5-氟尿嘧啶合成工艺研究

5-氟尿嘧啶合成工艺研究

吕早生;赵金龙;黄吉林;胡亚;张路平

【摘 要】Condensing methyl fluoroacetate and ethyl formate in the

presence of sodium methoxide with the formation of

alkylformylfluoroacetate enolate,which was not separated and reacted

immediately with O-methyl-isourea hemisulfate to form the intermediate

of 2-methoxyl-5-fluorouracil, followed by hydrolysis in aqueous chloric

acid to obtain 5-fluorouracil. The yield of 5-fluorouracil was 45. 3% and its

purity was above 95% under the optimum conditons as follows:molar ratio

of methyl fluoroacetate to sodium methoxide to ethyl formate to O-methylisourea hemisulfate was 1. 0 : 3. 0 : 2. 5 : 1.0,condensation

temperature was 35℃ condensation time was 2 h,cyclization temperature

was 40℃ ,cyclization time was 6 h,and hydrolysis temperature was 60℃.

The object product had been characterized by IR and 1HNMR.%以氟乙酸甲酯为原料,在甲醇钠催化下与甲酸乙酯缩合得氟代甲酰乙酸酯烯醇式钠盐(化合物Ⅱ),化合物Ⅱ与O-甲基异脲硫酸盐环合得2-甲氧基-5-氟尿嘧啶(化合物Ⅴ),Ⅴ在稀盐酸中水解为5-氟尿嘧啶.在n(氟乙酸甲酯)∶n(钠)∶n(甲酸乙酯)∶n(O-甲基异脲硫酸盐)=1.0∶3.0∶2.5∶1.0、缩合温度为35℃、缩合时间为2h、环合温度为40℃、环合时间为6h以及水解温度为60℃的最佳反应条件下,目标化合物总收率为45.3％、纯度大于95％,其结构经IR、1HNMR确证.

【期刊名称】《化学与生物工程》

【年(卷),期】2013(030)001 【总页数】4页(P54-56,59)

【关键词】5-氟尿嘧啶;合成;氟乙酸甲酯;2-甲氧基-5-氟尿嘧啶

【作 者】吕早生;赵金龙;黄吉林;胡亚;张路平

【作者单位】武汉科技大学化学工程与技术学院,湖北武汉430081;武汉科技大学化学工程与技术学院,湖北武汉430081;武汉科技大学化学工程与技术学院,湖北武汉430081;武汉科技大学化学工程与技术学院,湖北武汉430081;武汉科技大学化学工程与技术学院,湖北武汉430081

【正文语种】中 文

【中图分类】O626

5-氟尿嘧啶(5-FU,化合物Ⅰ)由Duschinsky等[1]于1957年首次制得,是一种重要的抗肿瘤药物,也是合成氟代嘧啶类抗肿瘤药物的关键中间体[2,3]。目前,Ⅰ的合成方法可归纳为3种:直接氟化法、缩合环化法和其它方法。直接氟化法是以尿嘧啶、胞嘧啶、乳清酸等为原料,与惰性气体(N2、He2)稀释的氟气[4-6]或活泼性的含氟化合物(CF3OF、C19XeF6等)[7,8]反应生成相应的中间体,经简单后处理得到Ⅰ。此法工艺简单、收率较高,但因氟源价格较贵、毒性很大,在国内应用很少。缩合环化法主要以氟代甲酰乙酸酯烯醇式钠盐(化合物Ⅱ)为原料或中间体,与脲类或其衍生物缩合成环,根据环合剂不同可能还需进一步处理,如水解、氧化等[9-11],其中化合物Ⅱ可由氟乙酸乙酯与甲酸乙酯(化合物Ⅲ)缩合而得。此法路线较长,收率较低,但原料相对价廉易得,反应条件简单温和,因而在国内得到普遍应用。近年来,氟乙酸乙酯有被氟乙酸甲酯(化合物Ⅳ)取代的趋势,因后者分子量更小,更符合绿色化学的要求。其它方法则从含氮杂环,特别是嘧啶环的衍生物出发[12,13],原料难得,不适合工业生产。 作者以自制的化合物Ⅳ为原料,在甲醇钠催化下与Ⅲ缩合得化合物Ⅱ,不经分离直接与O-甲基异脲硫酸盐环合得中间体2-甲氧基-5-氟尿嘧啶(Ⅴ),然后在稀盐酸中水解为化合物Ⅰ。反应路线如下:

1.1 试剂与仪器

氯乙酸甲酯、乙酰胺、无水甲醇、金属钠、甲苯、浓盐酸,分析纯;O-甲基异脲硫酸盐(99.5%);喷雾干燥氟化钾(SD-KF),使用前于150℃真空干燥3 h。

旋转蒸发仪;HP6890plus型气相色谱仪(SE 30 m×0.53 mm,FID);SGW X4型熔点测定仪;德国Bruker VERTEX70型FTIR红外光谱仪(KBr压片);瑞士Bruker

AV400型核磁共振波谱仪;T6系列紫外分光光度计,北京普析通用仪器有限责任公司。

1.2 方法

1.2.1 氟乙酸甲酯(Ⅳ)的合成

在250 m L二口圆底烧瓶内加入乙酰胺9.5 g (0.186 mol),加热熔融后,加入新干燥的氟化钾14 g (0.242 mol),于150℃搅拌0.5 h。加入氯乙酸甲酯16 m L,接装分馏柱,快速加热升温,控制分馏柱馏出口温度在110℃,收集95～110℃馏分;当馏出口温度下降至75℃时,再减压蒸馏。将所得馏出物合并后再分馏,收集102～108℃馏分即为氟乙酸甲酯,平均收率约45%,纯度大于90%。

1.2.2 2-甲氧基-5-氟尿嘧啶(Ⅴ)的合成

在50 m L三口烧瓶中加入无水甲醇10 m L,搅拌下加入0.9 g剪成细条状的金属钠,待钠屑消失后,减压蒸干甲醇,将所得甲醇钠捣碎成粉状,冰浴冷却。在氮气保护下,加入无水甲苯5 m L,滴加(温度不超过10℃)甲酸乙酯2.44 g(0.033 mol),再滴加(温度不超过10℃)氟乙酸甲酯1.30 g(90%,0.013 mol),约2 min滴毕,于20～25℃搅拌20 min,然后升温到35℃搅拌反应2 h,得乳白或微黄色稠厚物。

将上述产物用冰浴冷却,加入无水甲醇22 m L和O-甲基异脲硫酸盐1.60 g(0.013 mol),升温至60℃搅拌反应6 h。反应毕,减压蒸干溶剂,加入45～50℃热水25 m

L,搅拌溶解后(溶液p H值＞9)滤去少量不溶物,用浓盐酸调p H值至4～5,冷却至室温后,置于冰箱过夜结晶。过滤,滤饼用5 m L冷水洗涤2次,烘干,得淡黄色固体1.114 g,m.p.185～188℃(2-甲氧基-5-氟尿嘧啶,m.p.190～192℃[9]),收率59.5%。IR(KBr),ν,cm-1:3434,1633,1550,1363,1260,1154, 1031。

1.2.3 5-氟尿嘧啶(Ⅰ)的合成

在50 m L三口烧瓶中加入0.500 g化合物Ⅴ和12 m L盐酸(ω=20%),于60℃下搅拌反应5 h,经旋转蒸发仪浓缩至干,然后加入10 m L沸水溶解,冷却结晶,过滤,于105℃下烘干2.5 h,得淡黄色粉状物0.343 g,m.p.275～278℃(5-氟尿嘧啶,m.p.280～281℃[9]),收率76.1%,纯度大于95%。1HNMR (DMSO-d6,400

MHz),δ:11.52(s,1 H),10.74(s, 1H),7.76(d,J=6.4 Hz,1 H);IR(KBr),ν,cm-1:

3425,2826,1654,1248,1152。

2.1 缩合时间对2-甲氧基-5-氟尿嘧啶收率的影响

固定氟乙酸甲酯的量为1.30 g(90%,0.013 mol)、n(氟乙酸甲酯)∶n(钠)∶n(甲酸乙酯)∶n(O-甲基异脲硫酸盐)=1.0∶3.0∶2.5∶1.0、环合温度为35℃、环合时间为6 h,考察缩合时间对2-甲氧基-5-氟尿嘧啶收率的影响,结果如图1所示。

由图1可知,2-甲氧基-5-氟尿嘧啶的收率随着缩合时间的延长先上升后下降,在缩合时间为2 h时,收率最高。这是因为,缩合时间太短,缩合反应不完全;缩合时间过长,由于体系中的少量水分、氧气等引起的副反应会增多,反而影响收率。故选择最佳缩合时间为2 h。

2.2 O-甲基异脲硫酸盐用量对2-甲氧基-5-氟尿嘧啶收率的影响

固定n(氟乙酸甲酯)∶n(钠)∶n(甲酸乙酯)= 1.0∶3.0∶2.5、缩合时间为2 h,其它条件同2.1,考察n(O-甲基异脲硫酸盐)∶n(氟乙酸甲酯)对2-甲氧基-5-氟尿嘧啶收率的影响,结果如图2所示。 由图2可知,当O-甲基异脲硫酸盐与氟乙酸甲酯的摩尔比小于1.0∶1.0时,收率很低;当摩尔比达到1.0∶1.0时,收率明显提高;继续增大摩尔比,收率提高不大。考虑到O-甲基异脲硫酸盐的价格较贵,故选择最佳O-甲基异脲硫酸盐与氟乙酸甲酯的摩尔比为1.0∶1.0。

2.3 环合温度对2-甲氧基-5-氟尿嘧啶收率的影响

固定缩合时间为2 h,其它条件同2.1,考察环合温度对2-甲氧基-5-氟尿嘧啶收率的影响,结果如图3所示。

由图3可知,环合温度在40～55℃之间时,2-甲氧基-5-氟尿嘧啶收率较高,其中环合温度为40℃时,收率最高;当环合温度超过55℃时,收率大幅下降。这是因为缩合产物在温度较高时不稳定,易分解。故选择最佳环合温度为40℃。

2.4 环合时间对2-甲氧基-5-氟尿嘧啶收率的影响

固定环合温度为40℃,其它条件同2.1,考察环合时间对2-甲氧基-5-氟尿嘧啶收率的影响,结果如图4所示。

由图4可知,环合时间在5～6 h时,2-甲氧基-5-氟尿嘧啶收率随环合时间的延长而显著升高;当超过6 h后,随着环合时间的延长,收率逐渐降低。这是因为,环合时间太短,反应不完全;环合时间太长,副反应会增加。故选择最佳环合时间为6 h。

2.5 水解温度对5-氟尿嘧啶收率的影响

固定2-甲氧基-5-氟尿嘧啶的量为0.500 g,盐酸浓度为20%、盐酸用量为12 m L、反应时间为4 h,考察水解温度对5-氟尿嘧啶收率的影响,结果如图5所示。

由图5可知,水解温度对5-氟尿嘧啶收率的影响较大。当水解温度低于60℃时,随着水解温度的升高,收率明显上升;水解温度超过60℃后,收率又急剧下降。故选择最佳水解温度为60℃。

(1)氟乙酸甲酯经缩合、环合一锅反应得2-甲氧基-5-氟尿嘧啶,在n(氟乙酸甲酯)∶n(钠)∶n(甲酸乙酯)∶n(O-甲基异脲硫酸盐)=1.0∶3.0∶2.5∶1.0、缩合温度