因子,在心血管系统中起重要作用㊂近年来,蛋白激酶B (p r o t e i nk i n a s eB ,A k t )㊁乙酰肝素酶(h e pa r a n a s e ,H P S E )及N A D P H 氧化酶(N A D P Ho x i d a s e ,N o x)在缺血再灌注损伤中的作用引发越来越多的关注㊂已有研究表明,H P S E ㊁A k t ㊁N o x 均参与了心肌细胞缺血再灌注损伤过程,并且相互作用㊂H P S E 调控P I 3K /A k t 通路,而P I 3K /A k t 通路导致N o x 产生增加,N o x 又可以通过改变A k t 信号传导激活A k t 通路㊂本文通过综述H P S E ㊁A k t ㊁N o x 在心肌缺血再灌注损伤中的作用及相互关系,旨在为临床心肌缺血再灌注的诊治提供理论依据㊂关键词:心肌再灌注损伤;乙酰肝素酶;P I 3K /A k t 通路;N o x;细胞凋亡中图分类号:R 542.2 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2022)05-0459-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2022.05.014 缺血再灌注损伤(i s c h e m i a -r e p e r f u s i o ni n j u r y ,I R I )是因血管部分或全部闭塞引起组织缺血缺氧,血液再通后,分子氧突然向缺血组织再分布并进一步损害缺血组织及周围组织的一种独特损伤反应[1]㊂I R I 的病理生理机制是目前研究的热点[2]㊂常见的急性心肌梗死(a c u t e m yo c a r d i a l i n f a r c t i o n ,AM I)是冠状动脉粥样硬化性心脏病的一种严重类型,其发病率和死亡率均较高㊂AM I 最有效的治疗方法是通过溶栓㊁血管成形术和冠状动脉搭桥术等手段使缺血心肌血运重建,但是心肌I R I 可引起诸多并发症㊂研究发现,在缺血/再灌注过程中,蛋白激酶B (pr o t e i n k i n a s e B ,A k t )㊁乙酰肝素酶(h e pa r a n a s e ,H P S E )及N A D P H 氧化酶(N A D P H o x i d a s e ,N o x )不同程度地表达,并且相互作用,可能引起细胞凋亡,导致I R I [3-5]㊂1 A k t ㊁H P S E ㊁N o x 在I R I 中的作用1.1 A k t 在I R I 中的作用 A k t 是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,已知3种亚型,分别为A k t 1,A k t 2及A k t 3㊂A k t 1和A k t 3广泛表达,而A k t 2在胰岛素敏感组织如棕色脂肪㊁骨骼肌和肝脏中表达,它们在心血管系统中发挥多种作用[6]㊂A k t 作为多种细胞功能的调节剂,主要通过组成P I 3K /A k t 信号通路来发挥作用[7]㊂P I 3K /A k t 信号通路涉及多种生理病理过程,参与细胞生长㊁代谢及肿瘤增殖侵袭等过程[8]㊂既往研究表明,细胞凋亡在I R I 中起重要作用[9]㊂P I 3K /A k t 信号通路通过调节相关分子的表达来调节细胞凋亡,在细胞凋亡㊁血管生成㊁血管舒张㊁新陈代谢等方面起重要作用[10]㊂研究表明,在I R I 过程中A k t 作用于不同的下游因子来发挥不同生物学效应㊂S u l a i m a n 等[11]实验证明,激活P I 3K /A k t /G S K -3R I S K 通路可以减轻心肌细胞的线粒体功能障碍,减轻心肌I R I ㊂缺血/再灌注时,血管平滑肌细胞分泌重组人成纤维细胞生长因子,激活P I 3K /A k t 通路,A k t 通过激活雷帕霉素复合物1(m a mm a l i a nt a r g e t o f r a p a m y c i nC 1,m T O R C 1),引起参与细胞增殖的各种m T O R C 1底物磷酸化,调节细胞生长和增殖㊂m T O R C 1的活化使缺氧诱导因子-1α(h y p o x i ai n d u c i b l ef a c t o r -1α,H I F -1α)蛋白水平增加,进一步增加血管内皮生长因子的分泌,导致血管形成和内皮细胞迁移[12]㊂同时,A k t 抑制叉头框蛋白O 3a 和糖原合成酶激酶3β(g l y c o g e ns y n t h a s e k i n a s e3β,G S K 3β)等下游因子[13],使线粒体通透性转换孔减少,稳定缺血/再灌注细胞中的线粒体膜电位,增加平滑肌细胞的增殖[14-15]㊂A k t 还可以磷酸化内皮型一氧化氮合酶(e n d o t h e l i a l n i t r i c o x i d e s yn t h a s e ,e N O S ),e N O S 在由生长因子和血管紧张素诱导的血管生成和血管通透性中起主要作用,其产生的N O 具有血管舒张㊁保护心脏的作用[16]㊂1.2 H P S E 在I R I 中的作用 H P S E 是唯一一种具有降解硫酸乙酰肝素(h e p a r a ns u l f i d e ,H S )能力的内-β-葡萄糖醛酸酶,广泛存在于多种细胞的细胞表㊃954㊃‘临床荟萃“ 2022年5月20日第37卷第5期 C l i n i c a l F o c u s ,M a y 20,2022,V o l 37,N o .5Copyright ©博看网. All Rights Reserved.面和细胞外基质中㊂H P S E酶促活性为催化切割H S蛋白的聚糖侧链,有助于细胞外基质和基底膜的重塑并促进与H S连接的生长因子㊁细胞因子㊁酶等分子的释放㊂H P S E还通过与跨膜蛋白的相互作用来触发不同信号通路,发挥其非酶促作用[17]㊂病理情况下,如缺血/再灌注㊁肿瘤进展和转移㊁炎症和纤维化,H P S E过表达[18]㊂M a s o l a等[19]研究发现,肾脏I R I时,肾小管和肾小球的H P S E增加,诱导肾小管细胞凋亡和巨噬细胞向M1极化,促进单核细胞活化,同时H P S E过表达触发H S降解发挥其酶促活性,并调节多配体蛋白聚糖1(s y n d e c a n-1,S D C1)表达,H P S E与S D C1相互作用,诱导碱性成纤维细胞生长因子通过P I3K/A k t通路引起部分近端肾小管上皮细胞向成肌纤维细胞的上皮-间质转化㊂H P S E调节肾小管上皮细胞促炎因子表达,引起炎症反应,造成组织损伤,诱导肾小管细胞死亡,促进纤维化[20]㊂1.3N o x在I R I中的作用活性氧(r e a c t i v e o x y g e n s p e c i e s,R O S)可调节多种氧化还原依赖性信号通路㊂而N o x是R O S生成所必需的酶,是细胞分化㊁生长㊁增殖及各种机制的重要调节剂[21]㊂在哺乳动物中,目前已知有7种N o x同工型,分别为N o x1 ~5㊁D u o x1和D u o x2[22]㊂其中,N o x2和N o x4在干细胞和心肌细胞中大量表达,是心脏缺血/再灌注过程中产生R O S的主要来源,在心脏损伤和重塑的发展中起着至关重要的作用[23-24]㊂N o x的主要作用是产生R O S参与氧化应激[25]㊂R O S的产生和抗氧化防御系统处于动态平衡,低水平的R O S可以启动细胞内信号转导,调节细胞功能,对心脏起保护作用[26]㊂但心血管危险因素造成R O S产生过多,超过抗氧化防御系统的调节,将会导致氧化应激,进一步引起内皮细胞活化和巨噬细胞浸润,抑制内皮细胞产生N O,促进动脉粥样硬化,参与细胞增殖㊁迁移及分化,进一步加重血管疾病[27-28]㊂N o x亚型在介导缺血再灌注后的氧化应激和心肌损伤中起重要作用,抑制N o x活性可有效防止R O S过度产生㊂研究表明,N o x2和N o x4在缺血/再灌注时表达上调,产生超氧阴离子,在酶作用下转化为H2O2[29]㊂超氧化物通过阴离子通道孔隙,导致N O降解㊁过氧亚硝酸盐形成和蛋白质酪氨酸硝化等㊂H2O2通过与过氧化物酶反应,使酪氨酸磷酸酶等失活,引起细胞毒性㊂N o x在缺血和再灌注过程中均有参与,H I F-1α促进N o x的活化,而氧化应激进一步增加H I F-1α的产生,形成正反馈,加重损伤㊂此外,再灌注后细胞还释放磷脂酶A2㊁肿瘤坏死因子-α㊁白细胞介素-1β和血管紧张素I I等介质来激活N o x产生R O S[30]㊂R O S可能导致炎细胞积聚,产生细胞因子,进一步促进N o x过表达,从而引起心脏㊁脑㊁胃肠等多种器官的再灌注损伤[5]㊂2A k t㊁H P S E㊁N o x在I R I中的相互作用2.1 H P S E介导P I3K/A k t通路多项研究表明,H P S E可激活多种信号传导途径,调节多种细胞功能,其中H P S E诱导P I3K/A k t通路并增强A k t磷酸化最为常见㊂B e n-Z a k e n等[31]研究表明,H P S E 对A k t/P K B的激活是由脂质筏介导的㊂脂质筏可能通过与整合素αVβ3和α5β1结合,并将其激活㊂黏着斑激酶(f o c a l a d h e s i o nk i n a s e,F A K)家族包括F A K和富脯氨酸蛋白酪氨酸激酶2(p r o l i n e-r i c h t y r o s i n ek i n a s e2,P Y K2)㊂整合素招募F A K和P Y K2,诱导F A K在T y r-397处及P Y K2在T y r-402处的自我磷酸化[32]㊂活化的F A K㊁P Y K2与P I3K 的p85亚基结合,使p85亚基活化,p85亚基激活P I3K的p110α亚基,引起P I3K磷酸化,导致磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(p h o s p h a t i d y l i n o s i t o l-4,5-b i s p h o s p h a t e,P I P2)磷酸化为3㊁4㊁5-三磷酸磷脂酰肌醇(p h o s p h a t i d y l i n o s i t o l-3,4,5-t r i s p h o s p h a t e, P I P3),P I3K与R a s结合结构域(R A S)相互作用促进了A k t磷酸化㊂T h r-308位点和S e r-473位点是A k t磷酸化最重要的位点㊂R i a z等[33]研究发现, H P S E介导A k t的S e r-473位点磷酸化,P I P3激活m T O R C2并结合A k t,导致A k t的T h r-308位点部分激活,m T O R C2引起A k t的S e r-473位点完全磷酸化,造成A k t磷酸化㊂2.2 A k t与N o x的相互促进作用 P I3K/A k t通路的下游因子约有100多种蛋白质,作用于不同的下游因子引发不同的生物学效应㊂N o x是产生R O S 引发氧化应激的主要物质,N o x与A k t之间相互作用,但是它们之间确切的上下游关系存在争议㊂已有多项研究表明,A k t促进N o x激活和R O S 产生[34-40]㊂N a k a n i s h i等[34]研究发现,P I3K/A k t和蛋白激酶C(p r o t e i nk i n a s eC,P K C)激活处于同一路径,位于细胞膜去极化的下游,但在N o x激活的上游㊂P K C抑制剂与P I3K抑制剂作用相当,两种抑制剂的共同作用并不强于单独使用,说明P I3K和P K C存在于相同的通路内㊂C a i等[35]研究提示, P K C-δ可能作为A k t的上游起作用,参与N o x合成的调节㊂在非吞噬细胞中,P I3K/A k t通路激活后, A k t通过磷酸化S304和S328位点上的p47-p h o x,引起p47-p h o x磷酸化,通过将p47-p h o x和R a c-1从胞质转移到细胞膜上来组装膜N o x复合物,从而激㊃064㊃‘临床荟萃“2022年5月20日第37卷第5期 C l i n i c a l F o c u s,M a y20,2022,V o l37,N o.5Copyright©博看网. All Rights Reserved.活N o x[36-37]㊂N o x活化后,N o x通过与分子氧和N A D P H的氧化还原反应产生超氧阴离子,将其还原为H2O2,N o x相关的胞质蛋白与完整的膜亚基结合形成功能性酶,从而产生R O S[38]㊂N o x组装和R O S过度产生除引起氧化应激导致细胞死亡外,还会引起大量钙内流和血管收缩,导致血压升压[39-40]㊂2.3 N o x促进P I3K/A k t通路激活 N o x和R O S 主要通过诱导10号染色体上缺失的磷酸酶及张力蛋白同源物(p h o s p h a t a s e a n d t e n s i n h o m o l o g d e l e t e do nc h r o m o s o m e t e n,P T E N)降解㊁抑制蛋白磷酸酶2A(p r o t e i n p h o s p h a t a s e2A,P P2A)以及调节蛋白质酪氨酸磷酸酶(p r o t e i n t y r o s i n e p h o s p h a t a s e,P T P)来激活P I3K/A k t通路㊂脂质可通过上调P T E N导致P I P3被磷酸化还原为P I P2,从而抑制P I3K/A k t信号通路,而过度的氧化应激可以抑制负调控因子P T E N的活性来激活P I3K/A k t 信号传导[34]㊂N o x导致氧化应激和H2O2产生增多,暴露于H2O2环境中的P T E N会失活,从而激活P I3K/A k t信号通路[41]㊂在缺氧H9C2细胞和原代心肌细胞中,N o x4促进A k t磷酸化;P P2A通过丝氨酸473和苏氨酸308位点对A k t进行去磷酸化[42]㊂而N o x4可导致S r c激酶激活,氧化半胱氨酸残基上的P P2A,并下调P P2A活性,抑制A k t通路的负向调控,从而导致A k t活性增强[43]㊂R O S还可通过P T P调节P I3K/A k t信号传导[36]㊂另外,还有研究表明,N o x4还可通过激活A k t/m T O R和N FκB 信号通路来诱导心肌肥大及纤维化,抑制N o x4可能是治疗心脏重塑的潜在方法[44]㊂3小结与展望综上所述,A k t作为多种细胞功能的调节剂,受到多种上游因子及下游因子的调控,作用于不同因子,显现出不同的作用㊂在I R I中,A k t对损伤的调节也是多方面的㊂A k t主要通过增强m T O R C1㊁e N O S㊁G S K3β等下游因子来起到保护心脏作用㊂同时,还可以通过激活N o x引起氧化应激,造成细胞损伤㊂现有研究提示,H P S E㊁A k t㊁N o x均参与I R I,并且相互影响㊂由于H P S E与N o x拥有共同的信号通路(P I3K/A k t通路),我们推测P I3K/A k t可能是H P S E和N o x4间的中介物质,因此H P S E对N o x 的调控仍值得关注㊂H P S E与N o x之间的相互作用及A k t是否起到核心中介作用有待进一步深入研究㊂心肌I R I中,H P S E是否通过P I3K/A k t信号通路,调控缺血/再灌注心肌细胞N o x的表达,诱导心肌细胞凋亡的作用机制的相关研究十分匮乏,需要进一步研究发掘㊂参考文献:[1] R a m a c h a n d r a C J A,H e r n a n d e z-R e s e n d i z S,C r e s p o-A v i l a nG E,e ta l.M i t o c h o n d r i ai na c u t e m y o c a r d i a l i n f a r c t i o na n dc a rd i o p r o te c t i o n[J].E B i o M e d i c i n e,2020,57:102884.[2] L i b e r a l eL,G a u l D S,A k h m e d o vA,e t a l.E n d o t h e l i a l S I R T6b l u n t s s t r o k e s i z e a n dn e u r o l o g ic a ldef i c i t b yp r e s e r v i ng b l o o d-b r a i nb a r r i e r i n t e g r i t y:At r a n s l a t i o n a l s t u d y[J].E u rH e a r t 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核转录因子 Nrf2对心血管的保护作用研究进展王志琴;李家富;冯健【期刊名称】《山东医药》【年(卷),期】2014(000)043【总页数】3页(P96-98)【关键词】核转录因子;CNC亮氨酸拉链转录激活因子;NF-E2相关因子2;血管内皮细胞;血管平滑肌细胞;动脉粥样硬化;心脏重构;心脏缺血再灌注损伤【作者】王志琴;李家富;冯健【作者单位】泸州医学院附属医院，四川泸州646000;泸州医学院附属医院，四川泸州646000;泸州医学院附属医院，四川泸州646000【正文语种】中文【中图分类】R541氧化应激是多种心血管疾病的重要发病机制之一，降低机体内的氧化应激水平，对心血管疾病的防治具有重要意义。
核转录因子NF-E2相关因子2(Nrf2)属于CNC亮氨酸拉链转录激活因子家族，与家族中其他成员共有一高度保守的碱性亮氨酸拉链(bZIP)结构，含有7个高度保守的环氧氯丙烷(ECH)相关蛋白同源结构域［1］。
其活性主要由抑制蛋白Keap1负性调节［2］，是内源性抗氧化途径的中枢转录因子，能调节抗氧化因子的表达，可作为心血管疾病潜在的治疗靶点之一。
近年来，有关Nrf2对心血管保护作用的研究比较多，现作一综述。
1 Nrf2对血管内皮细胞的保护作用生理状态下，血管内皮细胞本身存在抗氧化机制，可以清除过多的氧自由基，维持细胞稳态，当细胞受到氧化损伤时抗氧化基因的表达代偿性上调，一定程度上拮抗氧化损伤［3，4］。
研究［5］发现氧化应激时脂质过氧化、DNA氧化性损伤以及蛋白羧基化增加，谷胱苷肽过氧化物酶及氧化氢酶的活性明显降低，提示血管内皮的抗氧化防御系统被破坏。
而Nrf2的激活，通过直接上调抗氧化酶等多种途径保护脉管系统。
体外培养人脐带血管内皮细胞，在葡聚糖的诱导下可促进内皮细胞的增殖、血管的形成以及刺激内皮细胞分化的集落刺激因子增加，其机制是葡聚糖激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶 B(PI3K/Akt)、细胞外调节蛋白激酶(ERK1/2)、C-Jun氨基末端激酶(JNK)和p38通路，从而增加内皮细胞相关转录因子的表达，提示激活Nrf2可促进血管内皮细胞的增殖和血管的形成［6］。
心肌纤维化的表观遗传调控研究进展汪波;占贞贞;曾麒燕【摘要】心力衰竭是慢性心血管疾病终末期死亡的主要因素之一,心肌不良重构在心力衰竭的发生中起到关键性作用,而心肌纤维化是心肌不良重构的一个重要表现.越来越多的研究表明,表观遗传调控机制在心肌纤维化的发生及发展过程中发挥重要的作用.本文主要综述了DNA甲基化修饰、组蛋白修饰以及microRNA等表观遗传机制调控心肌纤维化发生发展的研究进展.【期刊名称】《中国比较医学杂志》【年(卷),期】2019(029)003【总页数】6页(P92-97)【关键词】心肌纤维化;表观遗传调控;DNA修饰;组蛋白修饰;microRNA【作者】汪波;占贞贞;曾麒燕【作者单位】广西医科大学生物化学与分子生物学教研室,南宁 530021;同济大学附属东方医院心力衰竭研究所,上海200120;广西医科大学生物化学与分子生物学教研室,南宁 530021【正文语种】中文【中图分类】R-33心肌纤维化的典型特点是心肌组织中细胞外基质过度沉积，形成瘢痕组织，致使心肌失去正常的舒缩功能，以及影响心肌组织的电生理作用。
心肌组织中的多种细胞在心肌纤维化的过程中发挥作用，包括心肌细胞、成纤维细胞、内皮细胞以及炎症细胞等[1]。
成纤维细胞是心肌组织中含量最丰富的非心肌细胞，在心肌纤维化的过程中，其发挥的作用最为重要。
当心脏暴露在病理条件下，如压力负荷、心肌梗死等，心肌成纤维细胞为维持心脏的正常结构而激活增殖，并转化为肌成纤维细胞，分泌大量的细胞外基质纤维化蛋白在心肌组织中过度沉积，最终致使心力衰竭的发生[2]。
目前研究发现多种机制可调节心肌纤维化，包括调节起始的炎症反应以及纤维化相关信号通路的激活从而达到控制纤维化反应的强度。
在心肌压力应激反应及损伤中，常伴随着大量的心肌细胞坏死，坏死的心肌细胞释放大量的内源性危险因子，募集炎症细胞到达心肌组织。
炎症细胞既可以清除坏死的心肌细胞及细胞外基质，也会分泌TGF-β等促纤维化因子[3]。
