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肾癌靶向治疗药物的研究进展

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1728　[作者简介]　朱翊,男,主管药师,主要从事医院药学工作。

联系电话:(010)85132253,E 2mail:safez one@sina .com 。

・综述・肾癌靶向治疗药物的研究进展朱　翊,傅得兴(卫生部北京医院药学部,北京100730) [摘要]　肾细胞癌的发病率占恶性肿瘤的2%,传统的治疗方法是使用细胞因子(干扰素或者白介素22),但这些免疫治疗生存优势小,疗效有限,需要开发更有效的药物。

肾癌分子生物学的研究,揭示血管内皮生长因子和相关受体以及RAS/RAF /MEK/ERK 和P I 3K/Akt/mT OR 信号传导通路与肾癌的发病密切相关,这些受体和通路促进了肿瘤细胞的生长和增殖。

最近开发的药物,包括酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体和mT OR 抑制剂,能靶向作用于肾癌的酪氨酸激酶和细胞内通路,产生抗肿瘤作用。

文中总结了肾癌发病的分子生物学机制,靶向治疗药物的作用机制以及临床评价的研究进展。

[关键词]　肾细胞癌;酪氨酸激酶抑制剂;mT OR 抑制剂[中图分类号]R979.1 [文献标识码]A [文章编号]1003-3734(2009)18-1728-06Progress i n t argeted therapeuti c agen ts for rena l cell carc i n o maZHU Yi ,F U De 2xing(D epart m ent of Phar m acy,B eijing Hospita l,B eijing 100730,Ch ina )[Abstract]　Renal cell carcinoma (RCC )rep resents 2%of all malignancies .RCC has traditi onally beentreated with cyt okines (interfer on or interleukin 22).I m munotherapy results in a s mall overall survival advantage in metastatic RCC,and the therapeutic effects have hist orically been li m ited .There is a need t o devel op more effec 2tive drugs .I n the molecular bi ol ogy of RCC,the vascular endothelial gr owth fact or and its related recep t or,and the RAS/RAF /MEK/ERK and P I 3K/Akt/mT OR signal transducti on pathways are involved in renal carcinogenesis .These signaling path ways and tyr osine kinase recep t or lead t o p r oliferati on and gr owth of tumor cells .W e have re 2cently devel oped agents,including multitargeted tyr osine kinase inhibit ors,monocl onal antibody and mT OR inhibi 2t ors .These agents target the recep t or tyr osine kinases and intracellular pathways,and show antitumor effects .I nthis revie w,we su mmarized the mechanis m of the RCC molecular bi ol ogy,the mechanis m and clinical evaluati on oftargeted therapy agents .[Key words]　renal cell carcinoma;tyr osine kinase inhibit or;mT OR inhibit or 肾细胞癌(renal cell carcinoma ,RCC )发病率占全世界恶性肿瘤2%,每年死亡超过10万人。

RCC 的发病率从1950年至今增加126%,年死亡率增加37%。

尽管早期发现的肾癌可以通过外科手术治疗,RCC 的5年生存率从1954的34%提高到1996的62%[1],但还是有许多患者在手术后复发或者转移,对于转移RCC (mRCC )惟一有效的治疗是单独或者合用高剂量白细胞介素2(I L 22)和干扰素2α(I F N 2α),但使用这些药物治疗的中位生存期为12～17.5个月[2],缓解率(res ponse rate )仅为15%左右。

这些免疫治疗效果有限,而且不良反应明显,需要开发新的药物,提高疗效,延长患者生命。

1　肾癌发病机制与分子通路1.1　RCC 发病与受体酪氨酸激酶RCC 发病与位于染色体3p25226位的VHL 基因密切相关,在散发的肾脏肿瘤中[3],84%～98%的VHL 基因存在等位基因缺失(杂合子的丢失),34%～57%透明细胞RCC存在保留VHL等位基因的体细胞突变,导致含有VHL蛋白(pVHL)的泛素E3连接酶无法降解H I F21α(缺氧诱导因子)[4]。

此外,组织异常生长导致肿瘤细胞内部缺氧,使氧依赖的脯氨酰羟化酶失活,Pr o564羟基化反应受阻,同样使细胞内H I F21α水平增加,并转位到核内,与H I F2 1β形成异源二聚体,随后与缺氧反应基因的缺氧反应元件(HRE)结合,出现转录激活作用,引起受体酪氨酸激酶(RTK)的配体,如血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生的生长因子(P DGF)、表皮生长因子(EGF)、转化生长因子2α(TGF2α)的过表达,从而激活RTK[5]。

VEGF,P DGF等通过旁分泌分别作用于血管内皮细胞、间质细胞或肿瘤细胞表面的RTK,EGF和TGF2α通过自分泌作用于肿瘤细胞的RTK[6],随后,诱发细胞质区域的寡聚化作用,并激活受体本身的酪氨酸蛋白激酶的活性,引起胞浆区的自磷酸化作用,来完成信号的跨膜转导[7],磷酸化的氨基酸残基可被含有SH2结构域的胞内信号蛋白所识别并与之结合,激活RAS/RAF/MEK/ERK 通路和P I3K/Akt/mT OR通路,刺激新生血管和肿瘤细胞的分裂、增殖和转化,促进肿瘤生长[8]。

1.2　RAS/RAF/M EK/ERK通路该通路在细胞的分化、增殖、死亡等生物学过程中具有重要的调节作用。

活化的R TK激活下游信号传导蛋白分子R as,活化的Ras蛋白与Raf(丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,MA PKKK)的N端结构域结合并使其激活,随后依次磷酸化激活MA PKK(M EK)、有丝分裂原活化蛋白激酶(MA PK)和细胞外调节蛋白激酶(ER K),将信号从表面受体传导至细胞核。

活化的ERKl/2由胞质转位到核内,使许多转录因子活化,促进基因表达,导致细胞生长、增殖及分化[9]。

1.3　P I3K/Akt/m TO R通路该信号通路是参与细胞生长、增殖、分化调节的信号转导通路。

VEGF等生长因子或者Ras蛋白与RTK结合后,激活P I3K(磷脂酰肌醇23激酶)。

激活后生成的I23,4P2及P I23,4,5P3依次磷酸化激活Akt(蛋白激酶B,PK B)和mT OR[10](哺乳动物雷帕霉素靶蛋白),mT OR分子随后磷酸化4E2BP1(真核翻译启始因子4E结合蛋白1)[11],使其与e I F4E(真核翻译启始因子)的亲和力降低,e I F4E游离,从而启动mRNA的帽依赖性翻译,促进细胞生长、增殖和存活,并介导肿瘤细胞的侵袭和迁移[12]。

此外,mT OR可磷酸化激活下游p70S6K1,S6K1直接磷酸化40S核糖体蛋白S6,增加mRNA s的翻译。

因此,该通路也能促进核糖体和蛋白合成[13]。

2　肾癌的靶向治疗大部分RCC患者由于VHL基因突变以及肿瘤组织异常生长造成H I F相关的转录激活,使VEGF, P DGF,EGF,TGF2α等生长因子过表达,并通过受体酪氨酸激酶自磷酸化的方式激活Raf/MEK/ERK和P I3K/Akt/mT OR通路,使细胞失控性分裂、增殖和转化,刺激新生血管,促进肿瘤生长和转移。

因此,这些过表达的生长因子和肿瘤相关的分子通路可以作为靶向治疗的靶点。

使用单克隆抗体可以直接抑制VEGF,抑制肿瘤血管的生成。

多靶点酪氨酸激酶抑制剂则作用于血管内皮细胞和肿瘤细胞的VEGFR和P DGFR,阻断Raf/MEK/ERK通路。

而mT OR抑制剂通过抑制mT OR,进而阻断血管内皮细胞和肿瘤细胞的P I3K/ Akt/mT OR通路,抑制mRNA的翻译和细胞蛋白质合成,诱导内皮细胞的凋亡。

与多靶点酪氨酸激酶抑制剂一样,不但能抑制肿瘤的血管新生,而且可以阻断肿瘤的生长、转移。

图1为肾癌发病机制与药物作用靶点。

2.1　多靶点酪氨酸激酶抑制剂2.1.1　索拉非尼　索拉非尼(s orafenib,Nexavar, BAY43-9006)是口服的小分子激酶抑制剂,能抑制血管内皮生长因子受体22(VEGFR22)、血小板衍生生长因子受体(P DGFRβ)、F m s样酪氨酸激酶23 (Flt23)和干细胞生长因子(c2KI T)。

此外,索拉非尼还能作为Raf21(C2Raf)和B2Raf(V599E)抑制剂,阻断Raf/MEK/ERK信号通路[14]。

在一个索拉非尼双盲、随机、多中心、安慰剂对照III期临床试验(T ARGET试验)中[15],905例最近8个月内全身治疗失败的复发或者转移的患者, 451例接受索拉非尼治疗,452例进入安慰剂组。

结果显示:两组患者肿瘤保持稳定分别为74%和53%,PR分别为10%和2%,无进展生存期(PFS)分别为5.5和2.8个月(P<0.001),临床获益率(CR+PR+S D)达到84%,且患者的生活质量显著改善。

Beck等[16]报道在欧洲11国进行的索拉非尼治疗晚期肾癌的开放非对照的临床研究。

该研究中1155例患者,男性75%,年龄大于18岁,预期寿命大于2个月。

包括不能接受细胞因子治疗或治疗失败的晚期肾癌患者和无症状的脑转移的患者。

结17291730　果显示:中位PFS 为6.8个月,中位治疗时间6.9个月,3级以上毒副反应包括手足皮肤反应(12%)、疲乏(8%)、腹泻(5%)、皮疹/脱屑(5%)、高血压(4%)。

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晚期肾癌靶向治疗的现状与进展

晚期肾癌靶向治疗的现状与进展


【关键词】晚期肾癌； 靶向治疗； 现状与进展
【中图分类号】R737． 11
ห้องสมุดไป่ตู้
【文献标识码】A
DOI：10． 3969 / j． issn． 1672 － 4992． 2012． 07． 67
【文章编号】1672 － 4992 － （2012）07 － 1514 － 05
肾细胞癌（ renal cell carcinoma，RCC） 是肾脏最常见的恶 性疾病，约占所有成人恶性肿瘤的 2% － 3% ，分别占男女性 恶性肿瘤的第 7 位和第 9 位（ 男女比例约为 1． 6∶ 1） ，全球每 年有大约 200000 例新诊断病例，约 102000 人死于该病［1］。 约 25% 的患者在确诊时已发生远处转移，约 30% 的术后患 者在 3 年内出现复发或转移，其 5 年生存率不到 10%［2］。
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李恩惠，等 晚期肾癌靶向治疗的现状与进展
晚期肾癌靶向治疗的现状与进展
李恩惠，夏术阶
Current status and progress in the targeted therapy for advanced renal cell carcinoma
LI Enhui，XIA Shujie
rate，ORR） 相比也有显著的提高［4］。 靶向治疗方面的重大进展得益于分子信号通路研究的
不断深入。在 RCC 中，VHL（ von hippel － lindau） 基因突变， 导致其功能丧失，使下游的低氧诱导因子 1α（ hypoxia － inducible factor 1α，HIF － 1α） 积 聚，激 活 血 管 内 皮 生 长 因 子 （ vascular endothelial growth factor，VEGF） 、血小板衍生生长因 子（ platelet － derived growth factor，PDGF） 等 基 因 的 转 录 表 达［5 － 7］。VEGF 与 PDGF 继而激活相应受体 VEGFR 与 PDGFR，这些受体酪氨酸激酶的过表达在肿瘤的进展和血管发生 中起着 重 要 的 作 用。以 上 研 究 为 靶 向 阻 断 相 应 通 路 治 疗 RCC 提供了 理 论 依 据［8］。HIF － 1α 水 平 还 受 到 PI （ 3 ） K / Akt / mTOR（ 哺 乳 动 物 雷 帕 霉 素 靶 蛋 白 ） 通 路 和 Ras / Raf / MAPK 通路的调控，所以这两条通路也被作为 RCC 的治疗靶 点［9］。在过去的五年中，美国食品药品管理局（ FDA） 先后审 批通过了六种靶向药物： 舒尼替尼、索拉菲尼、贝伐单抗、帕 唑帕尼、Temsirolimus 和 依 维 莫 司，前 四 种 作 用 于 VEGF 通 路，后两种抑制 mTOR。 1 临床疗效 1． 1 舒尼替尼（ Sunitinib，索坦，Sutent）
分子靶向药物在肾癌中的研究进展

分子靶向药物在肾癌中的研究进展

目前ꎬ临床上用于治疗肾癌的靶向药物主要分为 两大类:一类为:血管内皮生长因子受体( ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎ￣ ｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒꎻ ＶＥＧＦＲ) 及 ＶＥＧＦＲ 抑 制剂ꎬ主要 通 过 抑 制 肿 瘤 血 管 的 形 成 发 挥 抗 肿 瘤 效 应ꎻ 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 ( ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓꎬ ＴＫＩｓ) ꎬ 主要通过结合血管内的 ＶＥＧＦＲ 和血小板源 生长因子受体( ｐｌａｔｅｌｅｔ － ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ꎻＰＤＧＦＲ) 抑制 ＶＥＧＦ 信号通路 [２] ꎬ从而达到抑制肿 瘤的作用ꎬ如舒尼替尼、索拉菲尼、帕唑帕尼等ꎻ另一
类为:哺乳动物雷帕霉素靶蛋白( ｍａｍｍａｌｉａｎ ｔａｒｇｅｔ ｏｆ ｒａｐａｍｙｃｉｎꎬｍＴＯＲ) 抑制剂ꎬ主要通过抑制肿瘤细胞的 信号转导通路ꎬ抑制肿瘤细胞分裂ꎬ促进其凋亡ꎬ药物 主要有替西罗莫司和依维莫司等ꎮ ２ ＦＤＡ 批准上市的分子靶向药物
２������ １ 舒尼替尼( ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ) 舒尼替尼是治疗晚期肾 癌的一线靶向药物ꎬ它的出现给 ｍＲＣＣ 患者提供了一 个新的治疗选择ꎬ同时也给患者带来了新的希望ꎮ 舒 尼替尼是一种高效、高选择性多靶点酪氨酸激酶受体 抑制 剂ꎬ 对 ＶＥＧＦＲ１ － ３、 ＰＤＧＦＲ － α、 ＰＤＧＦＲ － β、 ｃ － ｋｉｔ、 Ｆｌｔ － ３、 ＣＦＳ － １ 等 多 种 受 体 均 具 有 抑 制 作 用 [３ － ５] ꎮ Ｔａｎｎｉｒ [６] 等用舒尼替尼治疗 ３３ 例非透明细 胞肾癌( ｎｏｎｃｌｅａｒ ｃｅｌｌ ＲＣＣꎬｎｏｎ － ｃｃＲＣＣ) ꎬ９％ 的患者 疾病无进展ꎬ６４％ 的患者疾病得到控制ꎮ Ｐｏｒｔａ 等 [７] 报道ꎬｍＲＣＣ 患者在接受舒尼替尼治疗时ꎬ通常其生 存时间会超过 ２ 年ꎬ有些长期接受舒尼替尼治疗的患 者其生存期甚至会长达 ６ 年ꎮ Ｌａｎｅ [８] 等在术前ꎬ针对 欲行肾部分切除术的 ７２ 例肾癌患者予以舒尼替尼治 疗ꎬ治疗后有 ８３％ 的肿瘤ꎬ其体积较用药前缩小ꎬ肿 瘤大小的平均值由用药前的 ７������ ２ ｃｍ 缩小至 ５������ ３ ｃｍꎮ 其在临床应用中出现的不良反应包括:乏力、胃肠道 反应、 血 细 胞 减 少、 皮 肤 过 敏、 甲 状 腺 功 能 减 退 等 [４ꎬ７] ꎬ这些不良反应常在停药后会自行消失ꎮ ２������ ２ 索拉菲尼( ｓｏｒａｆｅｎｉｂ) 索拉菲尼是最早用于临 床的多激酶抑制剂之一ꎬ对 ＶＥＧＦＲ － ２、ＶＥＧＦＲ － ３、
转移性肾癌药物靶向治疗的研究进展

转移性肾癌药物靶向治疗的研究进展


转移性肾癌药物靶向治疗的研究进展
穆家贵 王春阳 倪少滨
a l c el lca rc i n o ma ， RC C ) 是泌尿系统常见的恶性疾病�目前， 肾癌( ren 手术仍然是治疗局限性 RC C 的主要方式�虽 然手术 切除可治愈大部分的早期患者， 但是， 有 3 0% 40 % 的患者在肾脏切除后的数月或数年之后仍会进展 为转移性肾癌( m et a st a t i c ren a l c ell c a rcin o ma ， m RC C ) 阶段［1 ］� 另外， 近三分之一的 RC C 患者在确 诊时已发生远处转移而无法接受手术根治�肿瘤分 子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环 节， 如细 胞信 号传导 通路, 原 癌基因 和抑 癌基因, 细 胞因 子及受 体, 抗肿 瘤血 管形 成, 自 杀基因等， 从分子水平来逆转这种恶性生物学行为， 从而抑制肿瘤的生长， 甚至使 其完全消退 的一种全 新的生物治 疗模 式�肿瘤分子靶向治疗常用的治疗靶点有: 细胞受体, 信号 传导和抗 血管生 成等�此 类靶向 药物主要 有两类 : 单 克隆抗 体和 小分子化合物�在药物靶向治疗应用以 前， 细胞 因子治 疗 m RC C 患 者中 位生存 期约 为 1 0 个月［2 ］� 而 在靶向 药物 的出现 之 m RC C 患 者的无进展生存期( pro gres si o nf ree s u rv iv a l ， PF S) 和总生存期( o v e ra ll surv i v a l， OS) 后， 尤 其在使用序贯性靶向治疗后， 分别延长至为 2 7 个月和 40 个月 做一综述� un it i n i b) 一, 舒尼替尼( s 舒尼替尼是一种多靶点酪氨酸 激酶抑制 剂， 它对血 小板来 源生长因 子( pl a t el et d eri v edgro wt h f a ct o r， PDG F ) 受体, 血 管内 皮细胞生长因子( v a s c ula r en d o t heli a l gro wt h f a ct o r， VE G F ) 受 体, 干 细胞因子受 体, F MS 样 酪氨酸激酶 3 受体, 集落刺 激因子 1 受体和胶质细胞源性神经营养因子受体等均有抑制作用 �这些受体与肿瘤的血管的生成和增殖有关� 在舒尼替尼的 期临床研究中显示 ， 舒尼替尼组获得的 PF S 比干扰素组 多了 6 个月 ( HR 0. 42 ; P < 0 . 00 1 ) ［4］ � 当排 除交
转移性肾透明细胞癌分子靶向及新型免疫治疗进展

转移性肾透明细胞癌分子靶向及新型免疫治疗进展

转移性肾透明细胞癌分子靶向及新型免疫治疗进展高硕泽，范光锐,杨恩广，王志平（兰州大学第二医院泌尿系疾病研究所甘肃省泌尿系疾病研究重点实验室甘肃省泌尿系统疾病临床医学中心，兰州730030）中图分类号:R737.11文献标识码：A 文章编号：1006/084（2020）20/032/6摘要:近年来，转移性肾透明细胞癌（ccRCC）的治疗模式发生了转变，传统疗法已被靶向血管生成、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）途径和免疫应答等疗法所取代。

而这一转变是由于对导致肿瘤发生、发展的潜在突变和分子机制的理解有所改善。

目前有包括小分子酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体和mTOR抑制剂等形式的靶向药物。

此外，以免疫反应为靶点的疗法提供了一类从根本上改变治疗选择的新药物，增加了总体存活率。

新的治疗策略正在迅速发展,基于机制的靶向治疗是未来研究和临床试验中有前途的方法。

而随着新疗法的出现，也有必要制订新疗法和已有疗法的排序策略。

关键词：肾透明细胞癌；靶向治疗；血管生成；哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂；免疫疗法Progress in Molecular Targeting and Novel Immunotherapy for Metastatic Clear Cell Renal Cell Carcinoma GAO Shuozz,FAN Guaogrui,YANG Eoguaog,WANG ZhipiogInstitute f Urologichl Diseases,Lanhf University Secood Hospiihl/Gansp Provincial Key Lhborhtorg f Urological Diseases/ Gaosu Provincial Urology System Disc a sp Clioical MeCicino Ceotss,Lanzhov730030,ChinaCorrespovdiog au t hos:WANG Zhipiog,Email%waogzplzu@Abstract:In recent years,the treatment model foe metastatic cleao cell renal cell carcinoma（ccRCC）has changed.Tradidonal therapies have been replaced by targeted angiogenesis,mammalian target of mpamycin（mTOR）, and immune responses therapy.This change is due W an improved understanding of the underlying mutations and moleculae mechanisms that cause tumorigenesis and development.At present,there are targeted drugs including small molecuO tyrosine kinase inhibitors,monoclonal antibodus and mTOR inhibitors.In addition,therapus that target immune response provide a new class of drugs that radically change treatment options,increasing the overall survival rate.New thera­peutic stmtegies are rapidly developing,and mechanism-based targeted therapy is a promising approach for the future research and clinical trials.With the emergence of new therapies, it is aOc necessay W formulate stmtegies for sequencing new and existing therapies.Key worls:Clear cell renct cell carcinoma；Targeted therapy；An/oaenesis；Mammalian target of rapamycin inhibitor；Immu n otherapy肾细胞癌是最常见的肾脏肿瘤，特别是晚期的肾细胞癌仍是具性和致命性的疾病，而肾透明细胞癌(cleyr cell renal cell corcinomy,ccRCC)是最和最具侵略性的肾癌类型，约占所有肾的75%'I/(°在诊断时，癌的无症状DOI：10.3969/j.imn.1006-2084.2020.20.015基金项目：国家自然科学基金（81874088%通信作者：王志平,Email:wangzplzu@ 特征，转移通常已经存在，且肾切除术后复发很常[3])除细胞癌转移)转性肾细胞癌对放疗和全身疗法具有抗性,包括激素疗法、化疗以及基于白细胞介素(interleukin,IL)-2的免疫疗法⑷。