Vatalanib_细胞渗透性VEGFR-1-2抑制剂_212141-54-3_Apexbio

针对VEGFR的抗血管生成药物汇总肿瘤生长依赖于血管生成的概念始于上世纪70年代，当时其重要意义并未收到重视。

最近十年由于发现了血管生成因子对血管的生成作用，以及血管生成对肿瘤生长和侵入转移、特别是对肿瘤早期发生的重要影响，肿管生成成为肿瘤研究的热点之一。

这里提到的血管生成因子主要是指VEGF（血管内皮生产因子）。

在人体中VEGF（血管内皮生产因子）主要作用是促进血管的增殖，改变新生血管的通透性；肿瘤细胞和肿瘤相关的基质同样是通VEGF建立自己的微环境血管体系，从而获得养分来源。

有了这个研究结果就可以反推出阻断这个微环境体系可以遏制肿瘤的生长。

对于肿瘤治疗而言，除了针对肿瘤原发病灶的生长外还有转移问题，肿瘤的转移须逾越一系列屏障，并对一些血管生成因子和细胞因子起反应。

这两种情况都与VEGFR有一定的关系，通过抑制肿瘤部位的血管生成，也可达到控制肿瘤生长的治疗目的。

现在制药企业研发的作用于VEGF-VEGFRs通路的抗肿瘤药物主要有两类。

一类是单克隆抗体，另一类是小分子VEGFRs酪氨酸激酶抑制剂。

单克隆抗体包括：Bevacizumab（贝伐珠单抗）贝伐珠单抗由于2004年2月26日获得FDA批准，2005年1月12日获得欧洲EMA批准， 2010年2月26日获得中国CFDA批准上市。

国内称为：安维汀。

贝伐珠单抗是一种人源化IgG1型单克隆抗体，能与血管内皮生长因子(VEGF)特异性结合，从而阻断VEGF与其在内皮细胞表面的受体(Flt-1和KDR)结合，以抑制肿瘤血管生成。

该药批准的适应症为转移性结直肠癌、非鳞状非小细胞肺癌、宫颈癌、卵巢癌、转移性乳腺癌和恶性胶质瘤。

Ramucirumab（雷莫卢单抗）Ramucirumab（雷莫卢单抗）于2014年4月21日获得美国FDA 批准，2014年12月19日获得欧洲EMA批准。

Ramucirumab也是一种全人源IgG1单克隆抗体，靶向于血管内皮生长因子受体(VEGFR)2，可通过抑制配体刺激的VEGFR2活化，阻止血管内皮细胞的增殖和迁移。

小分子EGFR-TKIs在非小细胞肺癌治疗中的研究进展
胡亚南
【期刊名称】《药物资讯》
【年(卷),期】2024(13)1
【摘要】小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epithelial growth factor receptor tyrosine kinase in-hibitor, EGFR-TKI)在治疗伴有EGFR突变的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)中获得了巨大的临床收益。

但患者经过一段时间EGFR-TKIs治疗,不可避免的出现获得性耐药。

本文主要对小分子EGFR-TKIs在NSCLC治疗中的研究进展及进行综述,为该类药物的临床使用及未来的研究方向提供参考。

【总页数】9页(P1-9)
【作者】胡亚南
【作者单位】南京知和医药科技有限公司南京
【正文语种】中文
【中图分类】R73
【相关文献】
1.小分子化合物(EGFR-TKI)治疗非小细胞肺癌疾病进展后停药与继续原药维持的30例观察
2.非小细胞肺癌小分子化合物（EGFR-TKI）靶向治疗疾病进展后与化疗交替治疗的临床治疗效果分析
3.放疗同步EGFR-TKI治疗与先放疗后EGFR-TKI治疗在EGFR基因突变型非小细胞肺癌脑转移中的应用效果对比
4.EGFR-TKIs与二甲双胍联合治疗在非小细胞肺癌EGFR-TKIs获得性耐药中的研究进展
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奥希替尼原理
奥希替尼（Axitinib）是一种口服的靶向抑制剂，用于治疗肾癌。

其化学结构为（E)-2-((1H-indazol-4-yl)methylene)-N-methyl-2-(4-(piperidin-1-yl)phenyl)acetamide，属于一种酪氨酸
激酶抑制剂。

奥希替尼通过抑制肾素-血管紧张素系统（RAAS）和血管内
皮生长因子受体（VEGFR）来发挥作用。

它主要靶向
VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3，从而抑制肿瘤细胞的血管
生成和生长。

VEGF是一种促进血管生成的蛋白质，它在肿瘤的生长和扩散
中起着重要的作用。

奥希替尼阻断VEGFR的活性，抑制了VEGF的信号传导，从而减少了肿瘤细胞对血液供应的依赖性，抑制了肿瘤的生长和扩散。

此外，奥希替尼还可以抑制其他几个酪氨酸激酶，如PDGFR （表皮生长因子受体）和c-KIT（一种细胞表面受体酪氨酸激酶）。

PDGFR和c-KIT在肿瘤的细胞增殖和血管生成中也有
重要作用，因此奥希替尼的多靶点抑制可以增强其抗肿瘤活性。

总之，奥希替尼通过靶向抑制VEGFR和其他相关的酪氨酸激酶，抑制了肿瘤细胞的生长和血管生成，从而起到抗肿瘤的作用。

细胞信号通路详解之VEGF信号通路VEGF Signaling PathwayVEGF信号通路Vascular endothelial growth factors (VEGFs) are master regulators of vascular development and of blood and lymphatic vessel function during health and disease in the adult. VEGF is produced by several cell types such as fibroblasts, inflammatory cells, and many tumor cells, often in response to increasing tumor hypoxia via the HIF-1a pathway.血管内皮生长因子（VEGF）是成人中健康和疾病期间血管发育和血液及淋巴管功能的主要调节因子。

VEGF由几种细胞类型如成纤维细胞，炎性细胞和许多肿瘤细胞产生，通常响应于通过HIF-1a途径增加的肿瘤缺氧。

VEGF、 HIF-1a和肿瘤的关系恶性肿瘤的发生与细胞的过度增殖有关，而肿瘤增殖需要大量耗氧，所以肿瘤组织乏氧是恶性肿瘤的重要生物学特征。

瘤细胞内对缺氧条件下作出应激反应的许多基因受HIF-1a调控，研究表明HIF-1a 与肿瘤的生长繁殖、侵袭和转移、新生血管生成、凋亡、耐药等特征都密切相关。

VEGF在肿瘤血管形成中起关键作用，在缺氧时调节VEGF的信号传导途径中， HIF-1a起中枢纽带作用，他的功能不仅使VEGF的mRNA稳定性增加，而且能增加VEGF的转录活性。

Currently, the VEGF family is composed of five structurally related factors: VEGFA (most well characterized and denoted VEGFA165), VEGFB, VEGFC, VEGFD and placenta growth factor (PlGF). The VEGF family members are homodimeric polypeptides although naturally occurring heterodimers of VEGFA and PlGF have been described. The main VEGF receptor on endothelial cells is VEGFR2. VEGFR2 is essential for endothelial cell biology during development and in the adult, in physiology andpathology. More is known about VEGFR2 signaling than for the other VEGF receptors.目前，VEGF家族由五个结构相关因子组成：VEGFA（也称为VEGFA165，并且研究最为充分），VEGFB，VEGFC，VEGFD和胎盘生长因子（PlGF）。

目录VEGF拮抗剂——规模超三百亿的大市场 (4)VEGF——在肿瘤生成和眼底病变中扮演重要角色 (5)VEGF是最重要的促血管生成因子，在肿瘤生成过程中扮演重要角色 (5)VEGF在黄斑变性（AMD）等眼底疾病中也起重要作用 (5)原研药安维汀年销售额接近70亿美元，结直肠癌为主要市场 (6)罗氏多年TOP3畅销药物，专利即将到期 (6)中国获批适应症范围远小于国外，市场规模受限制 (6)2017年通过谈判降价62%纳入国家医保 (7)结直肠癌在我国发病率排第五，每年新增发病人数37.6万 (7)贝伐珠单抗是转移性结直肠癌患者的一二线治疗药物 (7)肺癌发病率居我国恶性肿瘤之首 (8)贝伐珠单抗联合治疗是晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌的一线治疗方案 (9)VEGF靶点眼底病变市场增长迅速 (10)年龄相关黄斑变性（AMD）是老人致盲的首要疾病之一 (10)VEGF抑制剂：逆转视力，AMD治疗的里程碑药物 (10)Lucentis（雷珠单抗）vs. Elyea（阿柏西普），两个年销售额近40亿美元的重磅炸弹 (10)康柏西普（朗沐）：中国原创，潜力巨大 (12)雷珠单抗与康柏西普通过谈判纳入医保，放量在即 (13)未来中国VEGF靶点药物市场规模有望达362亿人民币 (14)未来VEGF药物在国内结直肠癌市场规模约为30.8亿人民币 (14)肺癌市场：若罗氏四联疗法成功，有望在PD-1/PD-L1带动下渗透率迎来较大幅度上升 (15)其他肿瘤末线治疗 (16)眼底病变领域——增长动力十足的大市场 (17)国内多家药企进行VEGF靶点相关药物研发 (18)图表图表1: 未来中国市场VEGF靶点药物市场预测 (4)图表2: VEGF/VEGFR通路作用机理 (5)图表3: 安维汀全球销售额 (6)图表4: 安维汀在中国重点医院销售情况 (6)图表5: 安维汀在中国和国际获批适应症情况对比 (7)图表6: 安维汀在中国的适应症和治疗方案 (7)图表7: 2017年安维汀通过谈判纳入国家医保 (7)图表8: 复发/转移性结直肠癌化疗方案 (8)图表9: BO20696试验结果—结直肠癌 (8)图表10: YO25404研究的疗效结果—非小细胞肺癌 (9)图表11: 包含Avastin的PD-1/PD-L1联合疗法目前已在多个癌种开展临床研究（部分展示） (9)图表12: 初期黄斑变性情况 (10)图表13: 湿性黄斑变性情况 (10)图表14: 雷珠单抗（Lucentis）全球销售情况 (11)图表15: 雷珠单抗（Lucentis）国内样本医院销售情况 (11)图表16: Elyea（阿柏西普）全球销售情况 (11)图表17: 雷珠单抗、阿柏西普、康柏西普情况比较 (12)图表18: 朗沐（康柏西普）销售额 (12)图表19: 康柏西普与雷珠单抗进入医保乙类情况 (13)图表20: 安维汀一年治疗费用&渗透率—结直肠癌 (14)图表21: VEGF药物未来在结直肠癌的市场规模 (15)图表22: VEGF药物未来在肺癌的市场规模 (16)图表23: VEGF药物未来在其他癌种的市场规模 (16)图表24: VEGF药物未来在眼底病变的目标人群 (17)图表25: VEGF药物未来在眼底病变的目标人群 (18)图表26: VEGF药物未来在我国的总市场空间测算 (18)图表27: 国内VEGF靶点药物研发情况-肿瘤科用药 (19)VEGF拮抗剂——规模超三百亿的大市场血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是最重要的促血管生成因子，可在体内诱导血管的新生。

2024用于心血管—级和二级预防成熟和新兴的降脂药物对千高胆固醇血症和高TG血症患者，他汀仍然是一级和二级预防心血管事件的基石。

依折麦布、阿利西尤单抗、依洛尤单抗、二十碳五烯酸乙酷和非洛贝特是他汀的二线治疗替代品，作为不耐受他汀的血脂异常患者的附加治疗或单药治疗。

值得注意的是新兴降脂药物方法包括：贝眽地酸、siRNAPCSK9抑制剂英克西兰、ANGPTL3抑制剂依维苏单抗、微粒体TG转移蛋白(MTP)抑制剂洛美他眽、ApoB-100抑制剂米泊美森和ApoCIII降解分子伏拉索生和奥莱扎森，以及Lp(a)抑制剂培拉卡森和奥帕西兰。

新兴药物治疗最近，FDA和／或EMA已批准几种采用创新作用机制的新型药物治疗血脂异常患者，其中许多药物目前正在心血管结果试验(CVO T)中进行研究。

目前甚至有更多的治疗方法正在临床开发中。

如果成功，这些新型药物治疗可能很快就会获得批准，并可能改变血脂异常患者的治疗方法。

本节回顾了这些新兴药物治疗的作用机制、首次安全性和有效性结果以及正在进行的临床试验。

图治疗血脂异常的新兴药物治疗。

将药物剂型分类并按小分子（胶囊入抗体（注射器）和基因治疗（双股螺旋DNA)说明。

在随附文本段落中，数据涌见参考文献。

a化合物NNC0385-0434无法确定其药物类别。

AN G PTL3＝血管生成素样3;Apo B-100＝载脂蛋白B-100; ApoCIII＝载脂蛋白C-III;ATP＝三磷酸腺昔；CVOT＝心血管结果试验；FCS＝家族性乳糜微粒血症综合征；FDA US＝美国食品药品监督管理局批准；HeFH=杂合子家族性高胆固醇血症；HoFH＝纯合子家族型高胆固醇血症；HTG=高甘油三酷血症；L p(a)＝脂蛋白(a);MoA＝作用机制；MTG＝微粒体甘油三酷转移蛋白；PO＝临床前；P1=1期；P2=2期；P3=3期；PCSK9=前蛋白转化酶枯草溶菌素9型，P P A R心＝过氧化物酶体增殖物受体a;口服＝PO;RoA＝给药途径；皮下＝SC;sHTG＝严重高甘油三酷血症；si R NA=小干扰核糖核酸。

抑制剂名称VEGFR1/FLT1VEGFR2/KDRVEGFR3/FLT4Pan-VEGFR其他Linifanib (ABT-86 9)CSF-1R,FLT1/VEGFR1,FLT3,PDGFR-βAxitinib+ + + PDGFR-β,c-Kit Nintedanib (BIBF 1120)++ +++ +++FGFR-2,PDGFR-α,PDGFR-β,FGFR-3,FGFR-1Cediranib(AZD217)++++Dovitinib(TKI-258)DilacticAcidc-Kit,FLT3MotesanibDiphosphate(AMG-706)+ + + c-Kit,c-RETPazopanib HCl(GW786034 HCl)+ + + c-KitVandetanib(ZD6474)++SunitinibMalate+ PDGFR-βSorafenibTosylate+ B-Raf,PDGFR-β抑制剂名称VEGFR1/FLT1VEGFR2/KDRVEGFR3/FLT4Pan-VEGFR其他Brivanib(BMS-540215)++Vatalanib(PTK787) 2HCl+ c-Kit,FLT1/VEGFR1Foretinib(GSK1363089)c-MetCabozantinib(XL184, BMS-90 7351)++++FLT4/VEGFR3,Axl,FLT3,FLT1/VEGFR1,c-RET,Tie-2,c-Kit,c-MetBrivanibAlaninate(BMS-582664)+ + FGFR-1Lenvatinib(E7080)++ +++ +++ PDGFR-α,PDGFR-β,FGFR-1 CYC116+ Aurora A,Aurora BRegorafenib (BAY73-4506)+ + + c-RET,c-Kit,PDGFR-βENMD-2 076+FLT3,FLT4/VEGFR3,Aurora B,AuroraATivozanib(AV-951)++++ ++++ ++++ PDGFR-β,c-KitOSI-930+ C-Raf/Raf-1,CSF-1R,c-Kit抑制剂名称VEGFR1/FLT1VEGFR2/KDRVEGFR3/FLT4Pan-VEGFR其他PD173074+ FGFR-1MGCD-265+++ +++ +++ Tie-2,c-MetKi8751++++ PDGFR-α,FGFR-2,c-Kit TSU-68(SU6668,Orantinib)FGFR-1,PDGFR-βAEE788(NVP-AE E788)+APC,HER2,ERBB1(EGFR),ERBB2(Her2)Ponatinib(AP24534)+++ Abl,SRC,FGFR-1,PDGFR-αKRN 633+ + + PDGFR-α,PDGFR-βRAF265(CHIR-265)+ B-RafBMS-794833++ c-MetNVP-BHG712+ C-Raf/Raf-1,Abl,SRCApatinib+++Telatinib+++ +++ PDGFR-α,c-KitPazopanib+ + + PDGFR-β,PDGFR-α,c-Kit,FGFR-1 Dovitinib(TKI-25 8, CHIR-25+++ ++ +++PDGFR-α,PDGFR-β,FGFR-3,FLT3,FGFR-1,c-Kit抑制剂名称VEGFR1/FLT1VEGFR2/KDRVEGFR3/FLT4Pan-VEGFR其他8)SAR131675+Semaxanib(SU5416)++Golvatinib(E7050)++ c-MetZM306416+++ZM323881HCl+++Cabozantinib malate (XL184)++++FLT4/VEGFR3,c-RET,Tie-2,FLT3,FLT1/VEGFR1,c-Met,c-Kit,Axl注释:1. 更多细节，例如半抑制浓度（IC50）以及任何抑制剂的相关工作浓度，请点击您感兴趣抑制剂的链接。

血管内皮生长因子受体抑制剂用于晚期胃癌的系统评价张玥;刘莲;林海珊;杨凡;俞静【期刊名称】《中国医院用药评价与分析》【年(卷),期】2017(017)007【摘要】目的:系统评价血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)抑制剂在晚期胃癌治疗中的疗效及安全性.方法:检索PubMed、Cochrane Library、EMBase、、万方数据库、中国知网、维普数据库等,查找含VEGFR抑制剂的治疗方案(试验组)与其他抗肿瘤药(对照组)治疗晚期胃癌的随机对照试验(randomized controlled trial,RCT),对符合标准的临床研究进行资料提取,应用 Stata 12.0软件进行文献荟萃(Meta)分析.其中,疗效的评价指标为总生存期、无进展生存期、疾病控制率、客观缓解率;安全性评价指标为Ⅲ级及以上不良反应发生情况.结果:最终入选8篇文献,共1 883例晚期胃癌患者.Meta分析结果显示,含VEGFR抑制剂组患者的总生存期(HR=0.74,P=0.035)和无进展生存期(HR=0.62,P=0.007)均较对照组明显延长,疾病控制率(RR=1.65,P<0.001)明显提高.不良反应方面,VEGFR抑制剂主要增加了患者蛋白尿(RR=4.43,P=0.043)、白细胞减少症(RR=2.29,P<0.001)和手足综合征(RR=7.70,P=0.005)的发生率.结论:VEGFR抑制剂可显著延长晚期胃癌患者的总生存期及无进展生存期,使患者有较大的生存获益,并可提高疾病控制率,但同时增加了蛋白尿、白细胞减少症和手足综合征的发生概率.%OBJECTIVE:To systematically review the efficacy and safety of vascular endothelial growth factor receptor inhibitor (VEGFR) in advanced gastric cancer.METHODS:Randomized controlled trials (RCTs) in treatment of advancedgastric cancer in treatment regimen consist of VEGFR inhibitor (experimental group) and other antitumor drugs(control group) were retrieved from PubMed, Cochrane Library, EMBase, , Wanfang, CNKI and VIP database, clinical research accordance with the criteria were extracted, Stata 12.0 was adopted to conducted the Meta-analysis. Meanwhile, the evaluation indicators of efficacy were respectively overall survival, progression free survival, disease control rate and objective remission rate; while the evaluation indicators of safety were incidences of adverse drug reactions of third-level or above. RESULTS:Totally 8 literatures were involved, including 1 883 cases of advanced gastric cancer. According to Meta-analysis, the overall survival and progression free survival of VEGFR inhibitor were respectively(HR=0.74,P=0.035) and (HR=0.62,P=0.007), significantly longer than those of control group, the disease control rate increased significantly(RR=1.65,P<0.001). In term of adverse drug reactions, VEGFR inhibitor mainly increased the incidence of proteinuria (RR=4.43,P=0.043), leukopenia (RR=2.29,P<0.001) and hand-foot syndrome (RR=7.70,P=0.005). CONCLUSIONS:VEGFR inhibitor can effectively prolong the overall survival, progression free survival, which can make patients get larger survival benefits, and increase the disease control rate, yet also increase the incidence of proteinuria, leukopenia and hand-foot syndrome.【总页数】5页(P865-868,871)【作者】张玥;刘莲;林海珊;杨凡;俞静【作者单位】首都医科大学附属北京友谊医院肿瘤中心,北京 100050;首都医科大学附属北京友谊医院肿瘤中心,北京 100050;首都医科大学附属北京友谊医院肿瘤中心,北京 100050;首都医科大学附属北京友谊医院肿瘤中心,北京 100050;首都医科大学附属北京友谊医院肿瘤中心,北京 100050【正文语种】中文【中图分类】R979.1【相关文献】1.选择性5-羟色胺再摄取抑制剂用于行体外受精联合胚胎移植术的抑郁症妇女妊娠安全性的系统评价 [J], 王肖雲;史香芬;康建;孙志勇2.阿帕替尼联合化疗治疗晚期胃癌患者的效果及对血管内皮生长因子受体2的影响[J], 李宗宪;李志华;刘洋3.沙利度胺联合DOF方案治疗晚期胃癌的效果及对血清可溶性血管内皮生长因子受体-1表达的影响 [J], 杜娟;公小蕾4.小分子血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗脑转移瘤伴瘤周水肿的研究进展 [J], 任粤;何宁宁;梁秋源;汪善兵;江健;雷开键;贾钰铭5.加拿大修改血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂产品专论警示动脉夹层和动脉瘤风险 [J],因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。