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注射剂灭菌工艺研究内容以及资料撰写格式注射剂按照工艺通常可以分为终端灭菌工艺产品和无菌生产工艺产品，其灭菌/除菌无菌工艺验证的内容也有较大的差别。
下面分别针对终端灭菌工艺产品和无菌生产工艺产品进行阐述。
1.终端灭菌产品灭菌工艺验证1）热分布试验热分布试验考察灭菌过程中灭菌柜各个不同位置的温差状况，为下一步的热穿透试验提供数据支持。
热分布考察通常分为空载热分布和装载热分布考察，需连续进行三个批次，以保证数据的重现性。
热分布试验主要包括：探头分布情况；灭菌温度和时间的设置；装载方式和所用样品情况；空载条件下最高温度和最低温度的最大波动数据，冷点的位置和温度；装载条件下最高温度和最低温度的最大波动数据，最冷点和最低温度；试验结论等。
装载热分布试验中应说明所用样品批号、批量、装载方式等。
如未采用申报产品进行装载热分布考察，应明确说明试验所采用的样品的名称、组成、规格、包装形式、装载方式，并评估所采用的样品和装载方式是否能充分反映样品的实际情况。
2）热穿透试验热渗透试验是研究灭菌柜和灭菌程序对灭菌产品适用性的试验。
因此，热渗透试验一般应与申报产品一起进行，并应规定产品的批号、批号和装载方式。
在热穿透试验中，温度探头应插入待灭菌产品中，插有温度探头的产品的安放位置包括热分布试验确定的冷点和高温点。
热穿透试验中除了关注上述热分布考察的内容外，还需关注温度探头的安放方式，灭菌过程的最大f0值、最小f0值、平均f0值等。
3）微生物挑战试验应澄清微生物挑战试验中使用的生物指示剂的来源、类型、规格（D值和细菌数量）和试验结果，并说明试验中使用的生物指示剂的耐热性和数量是否对灭菌过程构成必要的挑战。
生物指示剂的耐热性应大于生产环境和产品中常见污染菌的耐热性。
4）灭菌前微生物负荷的控制除了对灭菌过程的监控外，还应该说明灭菌步骤之前采取了哪些措施监控药液的微生物负荷，并提供相关的验证数据；应提供灭菌前产品中的污染菌及其耐热性的监控方法与测定结果；药物溶液在灭菌前的最长放置时间等等。
化学药品注射剂灭菌和灭菌工艺研究及验证指导原则灭菌工艺的研究与验证是确保注射剂灭菌的有效性和稳定性的关键。
下文将介绍化学药品注射剂灭菌和灭菌工艺的研究及验证指导原则。
一、灭菌方法硫酸化法是一种常见的化学药品注射剂灭菌方法，其原理是在一定的温度和时间条件下，通过硫酸的浓度和反应时间达到灭菌的目的。
硫酸化法的灭菌效果通常良好，且内部流体与过量气体都可以通过使用缓冲盐来被中和。
另一种常用的方法是辐照灭菌，其原理是利用辐射对微生物进行杀灭。
辐照灭菌要求灭菌剂的材料必须与放射物隔离，且需要进行辐射剂量的检测。
二、灭菌工艺的研究1. 灭菌剂选择灭菌剂的选择应该考虑以下因素：（1）药品的特殊性质，例如特殊化学成分、PH值、温度等。
（2）灭菌剂的生物学效应。
（3）灭菌剂的可靠性和性能。
2. 灭菌参数灭菌参数是指灭菌的具体操作条件。
在制定灭菌参数时研究人员应该考虑到一些因素，如：（1）温度。
温度是影响灭菌的主要因素之一。
一般下，灭菌温度降低时，灭菌时间会相应地延长。
（2）压力。
在高温、水蒸气和其他灭菌方法中，压力是保证灭菌效果的重要条件。
一般来说，在不同的药品生产领域中，压力的极限值是不一样的，需要根据不同药品在实践中的表现进行确定。
（3）通气量。
通气量是否合适直接关系到产品中菌落的灭亡情况。
三、灭菌工艺验证灭菌工艺的验证是指通过实验方法验证所制定的灭菌工艺是否能够达到有效的灭菌效果。
灭菌工艺验证应该包括以下步骤：1. 工艺确认工艺确认是指通过实验测试验证所制定的工艺是否能达到预期的灭菌效果，并且符合要求的工艺参数。
工艺确认还包括对制定工艺的初步调试，对灭菌剂的选择及其对生产环境的适应性的验证。
2. 确定最小灭菌剂量最小灭菌剂量是指在给定的灭菌条件下，使无菌品转化为有菌品所需的最小灭菌剂量。
灭菌剂量的确定可以通过针对特定灭菌剂，在不同条件下的生物指标进行实验来完成。
3. 灭菌验证灭菌验证是指在已确立的灭菌工艺参数下，通过实验测试验证所生产出的产品是否能够满足灭菌要求，从而评估具体灭菌方法的效果和稳定性。
申报资料1号资料：包括通用名、商品名、化学名、英文名、汉语拼音，并注明其化学结构式、分子量、分子式等（见药审中心要求）。
如果是新剂型、新命名、应附上药典委员会命名的复函提供：国家标准2号资料：1、药品生产企业：“三证”（GMP与生产许可证的单位名称和生产地址一致）新药证书申请人：有效的营业执照、事业单位法人证书及其变更登记证明2、专利查询报告、不侵权保证书3、特殊药品：SFDA安监司的立项批件4、制剂用原料药的合法来源（一套）原料与制剂同时注册申请：原料和制剂厂不一致的，应提供原料和制剂厂之间的供货协议或合作开发协议，只能一对一，因此时的原料还未批准上市。
5、直接接触药品的包装材料和容器的包材证或受理通知单。
6、委托试验：应提供委托合同，并附该机构合法登记证明、必要的资质证明。
7、相关证明性文件的变更证明文件。
3号资料：分为以下六部分撰写（具体内容照“化学药品申报资料撰写格式与内容技术指导原则：立题目的与依据撰写格式和内容”，特别注意陈述规格、剂型的依据）1、品种基本情况2、立题背景（“国外上市”不是立题的依据）3、品种的特点4、国内外有关该品种的知识产权等情况5、综合分析（现行审评强调此内容）6、参考文献新增要求：制剂研究合理性和临床使用必需性的综述；对于改剂型的申请，不接受“增加临床使用选择”的理由。
7、特别阐述清楚规格问题（仿制全部规格还是部分仿制？是否增加新规格）★规格依据（常见的）：1)现行说明书上的表述2)说明书临床使用依据（不低于最小量，不大于最大量）3)同品种其他厂家有相同的规格上市新增规格的依据4)国外有此规格上市的文献资料（如说明书原文及译文）新增：“虽有同品种已上市规格，但该规格已不符合临床需要的”不批准。
说明已上市同品种的新药保护期、过渡期、监测期等情况。
4号资料：分以下五部分来撰写（具体内容照“化学药品申报资料撰写格式与内容技术指导原则：对主要研究结果的总结及评价撰写格式和内容”）1、品种基本情况2、药学主要研究结果及评价3、药理毒理主要研究结果及评价4、临床主要研究结果及评价5、综合分析及评价6、申请人对主要研究结果进行的总结；从安全性、有效性、质量可控性等方面对所申报品种进行综合评价如有临床研究就增加了：临床研究的结果、稳定性考察（长期）的结果（全部研究是否紧扣立题目的），还应说明临床批件号和批准时间，其中要明确该药临床批件上是否有遗留试验。
注射剂无菌保证工艺研究与验证常见技术问题1、按照欧盟决策树的要求，不能达到121℃，15分钟灭菌，可选择F0≥8的残存概率法。
请问，若产品能达到121℃，12分钟灭菌，是否就不能选择121℃，10分钟，同样，能达到10分钟，就不能选择8分钟，都是F0≥8的情况。
答：从微生物杀灭的数学模型可知，在初始污染相同的情况下，灭菌F0值越大，无菌保证水平越高。
因此，显然为降低产品残留微生物的风险，尽量选择高的F0值是顺理成章的。
2、在产品质量稳定的条件下，均能满足121℃，8分钟和115℃，30分钟，哪个条件应该优先选择呢？答：不考虑产品理化质量稳定性，理论上这两种条件达到的F0值几乎相等，无所谓优选哪个。
但实际生产中，还要考虑灭菌器内产品中热穿透的情况，灭菌器内不同部位的产品实际获得的F0值的差异，不同灭菌批次间产品的F0的差异等。
应该选择热分布差异小，产品F0值差异较小的灭菌工艺。
3、申报资料中的灭菌条件为“101℃，2℃，灭菌30分钟”，这种表示法是否规范？40min。
15min或116℃2℃，灭菌30分钟”几乎不能计算F0值。
灭菌条件的表示可以参照中国药典2005年版二部附录168灭菌法，121℃2℃，灭菌30分钟”本身不能称为终端灭菌，因“101℃2℃，灭菌30分钟”是否规范，“101℃答：暂不说灭菌条件为“101℃4、同品种10ml、20ml注射剂，采取相同的灭菌方式是否合适？答：同品种10ml、20ml注射剂，可以采取相同的灭菌方式，但应进行热穿透试验，考察不同体积样品的热穿透是否有一致，同时考虑采用的灭菌方式应能保证大体积产品的无菌保证水平。
5、选择最高无菌保证水平的灭菌工艺，可能会与产品的质量，如有关物质、稳定性等方面有冲突，如何平衡这一矛盾？另外，国外上市的是粉针剂，国内申报时是否还需要进行灭菌工艺的选择研究？答：实际上，在进行灭菌工艺选择研究过程中就应该进行不同灭菌条件下样品质量变化的研究，选择灭菌工艺的过程也是平衡无菌保证水平和（样品质量）理化指标的过程，在产品有临床需求的情况下，灭菌工艺的选择应以其自身能达到的最高无菌保证水平为原则。
注射剂的无菌保证工艺无菌制剂包括直接注入体内的注射剂或直接用于创面及黏膜的非胃肠给药制剂。
由于这类制剂的特殊给药部位，无菌制剂的质量及安全风险显著高于其他类别制剂，必须保证最终产品的无菌性。
一、注射剂的无菌保证工艺分类注射剂无菌保证工艺是指为实现规定的无菌保证水平所采取的经过充分验证后的灭菌(无菌)生产工艺。
目前，注射剂的无菌保证工艺主要有两种1、终端灭菌工艺(terminal sterilization process) 在控制微生物污染量的基础上，在药品灌封后，通过湿热灭菌方式除菌。
一般来说，本方法成本低，无菌保证水平高，适宜于大容量注射剂的灭菌。
2、无菌生产工艺(aseptic processing) 是指以防止污染为目的，在无菌系统环境下，通过除菌过滤法或无菌操作法，消除导致污染的各种可能性来保证无菌水平。
无菌生产工艺和终端灭菌工艺具有不同的系统要求、不同的除菌方法和不同的无菌保证结果，这是由于无菌生产工艺对环境系统的要求高，且影响无菌操作的因素多而使得无菌保证水平比终端灭菌工艺低。
无菌生产工艺一般适宜于粉针剂，亦可适宜于临床需要，但不能进行终端灭菌的小容量注射剂。
目前评价无菌生产工艺是否有效，多注重无菌生产工艺的设计是否合理，所用的设备与工艺是否经过充分的验证，在此基础上，切实按照验证后的工艺进行生产，以保证灭菌(无菌)工艺的可靠性。
“无菌保证水平”(sterility assurance level,SAL)为产品经灭菌( 除菌)后微生物残存的概率。
SAL是评价灭菌(无菌)工艺的效果的重要指标。
该值越小，表明产品中微生物存在的概率越小。
为了保证注射剂的无菌安全性，国际上一致规定，采用湿热灭菌法的SAL，不得大于10的（-6次方），即灭菌后微生物存活的概率不得大于百万分之一;而采用无菌生产工艺的产品,其SAL一般只能达到10的（-3次方），可见非终端灭菌制剂存在微生物的概率远远高于终端灭菌制剂，故仅限于临床必须注射给药而确实无法耐受终端灭菌的产品。
