仿制药非临床安全性再评价

发布日期20110506栏目中药药物评价>>非临床安全性和有效性评价标题中药新药非临床安全性评价的法规和指导原则的发展作者笪红远部门药理毒理学部正文内容非临床安全性名词源自1989年“人用药品注册技术要求国际协调会（简称ICH）”所制定的共同技术文件中安全性技术指导原则内【1】，是注册新药毒理学动物试验研究全部内容的统称；ICH系由欧洲经济共同体（简称欧共体，欧洲联盟的前身）、美国、日本三方政府药品注册部门和药品生产研发部门协商成立。

中药新药非临床安全性评价是指注册申请新药中药所提供的非临床动物试验研究中全部毒理学试验和安全药理试验的实验数据和评价资料。

中药新药注册法规的建设、新药研究技术要求和指导原则的发展历经从计划经济时代到市场经济时期的变革，走过了从模仿转化到吸收融合、由自主成长到共同发展的道路。

通过回顾新药注册法规体系发展和中药新药非临床安全性评价技术指导原则的修订经历，对了解中药新药研发和评价的特点、探究中药新药非临床安全性评价规律、遵循正确的中药非临床安全性评价的发展方向，启发和帮助我们用正确的理念指导中药新药开发研究，促进和帮助提高中药新药研发水平和评价质量都是十分有益。

一、中药新药管理的历史沿革中药新药名称的出现在近三十年，其中后二十多年时间快速发展，目前已经形成具有一定影响力的、相当规模的生物制药产业链，传统中医药行业在现代经济发展环境下焕发了新生机。

几千年来，中医药为人类健康繁衍做出了巨大贡献，迄今仍然是我国医疗体系的重要组成部分。

新中国成立后，党和政府采取一系列强有力措施发展中医药事业，中医药在防治常见病、多发病、重大疑难疾病、传染病以及应对突发公共卫生事件等方面发挥了重要作用。

中药是继承和发扬中医药事业的重要载体，中药产业作为我国独具特色和优势的民族产业，历来备受关注。

二十一世纪初，2002年国家八部委联合制定的《中药现代化发展纲要》（2002~2010），明确提出开展中药现代化研究的战略目标和重点任务；2007年十六部委联合发布的《中医药创新发展规划纲要》（2006~2020年），进一步将中药产业发展确定为后15年优先发展领域之一；2009年5月国务院下发《国务院关于扶持和促进中医药事业发展的若干意见》，其中明确要求“提升中药产业发展水平”，并提出一系列相应的对策和要求【2】；“十二五”规划任务对生物医药领域包括发展中医药产业。

化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价光红梅王庆利审评四部光红梅王庆利一、总则由于组成复方中单方的不同特点，单方或联合用药现有非临床、临床应用信息及临床用途的不同，不同类型复方制剂研发的非临床研究方案侧重点会有所不同。

如果无联合用药经验，即使是已知的单方成分，原则上需要进行有关阐明预期的和潜在非预期的药效学和毒理学相互作用的桥接研究。

对于联合给药的非临床研究，剂量选择应考虑种属间在药代动力学及药效学方面的差异。

非临床联合给药研究的目的应尽可能模拟临床状况，包括单个成分的动物全身暴露量情况以及与药效学的关系方面。

二、前言通常情况下，联合治疗和复方制剂的合理性在于，与单方比较，组方后由于药理学和药代学的相互作用，带来有效性或安全性方面的改善。

用于支持复方制剂临床开发的非临床研究主要目的是阐明化合物合用时潜在的相加、协同、增强或拮抗作用以及复方的药效学、药代动力学、毒理学特点。

三、适用范围此文件为研发具有不同背景资料复方制剂的非临床研究策略提供指导，以便为人体安全用药提供支持，同时避免不必要的重复动物试验。

四、主要内容1．一般考虑用于支持复方研发的非临床研究内容和设计，取决于组方中化合物的现有资料及拟用临床用途。

分为以下几种可能的组方类型：（1）复方制剂由已上市化合物组成，且联合用药信息已经得到充分认可。

（2）复方制剂由已上市化合物组成，但联合用药未经许可。

（3）复方制剂由一个/多个新化学实体（NCE）与一个/多个已上市/已有充分用药信息的化合物组成。

（4）由两个或多个NCE组成的复方制剂。

2．复方制剂的研究设计一般而言，如果复方中的单方及其联合用药已经有足够的人体用药经验，则不再进一步要求进行动物的安全性研究。

但是，在某些情况下，如对于混合型上市申请的医用产品，其非临床研究资料不能满足相关指导原则的要求时，仍需要进行开展一些非临床试验。

对于由已上市化合物组成而未批准联合用药的复方制剂，虽然单个化合物已具有满足上市许可的安全性和有效性资料，仍需要关注单方间预期的以及潜在非预期的药物相互作用。

浅谈化学药非临床安全性研究和评价的基本思路一、概述任何一个药品研发的课题组都会非常关注如何综合设计一个新药的非临床安全性研究计划，以便可以充分说明药品非临床安全性问题。

具体来讲就是进行哪些项目的研究、何时进行研究，如何进行合理设计，如何对试验结果进行评价，以及上述考虑的科学和管理背景如何。

为了回答这个问题，本文拟以“非临床安全性评价在新药研发中的地位→非临床安全性评价的一般要求→法规附件的要求→技术指导原则的价值→具体问题具体分析→总结和建议”这样一个层次来为众多从事药品研发的课题组提供策划药物非临床安全性研究和评价的基本思路。

二、创新药开发过程中非临床安全性研究的地位创新药的研发是一个耗资大、周期长、高风险性的系统工程，呈阶段性、各专业相互关联、相互推动的特点。

国外研究报告显示（1999年），100个进入临床研究的创新药，只有10～20个（10-20%）的成为药品获准上市，随后还有相当的比例从市场撤出，仅有很少几个获准上市的药品可获得经济利益以支持进一步的药物研究。

据估计，开发一个新化合物药品的费用在发达国家为6亿～12亿美元（近年又有明显的增加），从候选化合物的发现到上市的开发周期为6～12年。

非临床和临床安全性研究和评价是这一系统工程的主要内容，也是决定一个药物能否进入临床研究和批准上市、是否确能给患者带来利益的关键因素之一，也是新药的安全性问题是新药淘汰率很高的关键原因。

新药非临床安全性研究的最终目的就是为了降低临床研究安全性方面的风险性。

在创新药开发过程中，非临床安全性研究的地位和价值也就是通过支持临床研究这一最终目的来得以实现，具体包括下述三个方面：首先，非临床安全性研究在支持创新药的临床研究时并不是在进入临床研究（I期）前完成所有相关研究，而是分阶段来分别支持I、II、III期临床研究，并为如何进行临床研究提供重要参考，具体体现在临床研究方案中的给药剂量（尤其是I期临床研究的起始剂量）、安全性检查/监测指标和检测时机的确定，危险性的预测和救治措施的实施等方面。

药事管理㊀作者简介:陈思ꎬ女ꎬ博士生ꎬ副主任药师ꎬ研究方向:药品监管ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｃｈｅｎ＿ｗｏｒｋ＠１２６.ｃｏｍ通信作者:黄哲ꎬ女ꎬ博士ꎬ教授ꎬ研究方向:药品监管ꎬＴｅｌ:０２４－２３９８６５４２ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｈｕａｎｇｚｈｅ２０００＠ｓｉｎａ.ｃｏｍ仿制药评价新方法及其应用陈思ꎬ黄哲(沈阳药科大学工商管理学院ꎬ辽宁沈阳１１００１６)摘要:传统的仿制药评价方法主要包括体外质量评价㊁非临床安全性评价及人体内生物等效性(ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅꎬＢＥ)评价ꎮ引入新的仿制药评价方法ꎬ可以替代难度大㊁试验周期长㊁成本高昂人体生物等效性试验ꎮ本文介绍了新的仿制药评价方法ꎬ包括基于生理学的药代动力学(ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ－ｂａｓｅｄｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃꎬＰＢＰＫ)模型建立虚拟生物等效性及体外试验方法替代生物等效性试验ꎬ以期为我国仿制药评价提供思路借鉴ꎮ关键词:仿制药ꎻ评价方法ꎻ基于生理学的药代动力学模型ꎻ体外试验ꎻ生物等效性豁免中图分类号:Ｒ９５㊀文献标志码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２３)１２－１０４７－００４ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２３.１２.０１７ＤｉｓｃｕｓｓｉｏｎｏｎｎｅｗｍｅｔｈｏｄｓａｎｄｔｈｅｉｒａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｇｅｎｅｒｉｃｄｒｕｇｓＣＨＥＮＳｉꎬＨＵＡＮＧＺｈｅ(ＳｃｈｏｏｌｏｆＢｕｓｉｎｅｓｓＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎꎬＳｈｅｎｙａｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＳｈｅｎｙａｎｇ１１００１６ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌｅｖａｌｕａｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄｓｆｏｒｇｅｎｅｒｉｃｄｒｕｇｓｍａｉｎｌｙｉｎｃｌｕｄｅｉｎｖｉｔｒｏｑｕａｌｉｔｙｅｖａｌｕａｔｉｏｎꎬｎｏｎ－ｃｌｉｎｉｃａｌｓａｆｅｔｙｅｖａｌｕａｔｉｏｎꎬａｎｄｉｎｖｉｖｏｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ(ＢＥ)ｓｔｕｄｉｅｓ.ＩｔｉｓｈｉｇｈｌｙｄｉｆｆｉｃｕｌｔｔｏｅｖａｌｕａｔｅｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅｂｅｔｗｅｅｎｃｏｍｐｌｅｘｇｅｎｅｒｉｃｄｒｕｇｓａｎｄｔｈｅｉｒｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓꎬａｎｄｎｅｗｇｅｎｅｒｉｃｅｖａｌｕａｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄｓｎｅｅｄｔｏｂｅｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄｔｏｒｅｐｌａｃｅｔｈｅｄｉｆｆｉｃｕｌｔꎬｌｏｎｇｔｅｓｔｉｎｇｃｙｃｌｅꎬａｎｄｃｏｓｔｌｙｈｕｍａｎＢＥｔｅｓｔｓ.Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄｎｅｗｍｅｔｈｏｄｓｆｏｒｇｅｎｅｒｉｃｄｒｕｇｓｅｖａｌｕａｔｉｎｇꎬｉｎｃｌｕｄｉｎｇｅｓｔａｂｌｉｓ￣ｈｉｎｇｖｉｒｔｕａｌｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅｂｙｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ－ｂａｓｅｄｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ(ＰＢＰＫ)ｍｏｄｅｌｓａｎｄｕｓｉｎｇｉｎｖｉｔｒｏｓｔｕｄｉｅｓｔｏｒｅｐｌａｃｅＢＥｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓꎬｔｏｐｒｏｖｉｄｅｉｄｅａｓａｎｄｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓｆｏｒｏｆｇｅｎｅｒｉｃｄｒｕｇｓｅｖａｌｕａｔｉｏｎｉｎＣｈｉｎａ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＧｅｎｅｒｉｃｄｒｕｇｓꎻＥｖａｌｕａｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄꎻＰＫＰＢｍｏｄｅｌꎻＩｎｖｉｔｒｏｓｔｕｄｉｅｓꎻＢＥｅｘｅｍｐｔｉｏｎ１㊀介绍仿制药是与参比制剂具有相同活性成分㊁剂型㊁规格㊁适应证㊁给药途径和用法用量的药品ꎬ其质量和疗效与参比制剂一致ꎮ参比制剂是用于仿制药质量和疗效一致性评价的对照药品ꎬ通常为被仿制的对象ꎬ如原研药品或国际公认的同种药物[１]ꎮ制药行业是进行仿制药研究和评价的主体ꎬ仿制药注册申请需提交与参比制剂进行质量及疗效评价的相关研究资料ꎮ经过药品监管机构审评ꎬ确定与参比产品质量及疗效的一致性后ꎬ仿制产品方能获得批准上市用于临床[２]ꎮ目前ꎬ国内外制药行业界及监管机构多按照传统的评价方法对仿制药进行评价ꎬ主要包括体外质量评价㊁非临床安全性评价及体内生物等效性(ＢＥ)评价[３－４]ꎬ具体评价内容详见表１ꎮ引入新的仿制药评价方法以替代人体生物等效性试验ꎬ可以显著降低研发成本ꎬ缩短研发周期ꎮ另外ꎬ随着制药技术的飞速发展ꎬ创新药物的复杂性不断提高ꎬ研发复杂产品的仿制药(即复杂仿制药)的难度也显著提高ꎮ评价复杂仿制药与参比制剂的药学等效㊁生物等效性的技术难度非常大ꎬ很难仅通过以药动学为终点的人体等效性试验证明与参比制剂生物等效ꎬ可能需要进行以药效学或临床为终点的等效性试验ꎬ但同时也面临着试验终点判定难度较大㊁试验周期长㊁成本高昂等问题[５]ꎮ开发及应用新的仿制药评价方法ꎬ有利于解决复杂仿制药研发困境ꎮ本文对目前新的仿制药评价方法进行列举及介绍ꎬ以期为我国仿制药评价提供思路借鉴ꎮ表１㊀传统仿制药评价方法方法评价内容质量一致性评价对仿制药与参比制剂进行处方工艺㊁制剂特性㊁质量和稳定性对比ꎬ一般以性状㊁鉴别㊁有关物质(杂质控制)㊁溶出曲线(释放曲线)㊁含量均匀度量㊁水分㊁含量等产品关键质量属性为指标进行对比研究ꎮ非临床安全性评价采用动物和其他生物体(如细菌)的药理或毒理学试验来确定和评价化学物质的毒性ꎬ确认产品安全性ꎮ生物等效性评价设计人体试验ꎬ当以相同剂量给药时ꎬ仿制药中的活性成分或活性基团在药物作用部位可用的速率和程度与参比制剂对比无显著差异ꎮ评价终点包括比较药动学㊁药效学或临床终点ꎮ药动学终点是最常用的生物等效性终点ꎬ因为大多数药物产品或者为全身吸收起作用ꎬ或者全身药动学参数反映作用部位的药物释放ꎮ在药动学方法不适用的情况下ꎬ可采用经过验证的药效学指标或临床试验为终点进行生物等效性研究ꎮ２㊀采用基于生理学的药代动力学(ＰＢＰＫ)模型进行虚拟生物等效性研究２.１㊀ＰＢＰＫ模型介绍㊀近年来ꎬＰＢＰＫ模型逐渐应用于药物开发与评价[６]ꎮ美国ＦＤＡ率先将ＰＢＰＫ模型应用于仿制药评价ꎬ于２０２０年９月发布了行业指南«基于生理学的药代动力学分析生物制药应用于口服药物产品开发㊁生产变更和控制行业指南草案»[７]ꎬＰＢＰＫ分析是使用结合了生理学㊁群体特征㊁原料药和产品特征的模型和模拟ꎬ从机制上描述药品的药代动力学和/或药效学行为ꎮ随着ＰＢＰＫ模型的实用性不断发展ꎬ在药物开发和监管评价的所有阶段都具有适用性ꎬ包括早期体外研究㊁在体内预测药物在人体中的药动学行为以及单独或联合评估内在和外在因素的影响ꎮＰＢＰＫ建模在支持药品开发中的应用是一个不断发展的领域ꎬ已从应用在口服仿制药产品评价中拓展至复杂仿制药评价ꎮ２.２㊀ＰＢＰＫ模型应用软件㊀ＰＢＰＫ模型建立以后ꎬ可根据目的和模型特征选择合适的商业软件或等数学运算软件对模型进行模拟和灵敏度分析ꎬ并进行模型验证和参数优化ꎮＰＢＰＫ建模的一个关键组成部分是软件工具的可用性ꎬ表２展示了目前软件工具的示例及其网站ꎬ过去１０年的建模及编程领域的发展解决了很多ＰＢＰＫ软件开发的不足ꎬ提升了专用商业软件的可用性[８]ꎮ２.３㊀ＰＢＰＫ模型的开发及验证㊀ＰＢＰＫ分析使用模型和模拟ꎬ结合生理学㊁种群㊁原料药和产品特性来描述药品的药动学和/或药效学行为ꎮ２０２０年ＦＤＡ发布的«基于生理学的药代动力学分析生物制药应用于口服药物产品开发㊁生产变更和控制行业指南草案»的行业指南[７]提供了关于ＰＢＰＫ模型的开发㊁评估和使用的一般性建议ꎮ模型开发:应用开发㊁评估和应用ＰＢＰＫ模型的一般推荐流程如图１所示ꎮ使用ＰＢＰＫ模型进行生物制药应用的建模和模拟工作的完整研究报告应提交给监管机构进行评估ꎮ申报资料中应明确说明应用ＰＢＰＫ建模所要解决的具体问题㊁进行建模和模拟的理由ꎬ以及为降低ＰＫ性能变化的风险而采取的任何策略ꎮＦＤＡ将逐案评估模型对于预期用途的充分性以及模型验证和/或验证的数据充分性ꎮ表２㊀ＰＢＰＫ模型相关软件类别软件名称开发者开放的ＰＢＰＫ建模相关高级编程或矩阵语言ＢｅｒｋｅｌｅｙＭａｄｏｎ￣ｎａ(ＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓ)ｈｔｔｐ://ｗｗｗ.ｂｅｒｋｅｌｅｙｍａｄｏｎｎａ.ｃｏｍ/ＭＡＴＬＡＢａｎｄＳｉｍｕｌｉｎｋｐｒｏｄｕｃｔｆａｍｉｌｉｅｓＴｈｅＭａｔｈＷｏｒｋｓＩｎｃ.(ＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓ)ｈｔｔｐ://ｗｗｗ.ｍａｔｈｗｏｒｋｓ.ｃｏｍ/ＭＬＡＢＣｉｖｉｌｉｚｅｄＳｏｆｔｗａｒｅＩｎｃ.(ＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓ)ｈｔｔｐ://ｗｗｗ.ｃｉｖｉｌｉｚｅｄ.ｃｏｍ/㊀㊀模型验证和优化:模型的预测性能应针对其预期目的进行验证ꎮ根据临床风险和预期目的ꎬ模型验证所需的数据量和类型可能有所不同ꎮ通常ꎬ为了解决药物开发和质量问题ꎬ应通过在体外测试(例如体外释放/溶解)和体内ＰＫ研究结果之间建立明确的秩序关系来证明模型预测模型输入对研究药物产品ＰＫ性能影响的充分性ꎮ２.４㊀ＰＢＰＫ模型在仿制药研发中的应用㊀近年来建模和模拟在药物开发和监管评估中逐渐得到了重视ꎬ因为其可以节省研发时间和开发成本ꎮ而且随着模型方法及监管科学的发展ꎬＰＢＰＫ模型不仅在口服给药产品中得到了应用ꎬ也在复杂产品仿制药的体内外图１㊀药品注册中ＰＢＰＫ模型开发和评估的推荐工作流程评价方面有了进一步的发展ꎮ具体介绍如下:ＰＢＰＫ模型应用１:使用ＰＢＰＫ模型建立产品可预测生物等效性的溶出度及粒度标准ꎮ有学者进行了基于ＰＢＰＫ模型应用于药品质量的案例研究[９]ꎬ说明了可通过开发预测ＢＥ的溶出度检查方法以支持ＢＥ豁免㊁预测不同活性成分粒度分布对ＢＥ影响ꎬ以实现体外－体内相关性的可能途径ꎮＰＢＰＫ模型应用２:使用ＰＢＰＫ模型支持小规格产品的ＢＥ豁免ꎮ小规格产品的ＢＥ豁免可基于①处方相似ꎻ②溶出相似性ꎻ③其他规格与参比制剂生物等效[１０]ꎮ然而ꎬ有些情况下小规格产品具有与ＢＥ受试产品不同的溶出曲线ꎬ需要解决的问题是溶出特性差异对小规格的产品的体内性能是否有影响ꎮ有学者研究表明ꎬ采用ＰＢＰＫ模型用于预测禁食和餐后条件下小规格产品更快释放对生物等效性的影响ꎬ结果显示使用ＰＢＰＫ吸收模型可以支持体外溶出特性不同的小规格产品的ＢＥ豁免[１１]ꎮＰＢＰＫ模型应用３:利用ＰＢＰＫ模型评估食物对ＢＥ的影响ꎮ根据ＦＤＡ指南草案«根据ＡＮＤＡ提交的药物的药代动力学终点生物等效性研究»[１２]ꎬ通常建议立即释放产品进行空腹和餐后体内生物等效性(ＢＥ)研究ꎬ除非该产品只能空腹服用ꎮ如何仅通过空腹ＢＥ研究建立生物等效性ꎬ有是非常有意义的研究方向ꎮ有研究者[１３]构建了不同药物的ＰＢＰＫ模型ꎬ用来预测空腹及餐后状态下的ＢＥ结果ꎬ在此基础上豁免餐后生物等效性研究ꎬ减少药物开发中的临床负担ꎬ增加对关键ＢＥ研究的信心并支持监管决策ꎬ或支持扩大批量和批准后变更而豁免ＢＥ研究ꎮ因此ꎬ建模和模拟可以显著减少药物开发的时间和成本ꎬ并最大限度地减少健康志愿者的药物暴露ꎮＰＢＰＫ模型应用４:支持局部给药的生物等效性和仿制药的批准ꎮ通过进行比较性临床终点研究来确定皮肤科药物的生物等效性(ＢＥ)可能成本高昂ꎬ而且研究可能不够敏感ꎬ无法检测处方的差异ꎮＰＢＰＫ建模可以支持减少或不进行人体测试的替代ＢＥ方法ꎮＦＤＡ于２０１９年批准了双氯芬酸钠局部凝胶仿制药ꎬ该批准基于一系列证据ꎬ包括与参比制剂的定性和定量相同性以及物理和结构相似性ꎬ具有ＰＫ终点的体内ＢＥ研究ꎮ虚拟ＢＥ评估利用真皮ＰＢＰＫ建模和模拟ꎬ而不是患者的比较临床终点研究ꎮ该建模方法描述了双氯芬酸全身(血浆)和局部(皮肤和黏液)暴露之间的关系ꎬ并在假定的作用部位证明了仿制产品和参比制剂之间的生物等效[１４]ꎮ２.５㊀小结㊀采用ＰＢＰＫ模型进行仿制药与参比制剂的体外质量及体内行为的一致性评价ꎬ是一种新的人体生物等效性评价的替代方法ꎬ可用于仿制药关键质量属性变更及进食对体内药效影响的预测ꎬ还可用于多规格生物等效性豁免㊁局部给药的复杂仿制药与参比制剂的体内等效性研究等ꎮ３㊀新的体外检测方法替代人体生物等效性试验㊀㊀随着检测科学的发展ꎬ对于部分复杂仿制药产品ꎬ可以采用先进的体外检测方法ꎬ进行质量评价ꎬ在此基础上豁免人体生物等效性试验ꎮ３.１㊀基于结构确证支持ＢＥ豁免㊀ＦＤＡ在２０１５年批准了第一个醋酸格拉替雷(ｇｌａｔｉｒａｍｅｒａｃｅｔａｔｅ)仿制药ꎬ该产品为复杂活性成分多肽类的仿制药产品ꎬＦＤＡ人员开发了一系列分析方法ꎬ用于区分不同格拉替雷仿制产品之间的重要化学结构差异:采用核磁共振(ＮＭＲ)㊁非对称性场流多角度光散射分离检测系统(ＡＦＦＦ－ＭＡＬＳ)以及液相色谱－质谱(ＬＣ－ＭＳ)方法ꎬ检测格拉替雷仿制药与参比品的组成差异ꎮ基于上述先进的结构确证分析方法ꎬ确认了仿制药与原研药活性成分的一致性ꎬ因此该仿制药未进行临床研究即获得ＦＤＡ批准[１５]ꎮ３.２㊀基于体外试验结果支持ＢＥ豁免㊀对于部分给药后人体内代谢特性特殊的口服给药产品(如体外磷结合制剂)ꎬ可以采用新的体外试验方法替代人体生物等效性试验方法来确认仿制药与参比制剂质量及疗效一致性[１６]ꎮ以碳酸镧为例ꎬ该产品用于高磷血症的治疗ꎬ为胃肠道局部作用药物ꎬ口服吸收非常少ꎬ不适合采用常规的体内药代动力学终点方法评价生物等效性ꎬ可采用体外研究(包括体外溶出研究㊁磷酸盐动力学结合研究和磷酸盐平衡结合研究)或者采用以药效学为终点的人体生物等效性试验来证明生物等效性ꎮ从仿制药评价方法角度ꎬ采用体外磷结合试验结果来豁免人体生物等效性试验ꎬ为一种基于测量数据的新的评价方法ꎬ有利于与节省临床试验资源ꎬ降低研发成本ꎬ缩短研发及审评周期ꎮ４㊀总结及展望目前我国仿制药的评价仍以传统的体外药学评价与人体生物等效性评价为主ꎬ而复杂仿制药评价难度较大ꎬ需要引入新的仿制药评价方法以替代难度大的人体生物等效性试验ꎮ本文对ＰＢＰＫ模型建立虚拟生物等效性及新的体外试验方法替代生物等效性试验等新的仿制药评价方法进了介绍ꎬ包括新方法的原理㊁方法建立和验证㊁发展近况㊁在仿制药评价中的应用等ꎮ值得注意的是ꎬ新的方法建立及应用ꎬ需要系统的㊁充分的方法验证及确认过程ꎬ需要大量的研究工作ꎮ因此ꎬ引入或建立新的评价方法并成功支持仿制药的注册批准ꎬ对我国仿制药研发单位及监管机构来说ꎬ仍将面临极为艰巨的挑战ꎮ参考文献:[１]㊀国家食品药品监督管理总局.总局关于发布普通口服固体制剂参比制剂选择和确定等３个技术指导原则的通告(２０１６年第６１号)[ＥＢ/ＯＬ].(２０１６－０３－１８)[２０２３－０９－０９].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ｎｍｐａ.ｇｏｖ.ｃｎ/ｘｘｇｋ/ｇｇｔｇ/ｙｐｇｇｔｇ/ｙｐｑｔｇｇｔｇ/２０１６０３１８２１０００１７２５.ｈｔｍｌ.[２]国家药品监督管理局.化学药品注册分类及申报资料要求[ＥＢ/ＯＬ].(２０２０－０６－２９)[２０２３－０９－０９].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ｎｍｐａ.ｇｏｖ.ｃｎ/ｘｘｇｋ/ｇｇｔｇ/ｑｔｇｇｔｇ/２０２００６３０１８０３０１５２５.ｈｔｍｌ. [３]国家食品药品监督管理总局.化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求(试行)[ＥＢ/ＯＬ].(２０１６－０８－１６)[２０２３－０９－０９].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ｎｍｐａ.ｇｏｖ.ｃｎ/ｚｈｕａｎｔｉ/ｙｐｑｘｇｇ/ｇｇｚｈｃｆｇ/２０１６０８１７２２３７０１９８４.ｈｔｍｌ. [４]国家药品监督管理局药品审评中心.化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求[ＥＢ/ＯＬ].(２０２０－０５－１４)[２０２３－０９－０９].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ｃｄｅ.ｏｒｇ.ｃｎ/ｍａｉｎ/ｎｅｗｓ/ｖｉｅｗＩｎｆｏＣｏｍｍｏｎ/ｄ９ｃ６ｆ１１８ｂ７７３ｆ５４ｅ８ｆｅ￣ｂａ３５１９ｂｆ７８ａ１１.[５]李宛潞ꎬ杨悦ꎬ邢花.美国复杂仿制药研发激励政策研究[Ｊ].中国新药杂志ꎬ２０２２ꎬ３１(１３):１２４１－１２４７. [６]ＺＨＵＡＮＧＸꎬＬＵＣ.ＰＢＰＫｍｏｄｅｌｉｎｇａｎｄｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｉｎｄｒｕｇｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ[Ｊ].ＡｃｔａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａＳｉｎｉｃａＢꎬ２０１６ꎬ６(５):４３０－４４０.[７]ＦＤＡ.ＴｈｅＵｓｅｏｆＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙＢａｓｅｄＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃＡｎａｌｙｓｅｓ ＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒＯｒａｌＤｒｕｇＰｒｏｄｕｃｔＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔꎬＭａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇＣｈａｎｇｅｓꎬａｎｄＣｏｎｔｒｏｌｓ－ＤｒａｆｔＧｕｉｄａｎｃｅｆｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ[ＥＢ/ＯＬ].(２０２０－０９－２９)[２０２３－０９－０９].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ｆｄａ.ｇｏｖ/ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ/ｓｅａｒｃｈ－ｆｄａ－ｇｕｉｄａｎｃｅ－ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ/ｕｓｅ－ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ－ｂａｓｅｄ－ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ－ａｎａｌｙｓｅｓ－ｂｉｏｐ￣ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ－ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ－ｏｒａｌ－ｄｒｕｇ－ｐｒｏｄｕｃｔ. [８]ＲＯＷＬＡＮＤＭꎬＰＥＣＫＣꎬＴＵＣＫＥＲＧ.Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ－ＢａｓｅｄＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓｉｎＤｒｕｇＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄＲｅｇｕ￣ｌａｔｏｒｙＳｃｉｅｎｃｅ[Ｊ].ＡｎｎｕＲｅｖＰｈａｒｍａｃｏｌＴｏｘｉｃｏｌꎬ２０１１(５１):４５－７３.[９]ＨＥＩＭＢＡＣＨＴꎬＳＵＡＲＥＺ－ＳＨＡＲＰＳꎬＫＡＫＨＩＭꎬｅｔａｌ.Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎａｎｄｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌｍｏｄｅｌｉｎｇｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｔｏｗａｒｄｅｓｔａｂｌｉｓｈｉｎｇａｎｉｎｖｉｔｒｏ－ｉｎｖｉｖｏｌｉｎｋ ａｗｏｒｋｓｈｏｐｓｕｍｍａｒｙｒｅｐｏｒｔ[Ｊ].ＡＡＰＳＪꎬ２０１９ꎬ２１(２):２９.[１０]ＮＭＰＡ.人体生物等效性试验豁免指导原则[ＥＢ/ＯＬ].(２０１６－０５－１８)[２０２３－０９－０９].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ｎｍｐａ.ｇｏｖ.ｃｎ/ｘｘｇｋ/ｇｇｔｇ/ｑｔｇｇｔｇ/２０１６０５１９１９２００１６８７.ｈｔｍｌ.[１１]ＦＤＡ.ＰＢＰＫＡｂｓｏｒｐｔｉｏｎＭｏｄｅｌｉｎｇａｎｄＶｉｒｔｕａｌＢｉｏｅｑｕｉｖａ￣ｌｅｎｃｅｔｏＳｕｐｐｏｒｔＧｅｎｅｒｉｃＤｒｕｇＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄＲｅｇｕｌａｔｏｒｙＤｅｃｉｓｉｏｎＭａｋｉｎｇｆｏｒＯｒａｌＰｒｏｄｕｃｔｓ[ＥＢ/ＯＬ].(２０２１－０９－２１)[２０２３－０９－０９].ｈｔｔｐ://ｌｉｂ.ｓｈｉｌｉｎｘ.ｃｏｍ/ｒｅａｄｅｒ/ｆｉｌｅｄｏｗｎｌｏａｄ?ｎａｍｅ＝ＦＤＡ＿ＰＰＴ＿Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ＿Ｂａｓｅｄ＿Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ＿Ｍｏｄｅｌｉｎｇ＿ａｎｄ＿Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ＿Ａｂ￣ｓｏｒｐｔｉｏｎ＿Ｍｏｄｅｌｉｎｇ＿ａｎｄ＿Ｖｉｒｔｕａｌ＿Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ＿ｔｏ＿Ｓｕｐｐｏｒｔ＿Ｇｅｎｅｒｉｃ＿Ｄｒｕｇ＿Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ＿ａｎｄ＿Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ＿Ｄｅｃｉｓｉｏｎ＿Ｍａｋｉｎｇ＿ｆｏｒ＿Ｏｒａｌ＿Ｐｒｏｄｕｃｔｓ＿２０２１０９２１.ｐｄｆ. [１２]ＦＤＡ.ＢｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅＳｔｕｄｉｅｓｗｉｔｈＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃＥｎｄ￣ｐｏｉｎｔｓｆｏｒＤｒｕｇｓＳｕｂｍｉｔｔｅｄＵｎｄｅｒａｎＡｂｂｒｅｖｉａｔｅｄＮｅｗＤｒｕｇＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ[ＥＢ/ＯＬ].(２０２１－０８－２０)[２０２３－０９－０９].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ｆｄａ.ｇｏｖ/ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ/ｓｅａｒｃｈ－ｆｄａ－ｇｕｉｄａｎｃｅ－ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ/ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ－ｓｔｕｄｉｅｓ－ｐｈａｒ￣ｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ－ｅｎｄｐｏｉｎｔｓ－ｄｒｕｇｓ－ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ－ｕｎｄｅｒ－ａｂｂｒｅｖｉ￣ａｔｅｄ－ｎｅｗ－ｄｒｕｇ.[１３]ＪＥＲＥＢＲꎬＫＲＩＳＴＬＡꎬＭＩＴＲＡＡ.Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎｏｆｆａｓｔｅｄａｎｄｆｅｄｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅｆｏｒｉｍｍｅｄｉａｔｅｒｅｌｅａｓｅｄｒｕｇｐｒｏｄｕｃｔｓｕ￣ｓｉｎｇｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙｂａｓｅｄｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓｍｏｄｅｌｉｎｇ(ＰＢＢＭ)[Ｊ].ＥｕｒＪＰｈａｒｍＳｃｉꎬ２０２０(１５５):１０５５５４. [１４]ＴＳＡＫＡＬＯＺＯＵＥꎬＢＡＢＩＳＫＩＮＡꎬＺＨＡＯＬ.Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ－ｂａｓｅｄｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｍｏｄｅｌｉｎｇｔｏｓｕｐｐｏｒｔｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅａｎｄａｐｐｒｏｖａｌｏｆｇｅｎｅｒｉｃｐｒｏｄｕｃｔｓ:Ａｃａｓｅｆｏｒｄｉｃｌｏｆｅｎａｃｓｏｄｉｕｍｔｏｐｉｃａｌｇｅｌꎬ１％[Ｊ].ＣＰＴＰｈａｒｍａｃｏ￣ｍｅｔｒｉｃｓＳｙｓｔＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０２１ꎬ１０(５):３９９－４１１.[１５]ＲＯＧＳＴＡＤＳꎬＰＡＮＧＥꎬＳＯＭＭＥＲＳＣꎬｅｔａｌ.Ｍｏｄｅｒｎａｎａ￣ｌｙｔｉｃｓｆｏｒｓｙｎｔｈｅｔｉｃａｌｌｙｄｅｒｉｖｅｄｃｏｍｐｌｅｘｄｒｕｇｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ:ＮＭＲꎬＡＦＦＦ–ＭＡＬＳꎬａｎｄＭＳｔｅｓｔｓｆｏｒｇｌａｔｉｒａｍｅｒａｃｅｔａｔｅ[Ｊ].ＡｎａｌＢｉｏａｎａｌＣｈｅｍꎬ２０１５ꎬ４０７(２９):８６４７－８６５９. [１６]石靖.ＦＤＡ对磷结合剂的体外等效性评价要求[Ｊ].中国新药杂志ꎬ２０１８ꎬ２７(２１):２５８８－２５９２.(收稿日期:２０２３－０９－２２)。

新药的非临床安全性评价新药的非临床安全性评价是指在临床试验前对新药进行一系列的实验和评估，以验证其在体内体外的药物代谢、药动学、毒理学以及药效学等方面的特性和安全性。

这些评价主要包括体外实验、动物试验和研究人自愿参与的初步试验等。

下面将详细介绍新药的非临床安全性评价的内容和意义。

一、体外实验体外实验是在人体外部进行的药物评价实验，其目的是评估药物的药理学和药代动力学特性，包括药物在体外的稳定性、溶解度、吸收性、代谢稳定性以及药物与细胞或蛋白结合的能力等。

同时，体外实验还可以评估药物的亲水性、脂溶性和分布系数，以及药物与受体结合的亲和力等指标。

通过体外实验的结果，可以初步判断药物的可行性和安全性，为后续的动物试验提供参考依据。

二、动物试验动物试验是对新药进行非临床安全性评价的重要环节。

常用的实验动物包括小鼠、大鼠、猴子等。

动物试验主要包括急性毒性试验、慢性毒性试验、生殖毒性试验、致突变性试验等。

1.急性毒性试验急性毒性试验主要用于评估药物的一次性剂量对动物的中毒程度。

通过给实验动物以高剂量的药物进行短期观察，以评估药物对生物系统的毒性程度。

常用的指标包括动物的致死剂量（LD50）和半致死剂量（LD50/2）等。

2.慢性毒性试验慢性毒性试验主要用于评估长期使用药物对动物体内器官和系统的慢性毒性作用。

通过给实验动物长期和连续地服用药物，观察其对动物的影响。

常用的观察指标包括动物的体重变化、血液生化指标、器官病理学变化等。

3.生殖毒性试验生殖毒性试验主要用于评估药物对动物繁殖功能和胚胎发育的影响。

通过给雌性动物和雄性动物进行交配和交配后的胚胎发育观察，以确定药物对动物生殖系统和胚胎发育的毒性作用。

4.致突变性试验致突变性试验主要用于评估药物对生物基因的损害作用。

通过给细菌或哺乳动物进行基因突变试验，评估药物是否对基因产生突变效应。

常用的试验包括细菌试验系统、哺乳动物试验系统和细胞培养试验系统等。

三、研究人自愿参与的初步试验研究人自愿参与的初步试验是在新药进入临床试验前的最后一步非临床安全性评价。

药品非临床安全评估
药品非临床安全评估是指在动物实验前，对药物候选化合物进行的一系列非临床研究以评估其安全性。

这些研究主要包括体外研究和体内动物研究。

体外研究包括药物的化学性质评估、体外代谢研究、药物相互作用研究和药物安全性筛选。

这些研究主要通过体外实验进行，通过评估化合物在体内的药物代谢和药物相互作用情况，预测其在体内的药效和药物相互作用效应。

体内动物研究是药物非临床安全评估中的主要环节，主要通过动物实验来评估药物的毒性、药代动力学和安全剂量。

这些研究包括急性毒性研究、慢性毒性研究、生殖毒性研究和致癌性研究等。

动物实验可以评估药物在不同剂量下对动物的毒性反应，通过测量药物在体内的分布、代谢和排泄情况，预测其在人体内的动力学和安全性。

通过药品非临床安全评估，可以评估药物候选化合物的安全性，确定有效剂量范围，并制定下一步的临床实验计划。

这对于保证药物研发的科学性和安全性非常重要。

附件3：中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）根据《关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知》要求及《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》的相关规定，为了更好地开展中药注射剂再评价工作，特制定本技术原则。

非临床安全性再评价研究，可较全面系统地发现药物潜在的安全性风险、揭示临床不良反应产生的原因、弥补临床安全性研究的局限性、提供药品说明书所列与安全性相关项目的试验依据、提供质量控制项目的试验依据，对于提高中药注射剂临床应用安全性、降低临床应用风险有着重要意义。

本技术原则适用于已上市的中药注射剂再评价中的非临床安全性再评价，为中药注射剂非临床安全性再评价的一般要求。

对于具体品种而言，应根据受试物的自身特点，充分考虑已有的药理毒理研究信息、适应症和适用人群特点、已有的临床用药信息等设计适宜的试验方案，选择合理的试验方法，并综合上述信息对试验结果进行全面的分析。

本技术原则未涉及各非临床安全性研究项目的具体要求，对于具体的非临床安全性研究项目，应参考其他相关药物研究技术指导原则。

一、一般原则中药注射剂再评价的非临床安全性试验，原则上应在通过《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）认证的实验室进行。

根据2006年11月20日印发的《关于推进实施<药物非临床研究质量管理规范>的通知》（国食药监安〔2006〕587号）要求，自2007年1月1日起，中药注射剂的新药非临床安全性评价研究必须在经过GLP认证、符合GLP要求的实验室进行。

对于2007年1月1日以前进行的中药注射剂的非临床安全性评价研究，可不要求在经过GLP认证的实验室进行，但必须符合GLP。

由于再评价的安全性研究范围广泛，针对临床使用中发现安全性风险信号而开展的非临床安全性研究，可在非GLP实验室进行，但为了保障实验的可靠性和稳定性，研究必需遵循GLP。

实验设计应符合随机、对照和重复的原则。

二、基本内容根据《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》，对于在临床使用中已发现安全性风险信号的，须有针对性地进行非临床安全性研究，并注意研究方法的设计。

创新药非临床安全有效性评价的一般考虑彭健20240317沈阳创新药是指具有新的活性成分或以新的剂型制备的药物，它们在开发过程中需要进行非临床安全有效性评价。

这些评价是为了确保新药的安全性和有效性，以便进一步进行临床试验和最终获得上市批准。

非临床安全有效性评价主要包括药理学、毒理学和药代动力学研究。

这些评价的目的是确定药物的药效、毒性和代谢动力学特征，以了解药物在体内的表现和潜在的不良反应，从而为临床试验和最终的上市申请提供重要的信息。

在进行非临床安全有效性评价时，一般需要考虑以下几个方面：1.物理化学特性：评价新药的物理化学性质，包括药物的溶解度、稳定性、溶解度pH依赖性等，这些特性对药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄有重要影响。

2.药代动力学：药代动力学研究是评价药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄特性的关键环节。

这些研究可通过药物体内外排泄、血浆药物浓度和药物代谢产物的测定来进行。

3.药效学：药效学研究是评价药物的治疗效果和机制的重要手段。

这些研究可以通过体内动物实验、离体器官实验和体外细胞实验来进行，以了解药物对目标疾病的作用和影响。

4.毒性学：毒性学研究是评价药物的毒性和安全性的重要手段。

这些研究包括急性毒性试验、亚慢性毒性试验和慢性毒性试验等，以评估药物在体内的潜在毒性和不良反应。

5.安全评价：在进行非临床安全有效性评价时，需要对药物的安全性进行全面评估。

这包括评价药物可能的副作用、药物与其他药物或食物的相互作用等。

综上所述，创新药非临床安全有效性评价是药物研发过程中的重要环节，通过对药物的物理化学特性、药代动力学、药效学和毒性学等方面进行评价，可以为临床试验和最终的上市批准提供科学依据，从而确保新药的安全性和有效性。

药物非临床安全性评价药物的非临床安全性评价是指在药物研发的早期阶段，通过实验室、动物模型和体外试验等手段，对药物的毒理学、药理学、药代动力学等方面进行评估，以评估药物的潜在毒副作用和安全性。

非临床安全性评价主要包括以下几个方面的内容：1.毒性研究：毒性研究是药物非临床安全性评价的核心内容之一、通过短期和长期毒性研究，评估药物对动物体内器官、组织和生理功能的潜在毒副作用。

短期毒性研究主要包括急性毒性研究和亚慢性毒性研究，长期毒性研究则针对药物长期应用可能引发的慢性毒性效应进行评估。

2.药代动力学研究：药代动力学研究旨在确定药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等药代动力学过程，从而评估药物在体内的药代动力学特征和可能的药物相互作用。

药代动力学研究对于确定药物剂量、给药途径和给药频次等方面具有重要意义。

3.药物相互作用研究：药物相互作用研究用于评估药物与其他药物、食物、饮料等物质之间的相互作用。

通过体外和体内试验，评估药物的相互作用对药物疗效和安全性的影响，以指导合理用药和避免药物相互作用带来的潜在风险。

4.基因毒性研究：基因毒性研究目的是评估药物对基因组的潜在致突变作用和基因毒性效应，以评估药物的遗传毒性风险。

基因毒性研究主要包括细菌突变试验、小鼠骨髓细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验等。

5.安全药理学研究：通过对药物的作用靶点、药效学特征和药理学安全性进行研究，评估药物对生理功能的影响和可能引发的不良反应。

安全药理学研究有助于确定药物的靶向性和选择性，避免对非靶向组织和靶向器官的潜在毒副作用。

总之，药物的非临床安全性评价是药物研发的重要环节之一、通过毒性研究、药代动力学研究、药物相互作用研究、基因毒性研究和安全药理学研究等手段，可以全面评估药物的潜在毒副作用和安全性，为药物的临床应用提供科学依据。

FDA复方制剂非临床安全性评价指导原则介绍审评五部王海学彭健复方制剂是药品研发和评价中的常见品种类型。

随着单组分药物研发成本和筛选难度的不断增加，以及临床联合用药治疗方案的不断优化，复方制剂又成为药物研发的热点。

FDA近年来批准上市的很多新药是复方制剂，主要用于临床上需经常采用联合用药治疗的疾病。

复方制剂研发的目的多是希望提高疗效和/或降低单药的某些不良反应，因此在其非临床研究中应重点比较单药和复方制剂在药效学和安全性方面的可能变化。

在非临床安全性研究评价中，应重点分析复方制剂中单药间可能的相互作用，进而根据这些相互作用可能带来的安全性问题进行相应的非临床安全性研究。

美国FDA于2005年2月刚发布了供企业参考的复方制剂非临床安全性评价的指导原则草案[Guidance for Industry：Nonclinical Safety Evaluation of Drug Combinations，2005]，WHO也在2004年发布过相关指导原则[Guidelines for Registration of Fixed Dose Combination Medicinal Products, 2004]。

本文参考FDA指导原则草案，对复方制剂非临床安全性评价中的考虑要点，如组方类型、单药间可能的相互作用、附加试验研究等进行介绍，以期对我国复方制剂的非临床安全性研究和评价提供一些技术思路，供大家参考。

复方制剂中的组方药物有三种类型：1）均为已上市药物；2）一种或一种以上为新化合物，另一种或一种以上为已上市药物；3）两种或两种以上均为新化合物。

不同类型复方制剂的非临床研究考虑的侧重点可能不同。

FDA评价联合用药非临床研究时主要关注合用后的特点：如合用的毒理学、药代动力学、治疗适应症和用药人群等。

本文将对以上三种不同类型复方制剂分别进行介绍。

I. 两种或两种以上已上市药物组成复方制剂的非临床安全性评价对于由两种或两种以上已上市药物组成的复方制剂，一般认为单药会有充分的临床或非临床信息，但应比较单药与复方制剂的适应症是否相同。