caspase-8在肥胖患者乳腺癌组织中的表达及意义

Caspase-9在乳腺浸润性导管癌组织中的表达及其临床意义韦兴中;陈朝华【摘要】目的：探讨半胱氨酸天门冬氨酸特异的蛋白酶9（Caspase-9）在乳腺浸润性导管癌组织中的表达及其与临床病理因素的关系。

方法：采用免疫组织化学SP 方法研究38例乳腺浸润性导管癌（breast infiltrating ductal carci-noma，IDC）、32例乳腺纤维腺瘤及其肿物旁的正常乳腺组织中Caspase-9的表达水平，观察评估 Caspase-9的阳性表达与患者年龄、肿瘤大小、淋巴结转移等临床病理因素的相关性，并探讨与乳腺浸润性导管癌的临床分期、组织学分级的关系。

结果：乳腺浸润性导管癌、乳腺纤维腺瘤组织中的 Caspase-9的阳性表达均低于正常乳腺组织（<0.05），且乳腺浸润性导管癌明显低度表达（<0.01）。

其表达水平与患者年龄、肿瘤大小、淋巴结转移等不相关（>0.05），与临床分期、组织学分级明显负相关（<0.01）。

结论：Caspase-9低表达与乳腺浸润性导管癌的恶化显著相关，该指标有助于乳腺浸润性导管癌的预后判断，其可能成为潜在乳腺肿瘤标志物，并成为治疗的靶点。

%Objectiye:To investigate the expression of Caspase-9 protein in breast infiltrating ductal carcinoma(IDC)and its clinical significance. Methods:The expression of Caspase-9 was detected by streptavidin-perosidase(SP)with tissues of thirty-eight cases of IDC and thirty-two cases of fibroadenoma,including normal tissues adjacent to tumor. Positive ex-pression of Caspase-9 relation with clinicopathological factors such as age,tumor size,lymph node metastasis were ob-served. Furthermore,clinical stage and histopathologic grade were explored in IDC. Results:The expression of Caspase-9 in IDC tissues and fibroadenoma tissues were lower than that in adjacent normal tissues( < 0. 05).Meanwhile,the IDC tissues was significantly down-regulated( < 0. 01). The expression of Caspase-9 was independent of clinicopathological parameters,such as age,tumor size,lymph node metastasis( > 0. 05). However,It had obvious negative correlation with clinical stage and histopathologic grade( < 0. 01). Conclusion:The lower expression of Caspase-9 closely correlates to the progress of breast infiltrating ductal carcinoma. The index greatly contributes to judgment of prognosis of breast infiltra-ting ductal carcinoma. Indicating that Caspase-9 might be used as a tumor biomarker and a potential therapeutic target for inhibiting the invasive of breast infiltrating ductal carcinoma.【期刊名称】《赣南医学院学报》【年(卷),期】2014(000)003【总页数】4页(P346-348,356)【关键词】乳腺浸润性导管癌;半胱氨酸天门冬氨酸特异的蛋白酶 9;凋亡【作者】韦兴中;陈朝华【作者单位】广西中医药大学附属瑞康医院肝胆腺体外科;广西中医药大学，广西南宁 530001【正文语种】中文【中图分类】R36;R737.9目前认为肿瘤细胞的生物学特性是异常增殖和永生化,常常表现为凋亡不足,通过激活酶系统或活化死亡受体启动系统促进肿瘤细胞凋亡,是近年来研究的重点[1]。

㊃综述与讲座㊃[文章编号]1009-2188(2020)05-0394-05静脉全麻药丙泊酚对乳腺癌的抗肿瘤作用张宝慧,吴长帅,王坤(哈尔滨医科大学附属肿瘤医院麻醉科,黑龙江哈尔滨150000)㊀㊀[提要]㊀丙泊酚由于诱导迅速,苏醒完全,被广泛应用于外科手术㊂乳腺癌是当前社会关注的重大公共卫生问题之一㊂丙泊酚对乳腺癌的抗肿瘤作用是研究热点㊂为了探究丙泊酚对乳腺癌预后的影响,本文从丙泊酚与乳腺癌细胞分子生物学调控和围手术期免疫功能的关系入手,综述其对乳腺癌术后复发转移和生存率的影响,以期为乳腺癌手术的麻醉提供参考㊂㊀㊀[关键词]丙泊酚;㊀乳腺肿瘤;㊀复发;㊀转移;㊀免疫功能[中图分类号]R737.9㊀[文献标志码]B㊀DOI:10.16260/ki.1009-2188.2020.05.015Antitumor Effect of Intravenous Propofol,A General Anesthetic,on Breast Cancer Patients㊀ZHANGBao-hui,WU Chang-shuai,WANG Kun㊀(Department of Anesthesiology,Affiliated Tumor Hospital of HarbinMedical University,Harbin150000,Heilongjiang,China)Abstract:㊀Propofol is widely used in surgery due to its rapid induction and complete resuscitation.Breast cancer is one of the major public health problems concerned by the society.The antitumor effect of propofol on breast cancer is a research hotspot.In order to explore the influence of propofol on postoperative prognosis of breast cancer,this paper summarizes the effects of propofol on breast cancer cells,perioperative immune system,and its intluence of postoperative recurrence,metastasis and survival,so as to provide a better reference for surgical anesthesia of breast cancer patients.㊀㊀Key words:propofol;㊀breast neoplasms;㊀recurrence;㊀metastasi;㊀immune function㊀㊀乳腺癌是威胁我国女性健康最主要的恶性肿瘤之一,中国女性乳腺癌的发病占全球的11.19%,仅次于美国[1]㊂2014年我国女性乳腺癌新发病例为27.89万例,占女性恶性肿瘤新发病例的16.51%,位居首位[2]㊂手术是治疗乳腺癌的重要手段[3], 0期(或Ⅰ期)㊁Ⅱ期和Ⅲ期乳腺癌术后5年总生存率分别为100%㊁93%㊁72%,Ⅳ期或有远处转移者为22%[4]㊂体内研究表明,乳腺癌细胞对手术应激具有高度敏感性㊂手术应激是改变癌细胞行为和转移能力的独立危险因素[5]㊂Snyder等[6]研究发现,手术增加癌症复发转移风险的原因包括手术切除时癌细胞进入血液淋巴系统㊁抗血管生成因子的减少㊁术后生长因子释放增多,以及围术期的免疫抑制㊂㊀㊀[收稿日期]2020-07-14,[修回日期]2020-09-28㊀㊀[作者简介]张宝慧,哈尔滨医科大学附属肿瘤医院麻醉科在读硕士研究生㊂围术期应激反应㊁麻醉等诱导机体产生免疫抑制,这可能是造成残留癌细胞种植转移的危险因素㊂目前,麻醉药物对乳腺癌手术预后的影响尚存争议㊂丙泊酚由于作用时间短㊁苏醒快而完全,被广泛用于包括乳腺癌在内的多种肿瘤切除手术㊂丙泊酚除了具有麻醉效能外,其抗肿瘤效应已成为研究热点[7]㊂多数体外研究[8-21]表明丙泊酚对乳腺癌细胞的增殖和迁移具有抑制作用㊂然而,也有不同的结果,Meng[22]的体外研究发现丙泊酚可促进乳腺癌细胞的增殖和迁移㊂临床回顾性分析表明,丙泊酚和七氟醚麻醉对乳腺癌术后复发㊁转移和总体生存率影响没有显著统计学差异[8-10]㊂但也有临床回顾性研究支持丙泊酚对乳腺癌术后有益[11]㊂因此,本文从丙泊酚与乳腺癌细胞分子生物学调控和围手术期免疫功能的关系入手,综述其对乳腺癌术后复发转移和生存率的影响,以期为乳腺癌手术的麻醉提供参考㊂1　丙泊酚对乳腺癌细胞的抗肿瘤作用肿瘤细胞侵袭和转移是一个复杂的生物学过程,受许多基因和蛋白的调控以及其他因素的影响㊂研究表明,丙泊酚影响乳腺癌细胞的功能,并可能通过不同的机制和细胞信号途径发挥作用:①Li等[12]发现,丙泊酚(2~10μg/ml)通过减少基质金属蛋白酶家族(matrix metalloproteinase,MMPs)MMP-2和MMP-9的表达和分泌,从而显著抑制乳腺癌MDA-MB-231细胞的迁移和侵袭㊂MMP-2和MMP-9通过降解细胞外基质和基底膜,促进乳腺癌转移[11]㊂②另一研究表明,丙泊酚可下调乳腺癌MDA-MB-231细胞H19的表达,抑制其迁移和侵袭[14]㊂H19是最早发现的与肿瘤相关的长链非编码RNA之一㊂最新研究发现,H19通过调节下游的miR-675和泛素连接酶E3家族来影响乳腺癌MDA-MB-231细胞的侵袭和转移能力,且H19的表达水平与肿瘤侵袭和转移能力呈正相关[15]㊂③MicroRNAs(miRNAs)可通过调节基因表达㊁蛋白质翻译和目标RNA稳定性发挥生物学作用㊂miR-135b是一种致瘤miRNA,在乳腺癌细胞中高度表达,可通过调控基因表达,促进乳腺癌细胞增殖[16]㊂有研究发现丙泊酚可下调miR-135b表达,抑制乳腺癌MDA-MB-231细胞增殖㊁迁移和侵袭[17]㊂④还有研究表明,丙泊酚呈浓度和时间依赖性抑制乳腺癌MDA-MB-231细胞的增殖和迁移,同时,丙泊酚还能抑制MDA-MB-231细胞中MMP-9㊁增殖相关蛋白Cyclin D1和ERK信号蛋白p-ERK表达㊂这提示丙泊酚还可能通过激活ERK信号通路发挥抗肿瘤作用[18]㊂⑤已有研究表明神经上皮细胞转化基因1(neuroepithelial cell transforming gene1,NET1)与促进乳腺癌迁移有关[19]㊂Ecimovic等[20]检测1~10μg/ml丙泊酚对雌激素受体(estrogen receptor,ER)和孕激素受体(progesterone receptor,PR)表达不同的乳腺癌细胞系(MDA-MB-231和MCF-7)的作用,发现丙泊酚可通过下调NET1表达水平,抑制这两种乳腺癌细胞的迁移,但不影响其增殖㊂⑥另一项研究表明[21],丙泊酚通过下调乳腺癌MCF-7细胞miR-21表达水平和阻止细胞上皮-间质转化(epithelial-mesenchy-mal transition,EMT)抑制癌细胞的增殖和转移㊂相关证据表明,miR-21与多种癌细胞增殖相关[23],它在乳腺癌细胞内通过PI3K/Akt信号通路促进癌细胞增殖[24]㊂EMT是指上皮细胞向间质细胞转化的过程,是癌症复发的重要因素㊂细胞表达的蛋白质在这一过程发生变化,使细胞黏附能力降低,但增殖㊁侵袭和迁移能力增强[25]㊂⑦最近的一项研究表明,丙泊酚通过下调MDA-MB-435细胞miR-24的表达,上调了p27的表达,裂解caspase-3,促使癌细胞凋亡[26]㊂乳腺癌患者接受不同麻醉后,患者血清内的微环境会发生复杂的变化,以患者血清作为培养基,可观察不同麻醉对乳腺癌细胞存活率㊁迁移能力的间接作用效果㊂Jaura等[27]将患者随机分为丙泊酚全麻/椎旁阻滞镇痛组和七氟醚全麻/阿片类药物镇痛组,结果显示,两组患者血清对乳腺癌MDA-MB-231细胞迁移能力没有显著影响,但丙泊酚/椎旁组血清相比七氟醚/阿片组,MDA-MB-231细胞存活率降低㊂Buckley等[28]将ER+或PR+乳腺癌细胞(HCC1500细胞)在两组患者血清中培养24h后发现,丙泊酚组血清可显著诱导HCC1500细胞凋亡㊂另一项[29]研究不同药物麻醉的乳腺癌患者血清对体外乳腺癌MDA-MB-231细胞凋亡影响的结果表明,丙泊酚与七氟醚麻醉的患者血清均能够显著提高乳腺癌MDA-MB-231细胞凋亡率及Caspase-3和Caspase-8蛋白表达,且两组间差异无统计学意义㊂丙泊酚和七氟醚都可以抑制乳腺癌MDA-MB-231细胞株的侵袭和迁移能力,机制和下调癌细胞基质MMP-9表达密切相关[12,30]㊂Caspase-3和Caspase-8分子在细胞凋亡过程中扮演着重要角色㊂Caspase-3在Caspase-8的信号下游,可直接被Caspase-8分子激活㊂以往研究证实,Caspase-8分子也可通过使线粒体释放细胞色素c激活Caspase-9,从而进一步激活其他凋亡分子的级联过程[31]㊂一系列Caspase的激活会启动死亡受体介导的肿瘤细胞凋亡途径㊂上述体外研究表明,丙泊酚抑制乳腺癌细胞的增殖和迁移,具有抗肿瘤特性㊂虽然体外细胞实验所用丙泊酚浓度在临床允许安全剂量范围内(2~4μg/ml),但培养基中的血清白蛋白和红细胞含量远低于人体血浆中含量,导致丙泊酚与白蛋白和红细胞结合率下降,游离状态增多㊂正因如此,细胞培养皿中约95%的丙泊酚可与癌细胞自由结合㊂因此,体外细胞培养实验中使用的异丙酚游离浓度可能是临床浓度的50~500倍㊂这剂量对人类来说是致命的㊂因此,还需大样本临床试验证实丙泊酚在临床应用中的抗肿瘤特性㊂2㊀丙泊酚对乳腺癌患者围术期免疫功能的影响免疫系统受下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalam-ic-pituitary-adrenal,HPA)轴和交感神经系统(sym-pathetic nervous system,SNS)调节㊂手术应激㊁体温过低㊁输血和疼痛刺激等可激活这两种调节机制[32]㊂HPA轴和SNS激活后释放儿茶酚胺和前列素E2(prostaglandin E2,PGE2),抑制细胞免疫(cell-mediated immunity,CMI)㊂已知CMI是对抗癌细胞侵袭和转移的主要免疫防御㊂癌症患者围术期癌细胞所处微环境的内分泌和免疫系统平衡是癌症复发转移的关键[33]㊂自然杀伤(natural killer,NK)细胞是一类无需预先致敏就能非特异性杀伤癌细胞的淋巴细胞㊂人类癌症相关发病率和死亡率增加与围手术期NK细胞活性水平降低相关[34]㊂丙泊酚一方面直接作用于免疫细胞,对癌症围术期免疫系统起保护作用;另一方面通过抑制HPA和SNS系统,减轻手术应激引起的神经内分泌反应,减少癌症复发和转移[35]㊂有研究[36]总结了丙泊酚对围术期免疫系统的保护作用,发现其具有抗炎作用,能抑制环氧合酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2),减少PGE2释放;还能保留NK细胞活性,减少细胞因子如IL-1㊁TNF-α和IL-6产生,促进外周辅助型T细胞的激活和分化,增强细胞免疫㊂临床研究证实,丙泊酚-椎旁阻滞麻醉还能增加NK细胞和辅助T细胞在乳腺癌组织中的浸润[37]㊂Cho等[38]检测了乳腺癌术后24h的NK细胞活性,50例患者被随机分为丙泊酚-瑞芬太尼麻醉/酮咯酸镇痛组和七氟醚-瑞芬太尼麻醉/芬太尼镇痛组,结果显示NK细胞活性与基线时相比,丙泊酚/酮咯酸组增加了30%,而七氟醚/芬太尼组降低了16%㊂但也有乳腺癌手术的临床体外实验发现,丙泊酚麻醉在NK细胞㊁T淋巴细胞㊁细胞因子和中性粒细胞/淋巴细胞比率以及乳腺癌细胞计数和细胞凋亡率方面并不优于七氟醚麻醉[39-40]㊂上述研究得出不同实验结果的原因可能与椎旁阻滞使用局部麻醉药有关㊂局麻药不仅本身具有抗炎和抗癌作用[41-42],而且局麻药还能减轻疼痛刺激和应激反应,进而减少术中阿片类药物的用量㊂阿片类药物可抑制免疫系统功能,有促进癌症复发和转移的可能[43]㊂因此,还需更为合理科学的实验来证实丙泊酚麻醉在乳腺癌围术期对免疫功能的影响㊂3㊀丙泊酚对乳腺癌术后复发和预后的影响近年来,麻醉方法㊁药物和癌症预后之间的关系一直是医学领域的研究热点㊂目前研究表明,麻醉药物与乳腺癌术后复发㊁转移及预后相关,多数研究倾向于丙泊酚是癌症手术麻醉的最佳选择㊂有作者分析比较了使用基于丙泊酚的全凭静脉麻醉(totalintravenous anesthesia,TIVA)或七氟醚的吸入麻醉(volatile inhaled anesthesia,VIA)对癌症患者的术后预后的影响,发现吸入麻醉比静脉麻醉术后死亡率高近50%[44]㊂另一项系统回顾研究结果则进一步支持了TIVA对癌症生存率更有利的假设[45]㊂最近的一项meta分析也发现,TIVA与提高癌症患者术后无复发生存率和总生存率密切相关[46]㊂基于上述证据,TIVA似乎确实是接受癌症手术的首选麻醉剂㊂但丙泊酚麻醉对乳腺癌手术预后可能更为有益的证据很弱㊂尽管Enlund等[11]的临床多中心回顾性分析结果显示,丙泊酚和七氟醚的乳腺癌术后5年生存率分别为91.0%和81.8%,丙泊酚较七氟醚更能延长乳腺癌患者术后生存时间㊂但Enlund等[8]的临床回顾性研究发现,丙泊酚和七氟醚麻醉对乳腺癌术后1年总生存率的差异为3% (95%可信区间,1%~4%,P<0.001),术后5年总生存率的差异仅为2%,两者无统计学差异㊂另一项比较丙泊酚和七氟醚麻醉对乳腺癌术后1年无复发生存率的研究也显示两组结果相似(七氟醚组7.5%,丙泊酚组8.2%)[9]㊂一些临床回顾性分析表明,丙泊酚和七氟醚麻醉对乳腺癌术后5年总生存率影响并无明显统计学差异[10,47-48]㊂因此,需要更多的临床前瞻性研究来证实丙泊酚麻醉对乳腺癌术后预后的影响是否优于七氟醚麻醉㊂4㊀总㊀㊀结多数体外细胞实验证实,丙泊酚能抑制乳腺癌细胞增殖㊁侵袭和迁移,临床试验也表明丙泊酚麻醉可延长乳腺癌患者术后生存期㊂但也有不一样的研究成果㊂分析其原因,一方面可能是丙泊酚与其他药物之间复杂的相互作用影响了临床结局;另一方面可能是乳腺癌有多种亚型,其生物学特性不一致,对临床药物的反应也不同㊂此外,乳腺癌手术围术期复杂的癌细胞微环境和患者个体间免疫功能的差异对临床治疗结局也有影响㊂因此,提倡乳腺癌手术个体化精准麻醉㊂同时,需要进一步的大样本前瞻性多中心研究来探索麻醉对乳腺癌患者预后的影响㊂[参考文献][1]㊀Ferlay J,Soerjomataram I,Dikshit R,et al.Cancer incidence andmortality worldwide:sources,methods and major patterns in GLOBOCAN2012I[J].Int J 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YAP和Caspase在恶性肿瘤中的作用机制及其关联的研究进展德乐黑巴特尔;达林泰;赵诚【摘要】正常情况下细胞增殖与凋亡之间保持着动态平衡,维持着机体的生理状态,细胞异常增殖或凋亡抑制时细胞过度增殖组织异常生长导致肿瘤的发生.Hippo通路是最近发现的一条细胞信号传导通路,主要功能有调控器官体积、保持细胞增殖凋亡平衡、细胞接触性抑制的调节等.YAP是Hippo通路上的重要因子,YAP表达异常可导致Hippo通路不能正常发挥作用而细胞异常增殖导致肿瘤的发生.Caspase是与细胞凋亡密切相关的蛋白水解酶家族,一般以酶原形式存在,在凋亡信号的作用下激活启动型Caspase引发Caspase级联反应导致细胞凋亡,其功能异常导致各种相关疾病的发生.本文将介绍Hippo通路的主要组成及其作用机制,YAP和Caspase基因的作用机制及其与肿瘤发生发展的相关性.【期刊名称】《内蒙古医学杂志》【年(卷),期】2012(044)005【总页数】5页(P575-579)【关键词】Hippo通路;YAP;Caspase;恶性肿瘤【作者】德乐黑巴特尔;达林泰;赵诚【作者单位】内蒙古医学院附属医院口腔科,内蒙古呼和浩特010050;内蒙古医学院附属医院口腔科,内蒙古呼和浩特010050;内蒙古医学院附属医院口腔科,内蒙古呼和浩特010050【正文语种】中文【中图分类】R739.85肿瘤的发生发展是一个多因素、多步骤、多阶段的复杂过程,与细胞的增殖、基因改变和凋亡调节等密切相关。

正常情况下,细胞增生与凋亡之间的动态平衡维持着组织器官正常大小和机体内环境的稳态,而肿瘤的发生发展往往关联于细胞发生异常增殖或凋亡抑制。

目前致癌基因的研究由单一基因发展到对多个基因协同作用和相互调节机制的研究。

细胞凋亡是有核细胞在一定条件下通过启动内部死亡机制,按特定的基因程序自行结束生命的过程,在机体生命活动中具有积极意义。

细胞凋亡存在多个作用通路涉及到多个基因并且互相影响的复杂过程。

Caspase家族Caspases是近年来发现的一组存在于胞质溶胶中的结构上相关的半胱氨酸蛋白酶，它们的一个重要共同点是特异地断开天冬氨酸残基后的肽键。

Caspase一词是从Cysteine aspartic acid specific protease 的字头缩写衍生而来，就反映了这个特征，而这种高度的特异性，在蛋白酶中是很少见的。

由于这种特异性，使caspase能够高度选择性地切割某些蛋白质，这种切割只发生在少数（通常只有1个）位点上，主要是在结构域间的位点上，切割的结果或是活化某种蛋白，或使某种蛋白失活，但从不完全降解一种蛋白质。

Caspase的研究源于线虫（C. elegans）细胞程序化死亡的研究。

线虫在发育过程中，有131个细胞将进入程序化死亡；研究发现有11个基因与PCD有关，其中ced3和ced4基因是决定细胞凋亡所必需的，ced9基因抑制PCD。

线虫细胞程序化死亡的研究促进了其他动物特别是哺乳类动物中细胞凋亡的研究。

人们发现哺乳类细胞中存在着Ced3的同源物ICE （interleukin-1b converting enzyme），它催化白介素-1b的活化，即从其前体上将IL-1b切割下来。

在大鼠成纤维细胞中过量表达ICE和Ced3都会引起细胞凋亡，表明了ICE和Ced3在结构和功能上的相似性；然而敲除ICE基因的小鼠其表现型正常，并未发现细胞凋亡发生明显改变。

进一步的研究发现，另一个ICE成员，后来被称为apopain，CPP32或Yama的半胱氨酸蛋白酶，催化poly（ADP-ribose）Polymerase（PARP），即聚（ADP-核糖）聚合酶的裂解，结果导致细胞的凋亡，因而认为apopain执行着与线虫中的ced3相同的功能。

Apopain被称为是“死亡酶”，而PARP被认为是“死亡底物”。

Apopain/CPP32/Yama是在1995年由两个实验室分别同时报导，时间上只有两周之差。

百里醌对体内外乳腺癌细胞生长和凋亡的作用封伟亮;杨红健;谢尚闹【摘要】目的研究百里醌在体内外对人乳腺癌细胞株MCF-7生长和凋亡的影响,并探讨其作用机制.方法采用四甲基偶氮唑蓝(MTT)法检测细胞增殖；Annexin V-FITC/PI双染法检测细胞凋亡；Western blot检测survivin以及半胱天冬酶(pro-caspase 3、pro-caspase 8、pro-caspase 9)蛋白的表达,并利用活力检测试剂盒检测caspase 3、caspase 8、caspase 9的活力；建立裸鼠乳腺癌皮下移植瘤模型,原位末端标记(TUNEL)法检测肿瘤组织细胞的凋亡情况；采用免疫组化方法检测肿瘤组织中ki-67、survivin和caspase 3的表达.结果百里醌对体外MCF-7细胞有明显的增殖抑制和凋亡诱导作用；百里醌可下调MCF-7细胞中survivin、pro-caspase 3和pro-caspase 8的表达,但对pro-caspase 9的表达无明显影响；活力测定结果进一步显示,百里醌作用MCF-7细胞后,caspase 3和caspase 8被激活,而对caspase 9无明显影响；在体内试验中,百里醌可抑制裸鼠皮下移植瘤生长,同时诱导体内乳腺癌细胞凋亡,另外百里醌还可分别下调和上调肿瘤组织细胞中survivin和caspase 3的表达.结论百里醌对体内外乳腺癌细胞有凋亡诱导作用,死亡配体途径可能是百里醌诱导乳腺癌细胞凋亡的主要机制之一.【期刊名称】《医学研究杂志》【年(卷),期】2013(042)006【总页数】4页(P94-97)【关键词】乳腺癌;百里醌;死亡配体途径【作者】封伟亮;杨红健;谢尚闹【作者单位】310022杭州,浙江省肿瘤医院乳腺外科;310022杭州,浙江省肿瘤医院乳腺外科;310022杭州,浙江省肿瘤医院乳腺外科【正文语种】中文乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发生率正在逐步上升。

乳腺癌中caspase-3和caspase-9的表达及其意义王进京;孙保存【摘要】目的探讨caspase-3和caspase-9在乳腺癌发生、发展中的作用.方法采用免疫组化SP法和原位杂交(ISH)技术检测80例乳腺浸润性导管癌(invasive duct carcinoma,IDC)、23例导管内癌(ductal carcinoma in situ,DCIS)、37例增生症和9例癌旁组织中caspase-3、caspase-9 mRNA和蛋白的表达.结果caspase-3 mRNA在各组中的表达差异无统计学意义(P>0.05).caspase-3蛋白在IDC、DCIS、增生症中的表达均高于癌旁组织(P<0.05),在IDC、DCIS中的表达均高于增生症组(P<0.05).caspase-9 mRNA和蛋白在IDC、DCIS、增生症中的表达均低于癌旁组织(P<0.05),IDC、DCIS中的表达均低于增生症组(P<0.05).caspase-3、caspase-9蛋白在IDC与DCIS中的表达差异均无统计学意义(P>0.05).caspase-3蛋白与mRNA在DCIS和增生症中的表达呈正相关(r=0.429,r=0.563,P<0.05).caspase-9 mRNA与蛋白在各组中的表达均存在相关性(r=0.94,r=0.414,r=0.391,r=0.827,P<0.05).caspase-3、caspase-9 mRNA和蛋白的表达与肿瘤大小等临床病理参数无相关性(P>0.05).结论 caspase-3和caspase-9均参与乳腺导管癌的发生、发展.caspase-9蛋白表达降低,而caspase-3表达增高在乳腺癌的发生、发展过程中较常见;caspase-9表达降低可能与乳腺组织恶性转化有关.【期刊名称】《临床与实验病理学杂志》【年(卷),期】2012(028)004【总页数】5页(P378-381,389)【关键词】乳腺肿瘤;凋亡;caspase-3;caspase-9【作者】王进京;孙保存【作者单位】天津医科大学病理学教研室,天津,300070;天津医科大学病理学教研室,天津,300070【正文语种】中文【中图分类】R737.9细胞凋亡异常在多种恶性肿瘤的发生、发展中占有十分重要的地位。

P62和Caspase-8在皮肤基底细胞癌组织中的表达张晶;王鑫;王朋敏;郭培;常轶可;刘青;刘惠民;苗国英【摘要】目的:比较基底细胞癌(BCC)及正常皮肤组织中Caspase-8和P62的表达水平,探讨Case-pase-8和P62在BCC发病中的作用.方法:利用免疫组织化学染色法检测45例BCC病理组织及10例正常皮肤上皮组织中Caspase-8和P62蛋白的表达.结果:44％(20/45)BCC和90％(9/10)正常皮肤组织中Caspase-8阳性表达,两组Caspase-8阳性率差异有统计学意义(Z=-2.711,P<0.01);87％(39/45)BCC中和40％(4/10)正常皮肤组织中P62呈阳性,两组P62阳性率差异有统计学意义(Z=-2.951,P<0.01).Caspase-8和P62在BCC中的表达水平呈现负相关(r=-0.322,P<0.05).结论:Caspase-8和P62在BCC组织中低表达,可能与BCC 的发病机制有关.【期刊名称】《中国麻风皮肤病杂志》【年(卷),期】2018(034)011【总页数】3页(P657-659)【关键词】基底细胞癌;凋亡;P62;Caspase-8【作者】张晶;王鑫;王朋敏;郭培;常轶可;刘青;刘惠民;苗国英【作者单位】河北工程大学附属医院,河北邯郸,056004;河北工程大学,河北邯郸,056004;河北工程大学,河北邯郸,056004;河北工程大学,河北邯郸,056004;河北工程大学,河北邯郸,056004;河北工程大学附属医院,河北邯郸,056004;河北工程大学附属医院,河北邯郸,056004;河北工程大学附属医院,河北邯郸,056004【正文语种】中文皮肤基底细胞癌(basal cell carcinoma, BCC)在皮肤非黑素肿瘤中发病率占第一位，近年来，皮肤肿瘤发病率呈现逐渐升高的趋势。

Caspase-8是一种天门冬氨酸特异性的半胱氨酸蛋白酶，几乎可以引发所有凋亡级联反应下游的凋亡相关因子，诱发凋亡，是Caspase家族中重要的凋亡启动因子。

不同活性状态caspase-3在乳腺癌中的表达及意义王进京;孙保存【期刊名称】《山东医药》【年(卷),期】2012(52)1【摘要】Objective To investigate the expression of caspase-3 in breast cancer and its role in tumorigenesis. Methods A total of 80 cases of breast invasive duct carcinoma(IDC) , 23 cases of ductal carcinoma in situ( DCIS) , 37 cases of cyclomastopathy and 9 cases of tumor adjacent tissues were selected. The expressions of mRNA and protein of caspase-3 and actived caspase-3 were investigated using in situ hybridization and immunohistochemistry. The clinical significance of caspase-3 was evaluated. Results ①No significant differences of the expressions of caspase-3 mRNA were found among every group(P >0. 05). The expressions of caspase-3 protein in IDC, DCIS and cyclomastopathy were higher than those in tumor adjacent tissues (P <0. 05). The expressions of caspase-3 protein in IDC and DCIS were higher than those in cyclomastopathy ( P < 0. 05).②The actived caspase-3 positive cell index ( ac3i) and procaspase-3 positive cell index (pc3i)in IDC, DCIS and cyclomastopathy were higher than those in tumor adjacent tissues(P <0.05). The ac3i and pc3i in IDC and DCIS were higher than those in cyclomastopathy (P <0. 05) . No significant differences was found between IDC and DCIS(P > 0. 05 ) . The pc3i was higher than ac3i within everygroup( P < 0. 05 ) .③There were correlations between the expressions of caspase-3 mRNA and caspase-3 protein in DCIS and cyclomastopathy ( P<0. 05). Conclusions The expressions of caspase-3 protein in breast cancer are up-regulated, but most of them are in the inactived form which indicated that failure of caspase-3 activation can lead to abnormal breast tumor cell apoptosis.%目的检测不同活化形式的caspase-3在乳腺癌中的表达情况,探讨其在乳腺癌发生发展中的作用.方法采用免疫组织化学和原位杂交检测80例乳腺浸润性导管癌(IDC)、23例导管内癌(DCIS)、37例乳腺增生症和9例癌旁组织中caspase-3蛋白和mRNA表达、活性caspase-3表达,分析caspase-3与乳腺癌临床病理特征的关系.结果①caspase-3 mRNA在各组织中的表达无统计学差异(P＞0.05).caspase-3蛋白在IDC、DCIS、增生症中的表达均高于癌旁组织(P＜0.05),IDC、DCIS均高于增生症组(P＜0.05).②活性caspase-3阳性细胞指数、procaspase-3阳性细胞指数在IDC、DCIS、增生症中均高于癌旁组织(P均＜0.05),IDC、DCIS均高于增生症(P＜0.05),IDC和DCIS无统计学差异(P＞0.05),相同组织中的procaspase-3阳性细胞指数均明显高于活性caspase-3阳性细胞指数(P＜0.05).③caspase-3 mRNA与蛋白表达在导管内癌和增生症组织中存在相关性(P＜0.05).结论 caspase-3在乳腺癌中普遍阳性表达,但其并非以活性casapse-3的形式存在,提示caspase-3活化障碍可导致乳腺癌肿瘤细胞凋亡异常.【总页数】3页(P10-12)【作者】王进京;孙保存【作者单位】天津医科大学病理学教研室,天津300070;天津医科大学病理学教研室,天津300070【正文语种】中文【中图分类】R737.9【相关文献】1.乳腺癌组织中caspase-3及caspase-8的表达及意义 [J], 赵丽敏;赵帅;毕仁杰;贾军利;李海峰;张晓丽2.PUMA与Caspase-3在乳腺癌组织中的表达及临床意义 [J], 东星;李锐;于波;周卫东3.AR 在不同ER 状态乳腺癌中的表达及临床病理意义 [J], 张静;牛昀;于琦;肖绪祺;王亚红;刘子瑜4.不同ER、PR状态乳腺癌中AR的表达及其意义 [J], 陈健;张旭;田茹;刘艺;董红梅;郭瑞峰;梁化印5.凋亡调节蛋白Fas和Caspase-3在乳腺癌中的表达及意义 [J], 谭亮;梁燕慧;陈泽鹏;汪明;吴端仪;叶思华;伍思琪;李艳萍因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

caspase名词解释caspase是由宿主细胞系统产生的一类酶，它被广泛用于细胞凋亡的调控。

随着研究的深入，caspase的功能也变得越来越清晰。

首先，caspase是一类重要的半胱氨酸酶，它们主要存在于动物细胞中。

它们可以通过识别和切割细胞膜上的某些蛋白质来活化，从而实现细胞凋亡过程的自动化、控制和引导。

caspase蛋白最初由周恩来等研究人员发现，目前已经被发现的caspase有13种，包括caspase-1、caspase-3、caspase-4、caspase-8、caspase-9等。

此外，caspase在细胞凋亡过程中也起着重要的作用。

当细胞受到刺激，如特异性蛋白、应激、细胞伤害等，细胞内的信号传导会被激活，触发caspase的活化，开启细胞凋亡的程序。

当caspase活化后，他们会通过切割转录因子、细胞膜蛋白和胞质蛋白等大量基因产物，来调节细胞凋亡过程并使其有序进行。

caspase在许多器官系统中扮演着重要的角色，它不仅可以控制细胞正常繁殖，还可以促进细胞存活能力，保护细胞免受某些外界刺激。

在心脏、脑、肝脏等器官系统中，caspase蛋白可以通过调节细胞凋亡来参与调节这些器官的功能。

此外，caspase在免疫反应中也发挥着重要作用。

当宿主细胞被病原体感染时，caspase可以通过识别特定的特异性蛋白，来启动宿主细胞的凋亡，从而清除身体内的寄生虫或抗原，从而起到抗病毒的作用。

总之，caspase是一类重要的半胱氨酸酶，它们在宿主身体内发挥着重要而多样化的功能。

它们不仅可以参与调节细胞维持正常繁殖的过程，提高细胞的存活能力，而且还可以在宿主的免疫反应中发挥作用，在一定程度上保护宿主细胞免受外界的损伤。

因此，研究caspase的生物学功能是生物界当今研究的热点，也是至关重要的科研工作。

PARP-1和caspase-3在乳腺癌组织中的表达及临床意义硕士研究生：眭文妍导师：罗招阳教授中文摘要目的：检测正常乳腺组织、乳腺良性病变和乳腺癌中PARP-1和caspase-3的表达情况，研究它们与乳腺癌临床病理特征的关系，分析两者在正常乳腺组织、乳腺良性病变和乳腺癌组织之间表达的相关性。

为寻找乳腺癌诊断标志物和判断乳腺癌预后的指标提供依据。

方法：1收集资料完整的乳腺档案石蜡标本共282例，其中浸润性乳腺癌267例，乳腺良性病变15例。

收集新鲜的正常乳腺组织11例、乳腺良性病变组织10例、乳腺癌组织10例。

根据WHO2003年乳腺肿瘤组织学类标准对所有病例进行诊断、分级。

2应用免疫组织化学技术（SP法）检测11例正常乳腺组织、25例乳腺良性病变、277例乳腺癌中PARP-1和caspase-3的表达情况。

3应用原位杂交技术检测正常乳腺组织、乳腺良性病变、乳腺癌各10例新鲜标本中PARP-1 mRNA的表达情况。

4采用SPSS 16.0软件进行统计学处理分析。

结果：免疫组织化学显示：1 PARP-1、caspase-3蛋白的表达及其相关性1.1 PARP-1蛋白在乳腺癌、乳腺良性病变及正常乳腺组织中的表达PARP-1在乳腺癌组中的阳性表达率（65.70%, 182/277），高于正常乳腺组（27.27%, 3/11）和良性病变组（40.00%, 10/25），差异有统计学意义（p=0.009, p=0.011），而在正常乳腺组和良性病变组之间的表达差异无统计学意义（p＞0.05）。

1.2 caspase-3蛋白在乳腺癌、乳腺良性病变及正常乳腺组织中的表达Caspase-3在正常乳腺组中的阳性表达率（81.82%, 9/11），高于乳腺癌组（42.24%, 117/277）与乳腺良性病变组（11/25, 44.00%），差异有统计学意义（p=0.009, p=0.035）。

而caspase-3在乳腺良性病变组和乳腺癌组之间的表达比较，差异无统计学意义（p＞0.05）。

ESM-1乳腺癌组织中的表达及其临床意义颜蕴文;徐晓军;陈樱;张素梅;汪渊;张敬杰【期刊名称】《安徽医科大学学报》【年(卷),期】2016(051)008【摘要】目的研究内皮细胞特异性分子-1(ESM-1)作为敏感的分子标志物对乳腺癌预后的预测及复发的判断.方法选取133例乳腺癌患者石蜡标本,进行癌组织和癌旁组织切片,采用免疫组化法研究ESM-1蛋白的表达,分析ESM-1与肿瘤生物学行为及患者预后之间的关系.结果 ESM-1的表达在乳腺癌组织中弱,而在癌旁组织中强;在分期早的肿瘤中表达高于分期晚的肿瘤.ESM-1和乳腺癌的预后有着密切的关系,在腋窝转移阳性患者中ESM-1表达低于腋窝阴性患者且差异有统计学意义(P ＜0.05),人类表皮生长因子受体2(HER-2)过表达患者中ESM-1的表达低于HER-2无扩增患者,差异有统计学意义(P＜0.05),其他相关因素差异无统计学意义.结论ESM-1可以成为判断乳腺癌患者预后的一个分子标志物,ESM-1在组织中的高表达往往预示着该患者有较好的预后和长期的生存.【总页数】4页(P1167-1170)【作者】颜蕴文;徐晓军;陈樱;张素梅;汪渊;张敬杰【作者单位】安徽医科大学第一附属医院乳腺外科,合肥230022;安徽医科大学第一附属医院乳腺外科,合肥230022;安徽医科大学第一附属医院乳腺外科,合肥230022;安徽医科大学分子生物学实验室,合肥230032;安徽医科大学分子生物学实验室,合肥230032;安徽医科大学第一附属医院乳腺外科,合肥230022【正文语种】中文【中图分类】R737.9【相关文献】1.紧密连接蛋白Claudin-5表达在乳腺癌组织中的表达及其临床意义 [J], 李丹;赵敬生2.c-FLIP及Caspase-8表达在乳腺癌组织中的表达及临床意义 [J], 潘峥;陈军;覃冠德;覃思繁3.乳腺癌组织中ESM-1的表达及其预后意义 [J], 刘从云;吴正升;张晴;丁向东;左莉;汪渊;张瑰红;吴强4.乳腺癌组织中TCR-ζ链的表达及外周血中CD8+CD28+和CD8+CD28-、CD95表达临床意义 [J], 王艳梅;吴博;艾庆燕;赵豫凤;杨加周;刘宇宏5.甲状腺癌组织中CD34、ESM-1、GPX3、Bcl-2表达及临床意义 [J], 王西礼;吕复君;冀峰因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

c-FLIP及Caspase-8表达在乳腺癌组织中的表达及临床意义潘峥;陈军;覃冠德;覃思繁【摘要】Objective To investigate the expression of c-FLIP and Caspase-8 in breast cancer and their correlation with metastasis and recurrence. Methods Immunohistochemisty was employed to determine the expression of c-FLIP and Caspase-8 in 80 breast carcinomas and paired adjacent breast tissues. Results c-FLIP was overexpressed in breast cancers compared with paired adjacent breast tissues. The expression of c-FLIP was significantly correlated with TNM stages, histological grade, axillary lymph node metastasis, the recurrence of tumor and the express of C-erbB-2. The expression of Caspase-8 was significantly lower in breast cancers compared with paired adjacent breast tissues. The expression of Caspase-8 was significantly correlated with histological grade, tumor size. There was a significantly negative relationship of c-FLIP with Caspase-8. Conclusion The overexpres-sion of c-FLIP and the inactivation of Caspase-8 might enhance the tumour cell proliferation and malignance in breast cancer.%目的探讨凋亡相关蛋白c-FLIP和Caspase-8在人乳腺癌组织中的表达及相关性,分析其与乳腺癌转移复发的关系.方法应用免疫组织化学法检测80例乳腺癌组织和相应的癌旁组织中c-FLIP和Caspase-8的表达情况.结果 80例乳腺癌组织中c-FLIP表达的阳性率显著高于相应的癌旁组织(P＜0.05),c-FLIP的表达与TNM分期、组织学分级、腋窝淋巴结转移、术后复发及C-erbB-2表达密切相关(P＜0.05);Caspase-8表达的阳性率显著低于相应的癌旁组织(P＜0.05),Caspase-8的表达与组织学分级、肿瘤大小密切相关(P＜0.05).c-FLIP表达和Caspase-8表达有显著负相关性(γ=-0.380,P=0.001).结论 c-FLIP的高表达及Caspase-8表达缺失可能在乳腺癌发生发展中起重要作用.【期刊名称】《实用癌症杂志》【年(卷),期】2012(027)003【总页数】3页(P244-246)【关键词】乳腺癌;细胞凋亡;c-FLIP蛋白;Caspase-8蛋白;免疫组织化学【作者】潘峥;陈军;覃冠德;覃思繁【作者单位】530003,广西壮族自治区妇幼保健院内科;530021,广西医科大学附属肿瘤医院病理科;530003,广西壮族自治区妇幼保健院内科;530021,广西医科大学附属肿瘤医院病理科【正文语种】中文【中图分类】R735.2乳腺癌是严重危害女性健康的恶性肿瘤之一，近年来发病率呈明显上升趋势。

caspase家族蛋白酶的结构与功能按照结构同源性的大小，可以将caspase蛋白酶分为三个组，分别以caspase-1、caspase-2和caspase-3为代表。

其中最重要的是caspase-1、caspase-3 和caspase-8。

(一)caspase-1(ICE)1. ICE的结构与生物学作用ICE即IL-1b 转化酶(IL-1b converting enzyme)，是单核细胞合成的一种蛋白酶，可以将34kD的IL-1b 前体(pro-IL-1b )剪切为17kD的成熟IL-1b ，这种剪切对于IL-1b 活性的发挥是必须的。

不表达ICE的细胞系转化IL-1b 基因后可以产生pro-IL-1b ，但不能分泌有活性的成熟IL-1b ；ICE特异性抑制剂可以阻断金黄色葡萄球菌刺激引起的IL-1b 的分泌。

ICE 属于半胱氨酸蛋白酶，活性中心有高活性的巯基，对氧化剂很敏感，但对丝氨酸蛋白酶、金属蛋白酶或天冬氨酸蛋白酶的抑制剂不敏感。

(1)ICE活化时的剪切过程：ICE基因定位于11q13-23，编码的ICE前体(pro-ICE)全长404aa，约45kD，蛋白酶活性中心是位于283~287位置的Gln-Ala-Cys-Arg-Gly(QACRG)五肽序列，其中Cys285是发挥酶切活性的关键残基。

在活化过程中pro-ICE在4个位点Asp103~Ser104、Asp119~Asn120、Asp297~Ser298和Asp316~Ala317进行自我催化剪切形成两个片段P20和P10，P20和P10首先形成异源二聚体，然后两个P20/P10异源二聚体再通过P10小亚基多聚化形成同源二聚体，所以ICE的活性形式是(P20/P10)2。

pro-ICE活化过程中的剪切并不是在四个酶切位点同时进行的，最先被剪切的是第三个位点(Asp297~Ser298)，形成P35和P12两个片段，P35的酶切活性比pro-ICE要高，它既可以进一步在第三个酶切位点剪切其它pro-ICE，还可以剪切其它三个酶切位点，形成P20和P10两个片段，再由P20和P10形成四聚体。