生物药剂学

1 生物药剂学

一、概述

生物药剂学的内容及其发展。生物药剂（Biopharmacy或Biopamaceutics）是60年代发展起来的一门新分支，它是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素和人体生物因素与药效的关系的一门科学。它的研究目的主要是正确评价药剂质量，设计合理的剂型及制剂工工艺以及为临床合理用药提供科学依据，保证用药的有效性与安全性。生物药剂学作为一门体内的药剂学，它与医药学中其它一些学科，如药理学、生物化学有密切的联系，在内容上互相渗透、互相被充、共同研究药物及其它生理有效物质与机体的关系。但与药理学、生物化学在研究重点上是有原则区别的，它既不象药量学那样主要研究对机体某些部位的作用方法与机制，也不象生物化学那样把药物如何参与机体复杂的生化过程作为中心内容。生物制剂学主要是研究药理上已证明有效的药物，当制成某种剂型，以某种途径给药后是否很好的吸收，从而及时分布到体内所需作用的组织及器官（或称靶器官，靶组织），在这个作用部位上只要有一定的浓度以及在一定时间内维持该浓度，就能有效地发挥药理作用。近些年来，随着医药科学技术的发展及药剂生产的工业化，剂型因素与生物因素对药效产生的影响逐渐为人们所承认，从而改变了长期以来认为只有药物化学结构决定药效的看法，认识到药物在一定剂型中所产生的效应不仅与药物本身的化学结构有关，而且还受到剂型因素与生物因素的影响，有的甚至有很大的影响。例如曾报道沷尼松片剂的不同厂家产品，虽然崩解时限均未超过6分钟，但片剂中药物溶解出来一半所需时间为3~6分钟的有效，而50~150分钟的则无效。又如某苯妥英钠胶囊剂，由于赋形剂从原来的硫酸钙改为乳糖，结果苯妥英钠的吸收增加而造成中毒事故。这些都是剂型因素影响药效的实例。剂型因素不仅是指注射剂、片剂、软膏剂等狭义的剂型概念，而且广义的包括与剂型有关的药物各种理化因素，如所加的辅料、附加剂等的性质及用量、制剂的工艺过程、操作条件及贮存条件等；药物的物理性质如粒径、晶型、溶解速度等，药物的某些化学性质如化学稳定性，药物的配伍及相互作用等。人体的生物因素主要包括种族、体重、性别、年龄、遗传及生理病理条件等。通过对制剂的生物药学研究，所提供的资料，可以改进药物制剂的处方、生产工艺、给药方式等，从而使药物制剂不仅具备良好的体外质量，而且还可使药物制剂严格达到安全、有效的目的。

二、生物药剂学的实验设计

生物制剂学主要是测定血药浓度、尿药浓度、某些组织器官的药物浓度及体内的微量代谢产物的浓度。由于体内各部分或排泄物中的药物浓度均很低，一般在10~100ug/ml的数量级范围内，所以应选用灵敏度高的精确度高，专属性好，尽可能方便快速的方法。已报道的方法大致有：普通分光度法、荧光光度法、火焰分光度法、薄层层析法、柱层析法、气相层析法、质谱法、核磁共振法、同位素法等。放射性同位素标记化合物的运用范围比较广。测 2 定也方便，但必须进行严格的试验设计，以克服专属性差的缺点。同时放射同位素实验一般不宜用于人体，于是单靠这种测定就不能得出药物在人体中的结果。为此，目前发展了两种方法，一种是放射免疫法，该法在体外进行，不影响人体健康且灵敏度相当高。另一种是稳定性同位素标记化合物的方法，稳定性同位素如13C、3H等没有放射性，是人体本来就存在的正常成分（人体内存有2000mg以上的13C，而试验中所用的13C的量只需60~120mg），所以无毒。作过稳定性同位素标记的药物用于人体后应该用质谱仪来追踪。已报道的生物药剂学的实验对象除人体外，有鼠、兔、狗、猴、猪、牛等哺乳类动物。一般选择健康对象若干，测定投药后不同时间的血药浓度、尿药量或某些内脏组织器官中的浓度等。试验中个体差异较大。为了克服对象间的个体差异，往往需选取较多的对象，在同等条件下进行试验，最后将服药组与对照组进行对照数学处理（方差分析）或其它的显著性试验收以获得得较可靠的结论。同时为克服药对象在间断性的多次性试验时（如需试验收多种药物的优劣）其生理状况造成的药效指标的差异（一般称作“自体差异”），应该在每一个用药对象上交叉性的先后试完各种受制试剂，不允许遗漏，最后的数据可进行总的范围方差分析。

在动物实验模型上，也有采用鱼体（如金鱼）来进行生物药剂学一些项目测定的报道引起人们的关注。目前金鱼实验的方法尚处于研究阶段，若能推广，可简化生物药剂学的测定手续。还应提及，生物药剂学在研究剂型与生物体的疗效方面意义虽较大，但生物药剂学测出的任何指标不能单独用来判断某药在临床上“有效”，“无效”，要对某药的“优劣”作出全面的判断，还必须有临床疗效的依据为后盾。往往在药理工作者通过大量的动物试验并经临床观察，确已证明某药基本上有效、安全无毒后，才进一步进行生物药剂学的研究以确定适合该药的最合理剂型的处方组成、用药剂量和方法等。

三、药物的吸收

药物被机体摄取的过程为吸收，即是：药物从用药倍位进至循环系统的过程。药物的吸收倍位有胃、肠以及口腔、直肠及皮肤等。

（一）消化道吸收

1．消化道上皮细胞细胞膜（生物膜）由于药物在消化道内是透过上皮细胞而吸入循环系统，故上皮细胞膜的性质决定药物吸收的难易。

2．药物吸收机制

（1）被动扩散（passive diffuson）脂溶性药物由被动扩散透过生物膜，由高浓度区到达低浓度区不需要消耗能量。服药以后，胃肠液中浓度高，细胞浆液内浓度低，药物能被动扩散通过，又以同样机理转运到血液而吸收。被动扩散可用Fick第一定律解释。dc/dt=k△c=k(C1?/FONT>C2)C1和C2是膜两侧的药物浓度，k是比例常数，比例常数k包括扩散系数、药物穿透的面积和生物膜厚度。 3 （2）主动转运（active tranqporti carrier-mediated transport）一些机体所必须的物质，如单糖、氨基酸等，是借助于载体的帮助，能从浓度浓度处往浓度高处逆向转运。载体量是有限的，在吸收部位，药物达到某一临界浓度时，转运系统变成饱和，浓度再大也不能加快药物的吸收速度；而不像被动力扩散，其吸收速度与浓度成正比，对主动吸收的药物可能存在某上最适剂量，超过此剂量不会有更高的治疗效应。这种转动需要消耗能量。

（3）促进扩散（facilitated diffusion）有相当多的物质，如一些非脂溶性物质或亲水性物质借助于细胞膜上载体物质的帮助，从高浓度向低浓度区扩散，也不需要消耗能量。扩散速度取决于膜两侧浓度差。与被动扩散的区别在于它借助于膜上载体的结合或释放而扩散的。

（4）膜孔转运（pore transport）能通过上皮细胞的细孔（平均半公式为4A）那样大小的物质则可穿过这种冲满水的细孔而被吸收，膜孔转运的吸收速度，受药物分子或离子的大小、浓度以及水的吸收速度影响。综一所述，多数药物的吸收属于“被动扩散”，故胃肠道上皮细胞对这些药物起着脂溶性屏障的作用，其中脂溶性药物通过被动扩散而吸收，非脂溶性药物的扩散通过屏障则相当困难。

3．消化道生理及药物吸收

（1）消化道及其pH值：药物口服后通过胃肠道时，其不同表面特性的解剖区域会影响药物的吸收速率。胃肠道组成有三大部分：胃、小肠及大肠。药物口服后首先接触的是胃，胃的表面积有限，pH值变化很大，纯胃液的pH＜，当胃液分泌入胃肠腔受到稀释与食物的影响后，其pH即改变为1~3。一般空腹时可降低pH1.2~1.8，食后，正常人的胃内容物可上升到pH3~5。某些药物及食物可能对胃液的分泌或中和胃液影响特别大，如抗胆碱药阿托品和普鲁本辛，脂肪及脂肪酸等均能抑制胃液分泌，制酸药则使pH升高。有胃中的pH环境下，弱酸性药很容易吸收。

（2）胃排空速率与药物吸收：在胃肠中几乎不吸收而在肠内吸收的药物，其疗效的出现决定于药物离开胃进入十二指肠的速率，需要立即止痛的药物如何待因，延迟胃的排空将延迟镇痛作用的开始，对有些受胃酸和胃酶活性影响不稳定的药物，胃的排空缓慢也影响药物的有效性，如苄青霉素的降解程度决定于它在胃内停留时间，在胃酸条件下能解离为离子的胺类药物及包肠衣制剂等胃空速率对疗效的开始是十分重要的。

4．药物理化性质对吸收的影响

（1）药物的解离常数与脂溶性的影响：前面已讲过消化道上皮细胞膜具有脂质膜的特性，这样就对非离子性的有机弱酸和有机碱易吸收，离子型难吸收。非离子型与离子型的比例与环境pH直接相关。同时，吸收速率又与油/水分配系数有关。一般是脂溶性愈强吸收愈好，这种关系称为pH—分配学说。溶液中非离子组分是药物的解离常数与消化道腔液pH的函数。其关系可用Hendessen-Hasselbalch缓冲方程式表示。 4 （2）溶出速率：药物以片剂、胶囊剂、颗粒剂或混悬剂口服，或用植入片或混悬剂肌注，其吸收过程为：固体药物→崩解→溶解→生物膜→吸收。溶出速率的理论依据是Noys

Whitney的扩散溶解理论。

（3）多晶型：化学结构相同的药物，可因结晶条件不同而得到不同的晶型这种现象称为多晶型。有机化合物的多晶型现象极为普遍。例如38种巴比妥药物中有63%有多晶型；48种甾体化合物有67%有多晶型。晶型不同，它们的物理性质如密度、熔点、溶解度和溶出速度均有不同。在一定温度与压力下，多晶型中只有一种是稳定型其熵值最小，熔点最高，溶解度最小，化学稳定性好，其他晶型为亚稳定型，它们最终可转化为稳定型。亚稳定型的熵值高、熔点低、溶解度大，故溶出速度也较快。因此可因晶型不同而呈不同的生物利用度，为较晶型，而稳定晶型药物往往低效甚至无效。

5．药物在消化道中的稳定性药物不仅在贮藏期应有足够的稳定性，且应在胃肠液中保持稳定，由于胃肠液中的消化酶或pH的作用可导致某些药物的活性减低或失效。

（二）口腔吸收

1．口腔的生理特点口腔粘膜上皮是多层扁平上皮细胞，仅舌表面及口唇部有角化现象。口腔粘膜分布着许多血管，在粘膜内层形成大血管网，口腔吸收后，药物通过颈内静脉到达心脏。随血液循环由全身分布，不存在胃肠道吸收后遇到的首过作用，口腔每天分泌1~2升唾液，其平均pH为6左右。

2．口腔的药物吸收口腔粘膜上皮细胞膜也由脂质体构成，故能充许脂溶性药物通过，其吸收属于被动扩散机制，与分配系数很有关系。口腔给药法可将舌下片放于舌下，也有将口腔片置于面颊与齿之间，这些片剂中的药物被唾液溶解后，通过口腔粘膜吸收，对于胃酸中灭活或首过作用大不宜口服的药物，应考虑从口腔吸收。如硝酸甘油是一种酯，认为口服后能水解，以致到达循环这前即失效，另一方面也因硝酸甘油脂溶性好，口腔吸收的速度快，能迅速秦效解除心绞痛，故以口腔给药最为适宜。

（三）直肠吸收

1．直肠的解剖与生理直肠是大肠的末端，长约20cm，直肠粘膜表面无绒毛，皱褶少，故直肠不是药物吸收的合适部位，但近肛门端血管丰富，故也是某些剂型如栓剂、灌肠剂的特殊用药部位，吸收效果良好。药物从直肠吸收主要有两条途径：一条是通过直肠上静脉经门静脉进入肝脏进行代谢后再循环至全身；另一条是通过直肠中静脉和直肠下静脉及肛管静脉绕过肝脏直接进入血液大循环。关于栓剂中药物的吸收情况，据放射性同位素研究报道，当栓剂塞入距肛门口 约2cm处，其所含药物可不经过肛门系统而吸收总给药量的50~75%；硫酸钡栓剂经X射线透视发现，当该栓剂距肛门口约6cm处时，药物在此倍位的吸收，大部分要经上直肠静脉进入门一肝系统。所以栓剂中药物吸收与其塞入直肠的深度有关，应距肛门口约2cm处为妥，这样吸收的药物在一半以上可避免肝脏首过作用。