第15章韦格纳肉芽肿【概述】韦格纳肉芽肿（Wegener's granulomatosis，WG）是一种坏死性肉芽肿性血管炎，属自身免疫性疾病。
病变累及小动脉、静脉及毛细血管，偶尔累及大动脉，其病理以血管壁的炎症为特征，主要侵犯上、下呼吸道和肾脏，韦格纳肉芽肿通常以鼻黏膜和肺组织的局灶性肉芽肿性炎症为开始，继而进展为血管的弥漫性坏死性肉芽肿性炎症。
临床常表现为鼻和副鼻窦炎、肺病变和进行性肾功能衰竭。
还可累及关节、眼、皮肤，亦可侵及心脏、神经系统及耳等。
无肾脏受累者被称为局限性韦格纳肉芽肿。
该病男性略多于女性，从儿童到老年人均可发病，最近报道的年龄范围在5～91岁之间发病，但中年人多发，40~50岁是本病的高发年龄，平均年龄为41岁。
各人种均可发病，根据美国Gary S. Hoffma的研究，韦格纳肉芽肿的发病率为每30000~50000人中有一人发病，其中97%的患者是高加索人，2%为黑人，1%为其他种族。
我国发病情况尚无统计资料。
未经治疗的韦格纳肉芽肿病死率可高达90%以上，经激素和免疫抑制剂治疗后，韦格纳肉芽肿的预后明显改善。
尽管该病有类似炎性过程，但尚无独立的致病因素，病因至今不明。
【临床表现】韦格纳肉芽肿临床表现多样，可累及多系统。
典型的韦格纳肉芽肿有三联征：上呼吸道、肺和肾病变。
1.一般症状可以起病缓慢，持续一段时间，也可表现为快速进展性发病。
病初症状包括发热、疲劳、抑郁、纳差、体重下降、关节痛、盗汗、尿色改变和虚弱，其中发热最常见。
发热有时是由鼻窦的细菌感染引起。
2.上呼吸道症状大部分患者以上呼吸道病变为首发症状。
通常表现是持续性流涕，而且不断加重。
流涕可来源于鼻窦的分泌，并导致上呼吸道的阻塞和疼痛。
伴有鼻黏膜溃疡和结痂，鼻出血，唾液中带血丝。
鼻窦炎可以较轻，严重者鼻中隔穿孔，鼻骨破坏，出现鞍鼻。
咽鼓管的阻塞能引发中耳炎，导致听力丧失，而后者常是患者的第一主诉。
部分患者可因声门下狭窄出现声音嘶哑及呼吸喘鸣。
3.下呼吸道症状肺部受累是韦格纳肉芽肿基本特征之一，约50%的患者在起病时即有肺部表现，总计80%以上的患者将在整个病程中出现肺部病变。
胸闷、气短、咳嗽、咯血以及胸膜炎是最常见的症状。
大量肺泡性出血较少见，但一旦出现，则可发生呼吸困难和呼吸衰竭。
有约1/3的患者肺部影像学检查有肺内阴影，可缺乏临床症状。
查体可有叩浊、呼吸音减低以及湿啰音等体征。
因为支气管内膜受累以及疤痕形成，55%以上的患者在肺功能检测时可出现阻塞性通气功能障碍，另有30%~40%的患者可出现限制性通气功能障碍以及弥散功能障碍。
4.肾脏损害大部分病例有肾脏病变，出现蛋白尿，红、白细胞及管型尿，严重者伴有高血压和肾病综合征，终可导致肾功能衰竭，是韦格纳肉芽肿的重要死因之一。
无肾脏受累者称为局限型韦格纳肉芽肿，应警惕部分患者在起病时无肾脏病变，但随病情进展可逐渐发展至肾小球肾炎。
5.眼受累眼受累的最高比例可至50%以上，其中约15%的患者为首发症状。
韦格纳肉芽肿可累及眼的任何区域，表现为眼球突出、视神经及眼肌损伤、结膜炎、角膜溃疡、表层巩膜炎、虹膜炎、视网膜血管炎、视力障碍等。
6.皮肤黏膜多数患者有皮肤黏膜损伤，表现为下肢可触及的紫癜、多形红斑、斑疹、瘀点（斑）、丘疹、皮下结节、坏死性溃疡形成以及浅表皮肤糜烂等。
其中皮肤紫癜最为常见。
7.神经系统很少有韦格纳肉芽肿患者以神经系统病变为首发症状，但仍有约1/3的患者在病程中出现神经系统病变。
以外周神经病变最常见，多发性单神经炎是主要的病变类型，临床表现为对称性的末梢神经病变。
肌电图以及神经传导检查有助于外周神经病变的诊断。
8.关节病变关节病变在韦格纳肉芽肿中较为常见，约30%的患者发病时有关节病变，全部病程中可有约70%的患者关节受累。
多数表现为关节疼痛以及肌痛，1/3的患者可出现对称性、非对称性以及游走性关节炎（可为单关节、寡关节或多关节的肿胀和疼痛）。
9.其他韦格纳肉芽肿也可累及心脏而出现心包炎、心肌炎。
胃肠道受累时可出现腹痛、腹泻及出血；尸检时可发现脾脏受损（包括坏死、血管炎以及肉芽肿形成）。
泌尿生殖系统（不包括肾脏），如膀胱炎、睾丸炎、附睾炎等受累较少见。
【诊断要点】1.诊断及分类标准韦格纳肉芽肿的诊断时间平均为5~15个月。
国外资料报道其中40%的诊断是在不到三个月的时间里得出的，10%可长达5~15年才被诊断。
为了达到最有效的治疗，韦格纳肉芽肿早期诊断至关重要。
无症状患者可通过血清学检查ANCA（尤其是c-ANCA）以及鼻窦和肺脏的CT扫描有助于诊断。
上呼吸道、支气管内膜及肾脏活检是诊断的重要依据，病理显示肺小血管壁有中性粒细胞及单个核细胞浸润，可见巨细胞、多形核巨细胞肉芽肿，可破坏肺组织，形成空洞。
肾病理为局灶性、节段性、新月体性坏死性肾小球肾炎，免疫荧光检测无或很少免疫球蛋白及补体沉积。
当诊断困难时，有必要进行胸腔镜或开胸活检以提供诊断的病理依据。
目前韦格纳肉芽肿的诊断标准采用1990年美国风湿病学会（ACR）分类标准（见表16-1）：表16-1. 1990年美国风湿病学会(ACR)韦格纳肉芽肿分类标准1．鼻或口腔炎症痛性或无痛性口腔溃疡，脓性或血性鼻腔分泌物2．胸片异常胸片示结节、固定浸润病灶或空洞3．尿沉渣异常镜下血尿（RBC>5/高倍视野）或出现红细胞管型4．病理性肉芽肿性炎性改变动脉壁或动脉周围，或血管（动脉或微动脉）外区域有中性粒细胞浸润形成肉芽肿性炎变符合2条或2条以上时可诊断为韦格纳肉芽肿，诊断的敏感性和特异性分别为88.2%和92.0%。
韦格纳肉芽肿在临床上常被误诊，为了能早期诊断，对有以下情况者应反复进行活组织检查：不明原因的发热伴有呼吸道症状；慢性鼻炎及副鼻窦炎，经检查有黏膜糜烂或肉芽组织增生；眼、口腔黏膜有溃疡、坏死或肉芽肿；肺内有可变性结节状阴影或空洞；皮肤有紫癜、结节、坏死和溃疡等。
2.鉴别诊断韦格纳肉芽肿主要与以下几种疾病鉴别：(1)显微镜下多血管炎(microscopic polyangiitis, MPA)：目前认为显微镜下多血管炎为一独立的系统性血管炎。
是一种主要累及小血管的系统性坏死性血管炎，可侵犯肾脏、皮肤和肺等脏器的小动脉、微动脉、毛细血管的小静脉。
常表现为坏死性肾小球肾炎和肺毛细血管炎。
累及肾脏时出现蛋白尿、镜下血尿和红细胞管型。
抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）阳性是MPA的重要诊断依据，60%~80%为髓过氧化物酶（MPO）-ANCA阳性，在荧光检测法示核周型（p-ANCA）阳性，胸部X线检查在早期可发现无特征性肺部浸润影或小泡状浸润影，中晚期可出现肺间质纤维化。
(2)变应性肉芽肿性血管炎(Churg-Strauss Syndrome)：有重度哮喘；肺和肺外脏器有中小动脉、静脉炎及坏死性肉芽肿；周围血嗜酸性粒细胞增高。
韦格纳肉芽肿与CSS均可累及上呼吸道，但前者常有上呼吸道溃疡，胸片示肺内有破坏性病变如结节、空洞形成，而在CSS则不多见。
韦格纳肉芽肿病灶中很少有嗜酸性粒细胞浸润，周围血嗜酸性粒细胞增高不明显，也无哮喘发作。
(3)淋巴瘤样肉芽肿病(Lymphomatoid granulomatosis)：是多形细胞浸润性血管炎和血管中心性坏死性肉芽肿病，浸润细胞为小淋巴细胞、浆细胞、组织细胞及非典型淋巴细胞，病变主要累及肺、皮肤、神经系统及肾间质，但不侵犯上呼吸道。
(4)肺出血-肾炎综合征(Goodpasture syndrome)：是以肺出血和急进性肾小球肾炎为特征的综合征，抗肾小球基底膜抗体阳性，由此引致的弥漫性肺泡出血及肾小球肾炎综合征，以发热、咳嗽、咯血及肾炎为突出表现，但一般无其它血管炎征象。
本病多缺乏上呼吸道病变，肾病理可见基底膜有免疫复合物沉积。
(5)复发性多软骨炎：复发性多软骨炎是以软骨受累为主要表现，临床表现也可有鼻塌陷、听力障碍、气管狭窄，但该病一般均有耳廓受累，而无鼻窦受累，实验室检查ANCA阴性，活动期抗Ⅱ型胶原抗体阳性。
【治疗方案及原则】治疗可分为3期，即诱导缓解、维持缓解以及控制复发。
循证医学(EBM)显示糖皮质激素加环磷酰胺(CYC)联合治疗有显著疗效，特别是肾脏受累以及具有严重呼吸系统疾病的患者，应作为首选治疗方案。
目前认为未经治疗的韦格纳肉芽肿患者的预后很差，90%以上的患者在两年内死亡，死因通常是呼吸衰竭或／和肾功能衰竭。
1.糖皮质激素活动期用泼尼松1.0~1.5 mg/(kg•d)。
用4～6周，病情缓解后减量并以小剂量维持。
对严重病例如中枢神经系统血管炎、呼吸道病变伴低氧血症如肺泡出血、进行性肾功能衰竭，可采用冲击疗法：甲基泼尼松龙1.0 g/d 3天，第4天改口服泼尼松1.0~1.5mg/(kg•d)，然后根据病情逐渐减量。
2.免疫抑制剂(1)环磷酰胺：通常给予口服CYC 1~3 mg/(kg•d)，也可用CYC 200mg，隔日一次。
对病情平稳的患者可用1mg/(kg•d)维持。
对严重病例给予CYC 1.0g冲击治疗，每3~4周一次，同时给予每天口服CYC 100mg。
CYC是治疗本病的基本药物，可使用一年或数年，撤药后患者能长期缓解。
用药期间注意观察不良反应，如骨髓抑制、继发感染等。
循证医学显示，CYC能显著地改善韦格纳肉芽肿患者的生存期，但不能完全控制肾脏等器官损害的进展。
(2)硫唑嘌呤：为嘌呤类似药，有抗炎和免疫抑制双重作用，有时可替代CYC。
一般用量为2~2.5mg/(kg•d)，总量不超过200 mg/d。
，但需根据病情及个体差异而定，用药期间应监测不良反应。
如CYC不能控制病情，可合并使用硫唑嘌呤或改用硫唑嘌呤。
(3)甲氨蝶呤（MTX）：MTX一般用量为10~25mg，一周一次，口服、肌注或静注疗效相同，如CYC不能控制可合并使用之。
(4)环孢霉素：作用机理为抑制IL-2合成，抑制T淋巴细胞的激活。
优点为无骨髓抑制作用。
但免疫抑制作用也较弱。
常用剂量为3 ~ 5mg/(kg•d)。
(5)霉酚酸酯：初始用量1.5g/d，分3次口服，维持3月，维持剂量1.0g/d，分2~3次口服，维持6~9月。
(6)丙种球蛋白：静脉用丙种球蛋白（IVIG）与补体和细胞因子网络相互作用，提供抗独特型（anti-idiotypic）抗体作用于T、B细胞。
大剂量丙球还具有广谱抗病毒、细菌及中和循环性抗体的作用。
一般与激素及其他免疫抑制剂合用，剂量为300~400mg/(kg•d)，连用5 ~ 7天。
3.其他治疗(1)复方新诺明片：对于病变局限于上呼吸道以及已用泼尼松和CYC控制病情者，可选用复方新诺明片进行抗感染治疗(2~6片/日)，认为有良好疗效，能预防复发，延长生存时间。
在使用免疫抑制剂和激素治疗时，应注意预防卡氏肺囊虫感染所致的肺炎，约6%的韦格纳肉芽肿患者在免疫抑制治疗的过程出现卡氏肺囊虫肺炎，并可成为韦格纳肉芽肿的死亡原因。
