时辰药理学及其临床应用
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时辰药理学及其临床应用
PART 01 时辰药理学概述
一、时辰药理学概述
1.生物节律性
人的一切的生命活动,如细胞、组织、器官的生理功能,激素与酶的合成、分泌、释放,物质代谢等,无不遵循严格的时间程序,以突发式或脉动式周期性地进行。
人体的生理功能活动表现为昼夜节律性变化,机体在24小时内的不同时间对药物的敏感性不同。
2.人体生命活动的节律性
生命活动周期节律
呼吸昼快夜慢
体温早2~6点偏低,下午5~6点偏高
血压白天活动时高,夜间睡眠时低
尿液量昼多夜少
物质代谢昼快夜慢
促甲状腺素分泌凌晨2~4点最高,下午6~8点最低
促肾上腺皮质激素分
凌晨六点最高,午夜2~4点最低
泌
肾上腺皮质激素上午八时为峰值,晚上10~12点为低潮期
雌激素分泌排卵开始最高峰,排卵后7~8天形成第二高峰,以后逐渐下降
孕激素分泌排卵开始逐渐增加,排卵后7~8天黄体成熟时达最高峰,以后逐渐下降
3.人体病理变化节律性
病理变化周期节律
咯血多发生在6~9点或18~24点
心肌梗死早上6点~9点
脑血栓凌晨1点~5点
哮喘较常发生在夜间或清晨
肿瘤细胞增殖细胞周期:G1期数小时~数天,S期8小时,M期0.5~2.5小时
4.时辰药理学
也叫时间药理学,是研究药物的药效学和药动学随时间而发生规律性变化的一门科学,从时辰的角度研究生物体昼夜节律对药物作用的影响,和药物对生物体昼夜节律的影响。
5.时辰药理学研究内容
相同剂量,给药时间不同→作用强弱差
临床用药考虑到时间因素,即选择最佳的给药时间,以期把药物的疗效和毒副作用分开,使疗效最好而毒副作用最低。
PART 02 机体节律性对药物的影响
(一)机体节律性对药动学的影响
(时间与药代动力学的关系)(理解并记忆规律及实例)
1.药物吸收的时间性差异
人体对多数脂溶性药物以早晨服用较傍晚服用吸收快。因此服用这些药物,尤其是一天服用一次时,尽量选在晚上给药。
硝酸异山梨醇酯:早晨给药其达峰时间显著短于傍晚给药。
2.血浆蛋白结合和药物分布的时间性差异
(1)苯妥英钠或丙戊酸在人体内凌晨2点到早晨6点血浆游离药物最高。
(2)地西泮和卡马西平在早晨游离药物含量最低;顺铂与血浆蛋白结合最高值在下午,最低值在早晨。
3.药物代谢的时间性差异
动物研究表明,肝、肾、脑等器官中很多酶活性呈昼夜节律性,与药物反应方面的差异有关。
(1)健康人仰卧位肝血流量呈昼夜节律性,早上8点肝血流量最高。
(2)咪达唑仑人体血浆清除率在早晨最高。
(3)地西泮和N-去甲基地西泮在早上9点水平较高。
(4)吲哚美辛代谢产物甲基吲哚美辛在晚上8点服后含量最高。
4.药物排泄的时间性差异
肾小球滤过率、肾血流量、尿pH和肾小管重吸收等肾功能具昼夜节律性,在相应活动期肾功能较高。
(1)苯丙胺的人体肾排泄在清晨最大。
(2)亲水性药物(如阿替洛尔)的肾排泄活动期较快。
(3)顺铂于早上6点给药,肾排泄增加。
(二)机体节律性对药效学的影响(时间与药物毒性的关系)
许多药物作用于神经系统、心血管系统,激素、抗生素、抗肿瘤药物等对于机体的毒性作用大小都具有昼夜节律变化,即时间毒性。
(1)普萘洛尔(心得安)黑夜注射其毒性比白天强;
(2)环磷酰胺在7am给药致畸作用最强,而1am最弱;
(3)氮芥致畸作用则以7pm最强,7am为最弱。
(三)利用时辰药理学选择最佳服药时间(记忆)
药物的时辰治疗:根据药物作用的时间规律,结合患者的生理和病理过程的节律,选择最佳时间给药。
1.肾上腺皮质激素类药物
给药时间:清晨一次给药。
给药原理:肾上腺皮质分泌肾上腺皮质激素有昼夜节律性,早上6~8点是肾上腺皮质分泌激素的高峰期,然后逐渐下降晚上10~12点处于低潮期。在分泌高峰期一次给予全日皮质激素总剂量,不但可以增强其疗效,而且减少了对机体内源性分泌的抑制。
2.平喘药:茶碱缓释片、孟鲁司特等
给药时间:在睡前服用1次(午夜给药效果最佳)。
给药原理:哮喘患者的通气功能具有明显的昼夜节律性,白天气道阻力最小,凌晨0~2时最大,故哮喘患者常在夜间或凌晨发病或病情恶化。
3.抗组胺药:赛庚啶
给药时间:早晨用药。
给药原理:赛庚啶早上7点服用疗效可维持15~17小时,而晚上7点服用药效仅维持6~8小时。
注意:抗组胺药具有嗜睡副作用,驾驶人员和高空作业人员还是应该睡前服用。
4.他汀类降脂药
给药时间:晚上服药。
给药原理:他汀类药物通过抑制羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶,而阻碍肝内胆固醇的合成,同时还可增强肝细胞膜低密度脂蛋白受体的表达,使血清胆固醇及低密度脂蛋白浓度降低。由于胆固醇主要在夜间合成,所以晚上给药比白天给药更有效。
5.抗肿瘤药
(1)阿糖胞苷治疗白血病时8~11点给予最大剂量,20点~23点给予最小剂量。
给药原理:按照癌细胞增殖周期各期对抗癌药敏感性差异给药(阿糖胞苷作用于肿瘤细胞S期,抑制DNA合成);
(2)两种抗癌药按先后顺序给予,如先用长春新碱6~24小时后再用环磷酰胺。
给药原理:两种抗癌药按先后顺序给予,一种药物杀伤增殖周期的癌细胞,而处于延长期的细胞群进入增殖周期,使得第二种药能够更多地杀死癌细胞。
时辰药理学的定义为
A.药物与机体相互作用规律的一门学科
B.是一门与一般药理学完全不同的学科
C.研究药物与生物周期相互关系的一门学科
D.属于药理学的一个分支
E.研究机体对药物反应性的周期变化的一门学科
『正确答案』C
根据时辰药理学的理论,糖皮质激素隔日疗法的给药时间为
A.上午8时
B.中午12时
C.下午4时
D.晚上8时
E.凌晨4时
『正确答案』A