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抗癌药物的毒副作用及其防治抗癌药物和其他药物不同，抑制生长和杀伤癌细胞的同时，对机体内继续繁殖的正常细胞同样有毒害作用。
尤其是对骨髓造血细胞与胃肠黏膜细胞同样有毒害作用，常是化疗药物提高疗效的主要障碍，稍有不慎就可能影响患者的愈后或导致死亡。
毒副作用的产生因药而异、因人而异，影响毒副作用因素很多，如投药方法、剂量、其他药物的干扰、年龄、全身状态等。
根据毒副作用出现时间，表现为急性、慢性或迟缓性，又因在体内药物分布与组织亲和性不同，表象出各脏器特有的毒副作用，常见的毒副反应分为局部、全身和脏器反应三种。
1、局部毒型反应局部反应主要由静脉注射所引起，占全部毒副反应的2—5%。
一般表现为静脉炎，若因药物血管外漏可引起局部红肿、疼痛，重者可出现局部溃疡和坏死，特别是ADM、MMC、VCR、VLB、NH2等药物，血管外漏可引起难以治疗的局部坏死，一旦漏出或可疑漏出血管外时，用生理盐水注入局部皮下加以稀释或用1/6的硫代硫酸钠溶液局部皮下注射，也可用2%普鲁卡因局部封闭并用冷袋冷敷6—12小时，或用50%硫酸镁湿敷。
预防静脉炎的方法，可将化疗药物稀释到一定的浓度或从输液管内冲入，需长期注射的患者，应先由远端小静脉开始注射，并应两侧肢体交替注射，局部可热敷。
2、全身毒副反应①、过敏反应抗癌药物引起过敏反应表现全身发红、手足瘙痒、荨麻疹、呼吸困难、血压下降、哮喘、意识丧失，ASP、VCR、BLM、MTX都可引起过敏反应，当疑有过敏反应时应立即停药，并应用抗组织胺药，肾上腺皮质激素及对症治疗。
②皮肤黏膜反应和脱发抗癌药物最能发挥作用的对象是分裂旺盛的细胞，因此，抗癌药物对皮肤、毛发、口腔黏膜、消化道黏膜及骨髓等毒副作用显著。
表现为脱发、皮肤和指甲色素沉着，BLM 引起皮肤角化及Raynaud氏现象，以上毒副作用停药后可以减轻或恢复，不需特殊处理。
③化疗药物致癌近年来，由于对恶性肿瘤诊断和治疗的进展，患者5年或10年生存率有所提高，故出现了化疗药物所致重复癌问题，例如因放射线照射发生白血病已广为周知，最近何杰金氏病及真性多血症在缓解期中、白血病的发病率增高，其原因认为系因使用烷化剂、亚硝尿类药物所致，这是今后应用化疗药物值得注意的问题。
抗肿瘤药物的毒副反应及防治抗肿瘤药物的毒性反应可分为近期毒性反应和远期毒性反应两大类。
近期毒性反应一般指发生于给药后4周内所出现的毒性反应，又可分为局部反应和全身反应两大类。
一、局部反应抗肿瘤药物的局部反应主要为抗肿瘤药物局部渗漏引起的组织反应或坏死及栓塞性静脉炎，与一部分抗肿瘤药物的组织刺激性有关。
一旦疑有外渗发生，应采取：1、停止输液2、限动肢体3、回抽外渗药物4、拔针5、外渗部位避免施压6、有指针时按不同药物，局部使用解毒剂7、按不同药物局部冷敷或热敷8、抬高肢体9、报告和记录10、局部用中药或硫酸镁。
静脉炎的处理防胜于治，药物应稀释到一定浓度，滴注时调节好滴速，选择深静脉或中央静脉置管均有意义。
使用PICC对防止药物外渗有很好的预防作用。
二、全身反应1.过敏反应过敏反应可分为局部和全身两种。
局部反应表现为沿静脉出现的风团、荨麻疹或红斑，常见于多柔比星和表柔比星，如静脉使用氢化可的松或生理盐水后仍可继续用药，但速度宜慢。
在用药开始后15分钟内出现的症状或体征应视为全身过敏反应，可表现为颜面潮红，荨麻疹、低血压、紫绀等，需立即停止输液并作相应处理。
2.发热如以低剂量做试验，严密观察体温、血压、及时补液，使用退热剂及激素，可避免严重后果。
3.造血系统反应由于半寿期的不同，最初常表现为白细胞特别是粒细胞的减少，其次是血小板的减少，严重时血红蛋白也降低。
仅有少数药物没有或少有骨髓抑制。
抗肿瘤药物引起的骨髓抑制的程度与患者个体骨髓储备能力关系密切。
用药前有肝病、脾亢、接受过放射性核素内照射或过去曾行放/化疗者更易引起明显的骨髓抑制。
化疗引起的骨髓抑制对于停药后2-3周恢复。
4.胃肠道反应是化疗最常见的不良反应。
食欲不振为化疗最初反应，出现于化疗后1-2天，一般无需特殊处理。
孕酮类药物有助于改善食欲。
恶心和呕吐目前用于止吐的药物主要有5-HT3受体拮抗剂、胃复安、地塞米松、氯丙嗪等。
目前常用5-HT3受体拮抗剂单用或联合地塞米松，可加用镇静药物如地西泮、异丙嗪等。
抗癌药物的主要毒副反应目前用于临床的多数抗癌药物无选择性。
它们在杀灭肿瘤细胞的同时对增殖旺盛的上皮细胞，如骨髓细胞，消化道粘膜上皮细胞，生殖细胞等均有严重损伤，对机体重要器官，如心、肝、肺、肾、神经系统等也有一定毒性作用。
抗癌药物在出现疗效的同时，常常伴有不同程度的毒性反应，因此熟悉各种抗癌药物的毒副反应，密切观察病情变化，采取有效的护理措施，预防和减轻其毒性反应极为重要。
一、局部反应：（一）静脉炎：是抗癌药物对血管的直接刺激而引起的无菌性炎症反应，常分为红热型、栓塞型和坏死型三种。
当静脉注入或输入对血管内膜刺激性大的抗癌药时，出现发热、肿胀、疼痛，可沿静脉走向呈条索状变硬，色素沉着、疼痛、血流受阻，严重者可出现局部剧痛，皮肤发黑坏死，重者深达肌层。
红热型较栓塞型较常见，而坏死型少见（伴有血栓形成）。
1、常见药物：NVB、HN2、MMC、VLB、VDS、VM-26、ADM、VCR、EPI、DNR、MTH、5-Fu等.2、护理：①正确选择血管：严格按血管选择原则进行操作，应予外周静脉条件好的血管进行，长期化疗者应制定血管使用计划;下肢静脉易于栓塞，除上腔静脉压迫外不宜使用；乳腺癌术后患侧禁用。
②掌握好药物浓度：刺激性较强的抗癌药物稀释药液浓度不宜过高，最好采用中心静脉输入；两种抗癌药物之间使用等渗液体100-250ml彻底冲洗血管。
（二）局部组织坏死：许多抗癌药物在静脉给药过程中可因各种原因渗漏到注射部位周围的皮下组织，引起局部严重的毒性反应。
表现为局部渗出区域的皮肤红斑、肿胀、疼痛（烧灼样），严重者皮肤及皮下组织坏死，形成经久不愈的溃疡，如侵及肌腱及关节，需手术切除甚至截肢。
1、常见药物：NVB、VLB、VCR、VDS、MMC、HN2、ADM、EP2.2、护理：①应选择前臂大血管进行给药，切忌在靠近肌腱、韧带、关节处静脉注药，一旦出现药物漏出血管外或病人出现局部疼痛或烧灼感等可疑渗漏症状时，均应立即按以下原则处理：A：立即停止药物注射，保留注射针头于血管内；B：尽量回抽残留的药物（回抽的血及液量以3-5ml为宜）；C：注入相应的解毒剂后拔针；D：局部用相应解毒剂行环行封闭；E：局部冷敷或冰敷；F：抬高患肢；G：报告医生并详细作好记录。
肿瘤化疗不良反应及防治对策 抗癌药物引起的心血管毒性反应及其防治……………………………………………………………耿宝琴 化疗引起的骨髓抑制及其防治…………………………………………………………………………潘宏铭 抗肿瘤药物对消化系统的不良反应及其防治………………………………………………周爱萍 王奇璐 抗肿瘤药物对泌尿生殖系统的毒性及其防治…………………………………………………………许立功 生物反应调节剂的不良反应及其处理……………………………………………储大同 赵龙妹 李峻岭收稿日期:2001-12-31作者简介:耿宝琴(1929-),女,江苏镇江人,浙江大学医学院教授,从事肿瘤及消化药理学研究.抗癌药物引起的心血管毒性反应及其防治耿宝琴(浙江大学医学院药理教研室,浙江杭州310006)关键词:抗肿瘤药/毒性;心血管系统疾病/药物疗法;抗生素类,蒽环;氨磷汀;右丙亚胺中图分类号:R 979.1 文献标识码:A 文章编号:1001-1692(2002)02-0073-03 肿瘤患者应用某些抗癌药物时会出现一些心脏或血管毒性反应,如蒽环类抗癌抗生素较易引起心脏毒性反应;大剂量环磷酰胺、米托蒽醌亦可引起心肌病、心力衰竭,但发生率低,一般不超过2%;紫杉醇、胺苯吖啶可致心律失常,发生率<1%;氟尿嘧啶因冠脉痉挛收缩,引起心肌缺血;白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM -CSF)等用后出现低血压。
1 蒽环类抗癌抗生素1.1 阿霉素(adriamycin ,ADM ) ADM 为常用的抗癌药,是联合化疗中的主要成员之一。
但心脏毒性反应是其剂量限制性毒性。
1.1.1 心脏毒性反应的表现有三种类型 (1)急性心脏毒性反应。
常发生在用药后不久或正在用药期间,主要表现为心电图的改变。
多数病例该反应短暂、可逆,不会造成慢性心功能障碍,但亦有报道个别出现急性左心功能失常、心包炎-心肌炎综合病的严重症状,偶有死亡。
根据目前使用的ADM 治疗方案,这种情况极少见。
(2)慢性(亚急性)剂量累积性心脏毒性:常发生在治疗后数周或数年,大多可于1年内诊断出严重的心功能障碍。
主要是左心室功能受损,最后导致心力衰竭,病理上可见心肌细胞融合,空泡样变,甚至坏死。
(3)迟发性心脏毒性:该毒性可能发生在停药后几年到几十年,表现为迟发性心室功能不全、心衰、传导障碍和其它心律失常。
慢性心脏毒性的发生与ADM 的累积剂量密切有关。
Lefrak 氏报道ADM 总量>550mg /m 2,发生率30%,Von Hoff 发现总量低于550m g/m 2时为<10%,在450mg /m 2时为1%～2%,因此目前将累积量定于500mg /m 2以下。
1.1.2 心脏毒性反应机制 一般认为与其在体内形成大量自由基有关,阿霉素中的蒽醌基团,在多种还原酶及NADH 脱氢酶等酶系统的作用下,还原为半醌自由基,后者与氧作用产生超氧离子(O 2・),O 2・经歧化可生成O 2和H 2O 2;H 2O 2裂解产生的羟自由基(OH ・)较O 2・更活泼。
这些自由基可以引起线粒体、微粒体脂质过氧化,对多种细胞产生强烈的损伤作用。
体内的超氧歧化酶(SOD )和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH -Px )可以及时催化H 2O 2及过氧化脂质,使其还原为H 2O 和O 2,从而减少过氧化脂质的形成,减少对膜、微粒体及线粒体的损伤,但由于正常心肌组织中SOD 水平较低,加上A DM 又可降低GSH-Px 及SOD 在心肌组织中含量,使ADM 产生的自由基及超氧化物不能被充分清除,而损伤心肌细胞。
此外,ADM 还可通过非酶过程产生自由基,ADM 对Fe 3+有很高亲和力,形成ADM -Fe 3+复合物,它可通过电子进行巯基化合物到氧分子间的传・73・实用肿瘤杂志2002年 第17卷 第2期递,如从GSH中获得H+或进行自我氧化还原形成ADM-Fe2+自由基,再与氧反应形成超氧阴离子和ADM-Fe3+,后者又可重复以上反应,产生大量活性自由基。
ADM-Fe3+对心脏磷脂的亲和力亦很高,当与心磷脂结合后亦会导致细胞器膜功能的损伤而毒害心肌细胞。
ADM在体内进行广泛代谢,除主要代谢为阿霉素醇仍保留其细胞毒作用外,另一代谢产物为去糖甙阿霉素去甲基化,它与硫酸及(或)葡萄糖醛酸结合成酯后可能与心脏的毒性亦有关。
1.1.3 心脏毒性的防护措施 (1)降低诱发心脏毒性的危险因素,将ADM的累积剂量一般限于450～500m g/m2;尽量不与对心脏会产生毒性的抗癌药物(如大剂量环磷酰胺、丝裂毒素C等)合用;接受过纵隔放疗者ADM累积量应降到400mg/m2以下。
(2)改变ADM给药方案,如将每3周给药一次的剂量分成每周给2次的方案(d1,d8),但再次给药仍需间隔3周。
亦可将静滴改为持续静滴48或72小时,该方案能降低心脏毒性,但不能防止其发生。
(3)给予防护ADM心脏毒性药物,根据ADM损害心肌的机制,主要通过不同途径清除自由基方面来寻找防治药物。
如维生素C、维生素E、辅酶Q10、AT P等。
近年来发现铁离子螯合剂右丙亚胺具有明显防护心脏毒性作用。
氨磷汀可能亦有一定保护作用。
近年来,见诸报道或正在进行临床研究的有心脏毒性防护剂主要有右丙亚胺、氨磷汀等。
右丙亚胺(右雷佐生,Dax razox ane,ICRF-187)对ADM所致心脏毒性有保护作用。
右丙亚胺为消旋丙亚胺的d-异构体。
早在70年代末曾作为抗癌药加以开发,后发现它可以防护ADM引起的心脏毒性,并且不影响其抗瘤作用。
作用机制的研究表明,本药能迅速被哺乳动物细胞摄入并在细胞内水解为EDTA样结构ICRF-198,对铁、铜具有较强的络合作用,可络合与ADM 结合的铁,减少ADM所诱导的半醌自由基及超氧离子的产生,减轻脂质过氧化及心脏毒性。
并可增加铁、铜、锌的肾清除率。
右丙亚胺在体内被双氢嘧啶氨基水解酶(DHPase)水解成1-环开放式的似EDTA的水解产物,然后为2-环开放式的中间体,它们均能与金属离子结合。
体外试验表明它们与母体一样可以从转铁蛋白和铁蛋白(转运和储存的铁蛋白)和ADM-Fe3+复合物中移去铁离子,而且1-环和2-环开放式的中间体从ADM复合物中移去铁的速度较母体为快(移去铁一半的时间分别为1.7～16.7分钟,1～3分钟和230～450分钟)。
体内试验显示右丙亚胺对由ADM引起的小鼠心肌微粒体膜脂质过氧化的抑制率为65%,而其代谢物则可完全抑制。
药效学、药动学的研究表明,给小鼠、大鼠、田鼠、兔和犬等动物给以中毒剂量的蒽环类抗生素(阿霉素、表柔比星、柔红霉素等)引起心脏毒性时,应用右丙亚胺均能有效地保护该毒性,表现为心脏病灶明显减少,生存率提高,特别对自发性高血压大鼠因ADM引起的心脏毒性的保护作用更为显著,因这种大鼠心脏对ADM特别敏感。
Beag le犬及大鼠实验中发现右丙亚胺如在蒽环抗生素给药的同时或给药前即刻给予,较给药后再用右丙亚胺的效果好。
右丙亚胺系二室模型。
静注后很快分布到体液和组织中,以肝、肾组织中含量最高,其原形物及代谢物主要由肾排出,小儿(年龄9～16岁)在用药24小时内尿排出60%,成人为46%,消除t1/2=2～4小时。
Spey er等最早将右丙亚胺用于临床试验的结果表明,采用CAF(环磷酰胺500mg/m2+ADM50 m g/m2+5-FU500mg/m2)联合方案,每隔3周用药一次,治疗150例乳腺癌病人。
其中一组单用CAF,另一组CAF加用右丙亚胺(在用ADM前30分钟静注1000mg/m2),结果单用CAF27%(20/ 47)发生心衰,而合用右丙亚胺组仅3%(2/76)发生。
同时后者有11例ADM累积剂量超过1000 m g/m2,26例累积量≥700mg/m2,无1例引起心力衰竭。
随后临床上又对小细胞性肺癌,小儿肉瘤以及其它乳腺癌病人进行观察,结果均证实右丙亚胺有保护ADM引起心脏毒性的作用。
在小儿的试验中表明,ADM与右丙亚胺合用较单用ADM组较少出现亚临床心脏毒性(22对67%),且所有的ADM蓄积量亦较大,两组抗瘤效果相似。
根据晚期乳腺癌病人合用ADM和右丙亚胺与单用ADM的观察,右丙亚胺并不影响其忍受性,合用组白细胞下降的发生率虽稍高于单用组,但统计学上差异不显著,合用组出现血小板下降者亦高于单用(47%～29%),但均系轻度。
剂量>1000mg/ m2时,骨髓可中度抑制。
其它不良反应如黏膜炎,感染白细胞下降引起的发热,秃发、呕吐、腹泻、出血等两组均相仿,但合用组注射部位较多出现轻、中度疼痛,而单用组较多出现严重恶心。
右丙亚胺的常用剂量为500～1000mg/m2静・74・Journal of Practical Oncology Vol.17 No.22002注(推注时间2～15分钟),在ADM用前30分钟或少于30分钟使用,一般本药和ADM的剂量比例为10∶1。
例如病人用ADM50mg/m2,则需用右丙亚胺500m g/m2,为了保证抗癌药的抗肿瘤效果,在完成该药注入后不要推迟抗癌药的输入。
一般建议当病人接受ADM的积累量达300mg/m2时可用本药保护。
因为根据两个Ⅲ期临床试验报告发现如事先未合用右丙亚胺,当ADM累积量≥300m g/m2时,再合用右丙亚胺组病人的心脏反应发生率为29%而单用ADM组则为60%。
氨磷汀(Amifostine)为半胱氨酸的衍生物,具有广谱细胞保护作用,它可迅速蓄积在心脏组织中,并有清除自由基的特点,在新生大鼠心肌细胞培养及小鼠试验中证实氨磷汀能降低ADM的心脏毒性。
还能增加蒽环类抗生素的稳态血浓度及药-时曲线下面积(AUC),关于氨磷汀的心脏保护作用值得在大剂量化疗中进一步研究。
其它还有N-乙酰半胱氨酸可提高含巯基化合物水平,如还原型谷胱甘肽,从而具有抗脂质过氧化能力。
文献报道,小鼠在注射ADM前给予本药,可减轻ADM的病人的心脏毒性。
另外 -胡萝卜素、茶多酚等通过清除自由剂作用亦可保护ADM引起大鼠的心脏毒性,但这些药物尚有待临床进一步验证。
改变ADM剂型,采用脂质体ADM亦可减少心脏毒性。
2 其它蒽环类抗生素2.1 柔红霉素(DNR) 可引起急性和迟发性心脏毒性,较ADM略低,累积剂量小于700m g/m2,很少引起心力衰竭,总剂量不得超过900mg/m2,既往进行过纵隔放射者,总量不能超过500mg/m2,儿童及肝脏疾病者剂量必须酌减,自由剂清除剂及右丙亚胺亦可减轻其心脏毒性。
2.2 表柔比星(EPI) 抗癌作用及毒性反应与ADM相似,但心脏毒性较ADM稍小。
文献报道, ADM产生心衰的累积剂量为450～600m g/m2, EPI为1035～1234mg/m2,较ADM高一倍,但亦有人认为二者对心脏毒性相似。
