口服给药定位控制释药系统及其在中药制剂中的应用
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口服给药定位控制释药系统及其在中药制剂中的应用
定义：
是一类能延长药物在胃内滞留时间(一般大于4h)，从而延长药物 在整个胃肠道的转运，增加药物吸收，提高临床疗效的新型制剂
开发意义：
增加药物的吸收量，进一步提高生物利用度 减少药物剂量及给药次数，降低毒副作用 降低成本
特 点
•胃内滞留型制剂在胃内的停留 时间较一般制剂长(通常>4 h)， •通过制剂中聚合物的作用缓慢 释放药物， •从而提高药物的生物利用度
小肠:消化管最长的部分，由十二指肠、空肠和回肠等三部分组成， 是消化和吸收的主要器官。胆总管和胰管的末端开口于十二指肠 组织形态结构特征:有小肠绒毛、微绒毛
大肠：由盲肠、结肠（升、横、降结肠）和直肠等三部分组成。 主要功能是回收水分, 排除体内过剩的钙盐和铁盐.
1.2 药物透过生物膜的能力
（一） 转运机制：同吸收机制，多数为被动转运方式 透过生物膜。
为顺浓度扩散、不耗能、需载体、具饱和性、选择性 和竞争性作用
氨基酸、单糖、某些高极性药物易被吸收
1.3 影响药物吸收的生理因素
（一）消化系统因素
1.胃肠液的成分和性质—胃
胃液：2L / 天，胃蛋白酶、盐酸， pH 低（ 1~3 ）， 面积小， 药物崩解、分散、溶解、少量吸收
1.胃肠液的成分和性质—小肠
二、实现缓释的方法
3. 利用溶蚀作用(Erosion)
溶蚀是溶出限速和扩散限速相结合的过程，其释放特性 用数学方法描述可能是很复杂的，一般用可溶蚀的厚块 （slabs）、圆筒和球形的模型来描述其释放机制。
式中n对球形为3，对圆筒形为2，对厚块形为1，α是球形 或圆筒形的半径或厚块形的半高。Mt是t时的释放量，M0 是开始的释放量，C0为骨架中单位体积的量。这个系统 是骨架材料与药物二者溶解与扩散相结合的结果。
是一类能延长药物在胃内滞留时间(一般大于4h)，从而延长药物 在整个胃肠道的转运，增加药物吸收，提高临床疗效的新型制剂
开发意义：
增加药物的吸收量，进一步提高生物利用度 减少药物剂量及给药次数，降低毒副作用 降低成本
特 点
•胃内滞留型制剂在胃内的停留 时间较一般制剂长(通常>4 h)， •通过制剂中聚合物的作用缓慢 释放药物， •从而提高药物的生物利用度
小肠:消化管最长的部分，由十二指肠、空肠和回肠等三部分组成， 是消化和吸收的主要器官。胆总管和胰管的末端开口于十二指肠 组织形态结构特征:有小肠绒毛、微绒毛
大肠：由盲肠、结肠（升、横、降结肠）和直肠等三部分组成。 主要功能是回收水分, 排除体内过剩的钙盐和铁盐.
1.2 药物透过生物膜的能力
（一） 转运机制：同吸收机制，多数为被动转运方式 透过生物膜。
为顺浓度扩散、不耗能、需载体、具饱和性、选择性 和竞争性作用
氨基酸、单糖、某些高极性药物易被吸收
1.3 影响药物吸收的生理因素
（一）消化系统因素
1.胃肠液的成分和性质—胃
胃液：2L / 天，胃蛋白酶、盐酸， pH 低（ 1~3 ）， 面积小， 药物崩解、分散、溶解、少量吸收
1.胃肠液的成分和性质—小肠
二、实现缓释的方法
3. 利用溶蚀作用(Erosion)
溶蚀是溶出限速和扩散限速相结合的过程，其释放特性 用数学方法描述可能是很复杂的，一般用可溶蚀的厚块 （slabs）、圆筒和球形的模型来描述其释放机制。
式中n对球形为3，对圆筒形为2，对厚块形为1，α是球形 或圆筒形的半径或厚块形的半高。Mt是t时的释放量，M0 是开始的释放量，C0为骨架中单位体积的量。这个系统 是骨架材料与药物二者溶解与扩散相结合的结果。
药剂学在口服药物控释系统中的应用
药剂学在口服药物控释系统中的应用药剂学是研究和开发药物的学科，它在医药领域中发挥着重要的作用。
口服药物控释系统是一种能够控制药物在体内释放速度和位置的技术，药剂学在其中起到了至关重要的作用。
本文将着重探讨药剂学在口服药物控释系统中的应用。
一、背景介绍口服药物控释系统是指将药物制剂按照一定的方式包裹或封装，使其能够在人体内逐渐释放药物，从而达到治疗的效果。
药剂学在该系统的应用中有着广泛的作用。
二、药物释放机制药剂学通过研究药物的释放机制，可以选择合适的药物载体和控释系统。
常见的药物释放机制包括扩散控释、溶解控释和反应控释等。
药剂学家可以根据药物的性质和需求，选择适当的控释机制。
三、药物载体选择在口服药物控释系统中，选择合适的药物载体对于药物的稳定性和控释效果至关重要。
药剂学家可以通过研究和优化药物载体的结构和性质，提高药物的包裹率和控释效果。
四、药物包裹技术药剂学根据药物的物理化学性质，开发出了多种药物包裹技术，如聚合物包裹技术、微胶囊包裹技术和纳米技术等。
这些技术能够有效地保护药物，延长药物的释放时间，提高治疗效果。
五、控释系统的设计药剂学家通过研究和设计控释系统，可以控制药物的释放速率和位置，实现治疗的精确性。
常见的口服控释系统包括缓释片剂、胶囊和微球等。
药剂学通过合理选择和设计控释系统，可以提高药物的生物利用度和治疗效果。
六、药物相容性研究药剂学通过研究药物与载体、控释系统之间的相容性，可以优化系统的稳定性和药物的控释性能。
这项研究可以提前发现并解决系统中可能出现的相容性问题，确保口服控释系统的安全性和稳定性。
七、质量控制与稳定性研究药剂学在口服药物控释系统中，还需要进行质量控制和稳定性研究。
药剂学家可以通过研究药物的稳定性和制剂的物理化学性质，确保系统的质量和控释效果。
八、应用前景展望随着药剂学的不断发展和进步，口服药物控释系统的应用前景十分广阔。
药剂学可以不断改进和创新口服控释系统的技术和方法，为临床药物治疗提供更好的选择和方案。
口服定位给药系统
.
21
口服结肠给药系统
.
22
结肠靶向给药即通过药物传输系统，使药物口服 后，在上消化道不释放，将药物输送至人体回盲 部后开始崩解或蚀解并释放出来，而在大肠发挥 局部或全身治疗作用。 20世纪90年代以来，结肠靶向给药系统已受到越 来越多的关注，形成了多种给药类型，开发出多 种靶向性材料。
.
23
传统的口服或直肠给药不仅毒副作用较大，还 存在专一性差、患者不易接受等问题。 而结肠靶向给药直接将药物输送至患处，可提 高药效或降低剂量，同时也可减小不良反应， 方便患者使用。
.
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口服结肠给药系统的临床应用特点
① 有些药物容易被胃酸破坏或者被胰酶代谢而 失去治疗作用，而药物在结肠就不受这些影响， 把这些药物制成结肠靶向给药系统可以增加其 生物利用度。
.
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② 蛋白多肽类药物往往在上消化道中被酶降解， 使口服给药遇到很大困难，而大肠中蛋白水解酶 含量很低，把药物运送到大肠部释放，可以解决 酶屏障问题，而且发现多肽类药物在小肠末端的 吸收性很好，结肠靶向给药系统有望解决多肽类 药物的生理屏障问题。
.
18
如吡罗昔康聚碳酸酯空心微球，表面有大量的孔 道和空腔，使其能漂浮在胃肠液中，实验结果表 明该微球在人工胃液中无突释，约 8h 释完，释
药速率与含药量成正比。
.
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生物黏附给药系统
该类给药系统希望把药物结合在胃黏膜或上皮细 胞表面，达到延长胃内滞留时间的目的，其基本 机制是该给药系统中的聚合物同黏膜通过静电吸 引或由于水化形成氢键而相互结合。
.
32
利用胃肠道pH差异设计 一般在消化道内胃的pH为0.9～1.5，小肠pH为 6.0～6.8，在结肠pH为6.5～7.5。 所以口服结肠定位的体外研究方法一般以 0.1mol·L-1 HCl模拟SCDDS在胃中的情况，pH6.8 磷酸盐缓冲液（PBS）模拟SCDDS在小肠的情况， pH7.2PBS模拟SCDDS在结肠的情况。
口服结肠定位给药系统
脂质体(liposome)系指将药物包封于类脂质双分子层形
成的薄膜中间所制成的超微型球状药物载体制剂。
亲水性药物可被包裹在脂质体内部的亲水相,疏水性药物 可以被包裹在其脂质层中。
由于其结构类似生物膜,可包封水溶性和脂溶性药物,具 有减少药物剂量、降低毒性、减轻变态反应和免疫反应、 延缓释放、降低体内消除速度、改变药物在体内的分布, 并能靶向性释药等优点而得到广泛注意。
半包衣双层脉冲片结构为片芯和水不透性 半包围外膜。片芯从外到里分别为:第一剂药物 层、膨胀高分子材料层、第二剂药物层。其中 只有第一剂药物层裸露在外。
该方法是将含药丸芯层进行亲水凝胶膨胀层包 衣,外层再进行惰性高分子材料包衣,当胃肠液通过 控释膜进入溶胀层时,亲水凝胶逐渐水合溶胀直至 控释层破裂达到脉冲释药。
① 利用p H 敏感型聚合物包衣,包衣层在胃与小肠不溶解,在结肠高 p H 值环境中溶解而释药;
② 多重包衣能够更精确定位,系统到达末端回肠时,外层肠溶衣溶解 破裂,内层的亲水或疏水性包衣层能够将药物带至结肠部位。
③ 利用可在结肠定位降解的聚合物作包衣或载体材料,常用的是偶 氮类聚合物和多糖类,值得注意的是,多糖类聚合物易溶于水,须通过 交联或成盐等方法将其制成水不溶性材料之后再应用。如何使载体
2 .γ- 闪烁扫描法: 利用γ- 闪烁扫描法对药物在胃 肠道中的释药情况进行监测是目前较为理想的 方法, 即用放射性元素标记制剂, 在保证对人体 没有损害的前提下, 通过发射型计算机断层扫 描( ECT)机显示药物在胃肠道内作用时间、作 用部位及转运过程等情况。
总结和展望
结肠定位给药可通过多种手段来实现。
位置与用量有关,如要延长时间,可将水凝胶泵更 推向胶囊内部,或者增大水凝胶泵的体积。
口服定位给药系统
精品课件
目前研究较多的是胃内滞留制剂及结肠 定位给药系统，是近几年来比较引人注 目的一类新型释药系统，其特点是能将 药物选择性地输送到胃肠道的某一特定 的部位，以速释或缓释的形式释放药物。
精品课件
其优点为：
① 改善口服药物在胃肠道的吸收，避免某些 药物在胃肠生理环境下失活； ② 提高生物利用度； ③ 改善个体差异/胃肠运动造成的药物吸收不 完全现象。
精品课件
传统的口服或直肠给药不仅毒副作用较大，还 存在专一性差、患者不易接受等问题。 而结肠靶向给药直接将药 方便患者使用。
精品课件
口服蛋白质多肽类药物往往在被吸收之前就被胃 肠道内众多的蛋白酶类水解而失去活性。 结肠部位的蛋白水解酶浓度远小于消化道其他区 段，而且药物在该部位停留时间较长（可达48h 以上），结肠壁对大分子穿透的阻力也比小肠壁 小，有利于药物充分吸收，因此结肠靶向给药无 疑为蛋白多肽类药物的口服给药提供了一个最佳 的吸收场所。
精品课件
根据胃壁因附有黏蛋白而能自卫的机制而设计 含药的生物黏附聚合物与黏蛋白分子结合并保 持在上皮表面，延长药物胃滞留时间。 根据狗的胃排空试验，生物黏附聚合物在胃中 的停留时间，比非生物黏附聚合物长4～8倍， 药物分子恒定地加生物黏附聚合物释放。
精品课件
口服结肠给药系统
精品课件
结肠靶向给药即通过药物传输系统，使药物口服 后，在上消化道不释放，将药物输送至人体回盲 部后开始崩解或蚀解并释放出来，而在大肠发挥 局部或全身治疗作用。 20世纪90年代以来，结肠靶向给药系统已受到越 来越多的关注，形成了多种给药类型，开发出多 种靶向性材料。
精品课件
胃内滞留控释剂型是一种比较理想的生物有效 给药系统，但还存在问题有待解决。 例如，人直立时，胃于左腹上部如一钩状囊斜 着悬挂，即胃呈立位，但如人倒卧，胃成横位， 胃排空时，浮起该制剂有可能先于食物而被排 出，故此类制剂不宜睡前服。
目前研究较多的是胃内滞留制剂及结肠 定位给药系统，是近几年来比较引人注 目的一类新型释药系统，其特点是能将 药物选择性地输送到胃肠道的某一特定 的部位，以速释或缓释的形式释放药物。
精品课件
其优点为：
① 改善口服药物在胃肠道的吸收，避免某些 药物在胃肠生理环境下失活； ② 提高生物利用度； ③ 改善个体差异/胃肠运动造成的药物吸收不 完全现象。
精品课件
传统的口服或直肠给药不仅毒副作用较大，还 存在专一性差、患者不易接受等问题。 而结肠靶向给药直接将药 方便患者使用。
精品课件
口服蛋白质多肽类药物往往在被吸收之前就被胃 肠道内众多的蛋白酶类水解而失去活性。 结肠部位的蛋白水解酶浓度远小于消化道其他区 段，而且药物在该部位停留时间较长（可达48h 以上），结肠壁对大分子穿透的阻力也比小肠壁 小，有利于药物充分吸收，因此结肠靶向给药无 疑为蛋白多肽类药物的口服给药提供了一个最佳 的吸收场所。
精品课件
根据胃壁因附有黏蛋白而能自卫的机制而设计 含药的生物黏附聚合物与黏蛋白分子结合并保 持在上皮表面，延长药物胃滞留时间。 根据狗的胃排空试验，生物黏附聚合物在胃中 的停留时间，比非生物黏附聚合物长4～8倍， 药物分子恒定地加生物黏附聚合物释放。
精品课件
口服结肠给药系统
精品课件
结肠靶向给药即通过药物传输系统，使药物口服 后，在上消化道不释放，将药物输送至人体回盲 部后开始崩解或蚀解并释放出来，而在大肠发挥 局部或全身治疗作用。 20世纪90年代以来，结肠靶向给药系统已受到越 来越多的关注，形成了多种给药类型，开发出多 种靶向性材料。
精品课件
胃内滞留控释剂型是一种比较理想的生物有效 给药系统，但还存在问题有待解决。 例如，人直立时，胃于左腹上部如一钩状囊斜 着悬挂，即胃呈立位，但如人倒卧，胃成横位， 胃排空时，浮起该制剂有可能先于食物而被排 出，故此类制剂不宜睡前服。
第十二章定位
③胃内膨胀型滞留系统
7
3．胃部定位控制释药系统的特点
（1）改善药物的吸收，提高生物利用度 对于
主要在胃内及十二指肠部位吸收的药物，其吸
收和生物利用度可以得到改善和提高。
（2）提高药物的局部治疗效果 对于在胃及十
二指肠部位局部发挥药效的药物可以增加治疗
作用。
8
1．胃内粘附型 胃内粘附型释药系统属于生物粘附制剂 其设计原理主要是采用适宜的粘附材料作 为辅料，与药物制成固体制剂 口服后粘附材料通过静电吸引或由于水化 形成氢键而结合在胃黏膜或上皮细胞表面， 达到延长胃内滞留时间的目的。
36
四、中药胃部定位制剂的举例
左金胃内漂浮型缓释片的制备[23]：左金丸临床上常
10
2．胃内漂浮型 胃内漂浮型释药系统是指口服后可维持自身 密度小于胃内容物密度，于胃液中呈漂浮状 态的胃部定位控制释药系统，又称胃漂浮型 滞留制剂。
这种释药系统是根据流体动力学平衡体系原 理（hydrodynamically balanced drug delivery system, HBS）设计的胃内滞留 制剂。
同位素99m锝（99m Tc）标记的胃漂浮制剂最为 常用。99mTc具有半衰期短(6h)、辐射强度小的 特点，受试者易于接受。
34
（3）内窥镜法 将胃镜直接插入胃内观察胃内漂浮 片的残存状态，所获结果更为可靠，且不受其他因 素影响。
（4）磁标记法 实验前将制剂进行磁标记，再用一 个灵敏度高的生物磁性测定仪进行监测。由于不需 要进行射线照射，此法用于人体试验具有高度的安 全性。 （5）超声波检查法 该法曾用于评价水凝胶膨胀型 制剂在胃内的滞留情况，包括制剂所处具体位置、 进入凝胶的水量以及制剂与胃壁的相互作用情况。
药剂学：口服定时、定位释药系统
• 是用特殊和周密的生物识别设计，将药物定向 地运送到靶区浓集发挥药效。包括修饰的药物 载体和前体药物与药物大分子复合物两大类。
• 修饰方法：①表面修饰；②连接特定的配体， ③连接单克隆抗体。
（一）修饰的药物载体
1.修饰的脂质体 （1）长循环脂质体 （2）免疫脂质体 （3）糖基修饰的脂质体 2.修饰的纳米乳 3.修饰的微球 4.修饰的纳米球 （1）聚乙二醇修饰的纳米球 （2）免疫纳米球
（四）pH敏感的靶向制剂
• 1. pH敏感脂质体 • 肿瘤间质液的pH值显著地低于周围正常组织，
故设计敏感脂质体可达到靶向递药目的。 • 2. pH敏感的口服结肠定位给药系统
（二）前体药物和药物大分子复合物
2. 药物大分子复合物
• 是指药物与聚合物、抗体、配体以共价键形成的 分子复合物，主要用于肿瘤靶向的研究。
• 药物的大分子复合物借助EPR效应（肿瘤血管对
大分子物质的渗透性增加以及大分子物质滞留蓄 积于肿瘤的增加）一旦药物大分子复合物内吞进 入细胞，有可能在核内低的pH的的环境或蛋白酶 的作用下，聚合物降解，药物释放，发挥作用。
• 根据药物在胃肠道的释药部位不同可分为胃 定位释药系统(OSDDS)，小肠定位释药系统 和结肠定位释药系统(OCDDS)。
靶向制剂
一、概 述
• 靶向制剂又称靶向给药系统(targeting drug system, TDS)，是指载体将药物通过局部给药或全身血药 循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细 胞或细胞内结构的给药系统。
• 利用人体生物学特性，如pH梯度(口服制剂的结肠 靶向) 、毛细血管直径差异、免疫防卫系统、特殊 酶降解、受体反应、病变部位的特殊化学环境(如： pH值) 和一些物理手段(如：磁场)，将药物传送到 病变器官、组织或细胞。
• 修饰方法：①表面修饰；②连接特定的配体， ③连接单克隆抗体。
（一）修饰的药物载体
1.修饰的脂质体 （1）长循环脂质体 （2）免疫脂质体 （3）糖基修饰的脂质体 2.修饰的纳米乳 3.修饰的微球 4.修饰的纳米球 （1）聚乙二醇修饰的纳米球 （2）免疫纳米球
（四）pH敏感的靶向制剂
• 1. pH敏感脂质体 • 肿瘤间质液的pH值显著地低于周围正常组织，
故设计敏感脂质体可达到靶向递药目的。 • 2. pH敏感的口服结肠定位给药系统
（二）前体药物和药物大分子复合物
2. 药物大分子复合物
• 是指药物与聚合物、抗体、配体以共价键形成的 分子复合物，主要用于肿瘤靶向的研究。
• 药物的大分子复合物借助EPR效应（肿瘤血管对
大分子物质的渗透性增加以及大分子物质滞留蓄 积于肿瘤的增加）一旦药物大分子复合物内吞进 入细胞，有可能在核内低的pH的的环境或蛋白酶 的作用下，聚合物降解，药物释放，发挥作用。
• 根据药物在胃肠道的释药部位不同可分为胃 定位释药系统(OSDDS)，小肠定位释药系统 和结肠定位释药系统(OCDDS)。
靶向制剂
一、概 述
• 靶向制剂又称靶向给药系统(targeting drug system, TDS)，是指载体将药物通过局部给药或全身血药 循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细 胞或细胞内结构的给药系统。
• 利用人体生物学特性，如pH梯度(口服制剂的结肠 靶向) 、毛细血管直径差异、免疫防卫系统、特殊 酶降解、受体反应、病变部位的特殊化学环境(如： pH值) 和一些物理手段(如：磁场)，将药物传送到 病变器官、组织或细胞。
药剂3 口服定时与定位给药
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2. 压制包衣技术
压制方法制片
MF released/%
120 100 80 60 40 20 0 0 2 4 6 8 Time/h 10 12 14
通过改变包衣厚度
或包衣材料中的疏 水、亲水性物质比 例 可以调节释药的间 隔时间。
Ⅰ Ⅰ Ⅰ
10% 15% 20% 0% 四种不同衣膜材料的时滞不同
临床前研究发现，一些抗生素脉冲给药不仅可 杀灭更多的细菌，并能更好地预防耐药菌株出 现，而且可显著降低药物剂量。
6
chronopharmacologic drug delivery system
随着时间生物学、时间药理学，时间药物治疗学 研究的深入，发现人的机体、组织、细胞对药 物敏感性具有周期节律差异。 如皮质激素类、抗哮喘、心血管、抗风湿等药物 作用往往受昼夜波动的影响。 80%的哮喘在起床时发生，故希望药物药物在就 寝时服用而在早晨起效。 原发性高血压在早晨起床前的血压最高，午后逐 渐下降，就寝时最低，因此抗高血压药物不需 要维持24小时恒定血药浓度。
口服定时和定位释药系统
张娜
药剂教研室
一、口服定时释药系统
定时释放系统 （chronopharmacologic drug delivery system ）
是根据人体的生物节律变化特点，按时辰药理 学和时辰治疗学原理设计的新型控释给药系统
又称脉冲式给药系统 (pulsatile drug delivery system)
30
Geoclock技术制造的泼尼松脉冲片
Lodotra采用Skyepharma公司的 Geoclock技术，
2. 压制包衣技术
压制方法制片
MF released/%
120 100 80 60 40 20 0 0 2 4 6 8 Time/h 10 12 14
通过改变包衣厚度
或包衣材料中的疏 水、亲水性物质比 例 可以调节释药的间 隔时间。
Ⅰ Ⅰ Ⅰ
10% 15% 20% 0% 四种不同衣膜材料的时滞不同
临床前研究发现，一些抗生素脉冲给药不仅可 杀灭更多的细菌，并能更好地预防耐药菌株出 现，而且可显著降低药物剂量。
6
chronopharmacologic drug delivery system
随着时间生物学、时间药理学，时间药物治疗学 研究的深入，发现人的机体、组织、细胞对药 物敏感性具有周期节律差异。 如皮质激素类、抗哮喘、心血管、抗风湿等药物 作用往往受昼夜波动的影响。 80%的哮喘在起床时发生，故希望药物药物在就 寝时服用而在早晨起效。 原发性高血压在早晨起床前的血压最高，午后逐 渐下降，就寝时最低，因此抗高血压药物不需 要维持24小时恒定血药浓度。
口服定时和定位释药系统
张娜
药剂教研室
一、口服定时释药系统
定时释放系统 （chronopharmacologic drug delivery system ）
是根据人体的生物节律变化特点，按时辰药理 学和时辰治疗学原理设计的新型控释给药系统
又称脉冲式给药系统 (pulsatile drug delivery system)
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Geoclock技术制造的泼尼松脉冲片
Lodotra采用Skyepharma公司的 Geoclock技术，
药学专业技术人员培训之口服给药定位控释系统及其在中药制剂中的应用
口服结肠定位释药系统
• 质量评价
• 《中国药典》规定，结肠定位肠溶制剂在酸性介质和pH6.8的磷酸盐 缓冲液中，不释放或几乎不释放，而在要求的时间内，于pH7.5~8.0 中大部分释放或全部释放。
• 1.体外评价方法 • （1）非生物降解型OC-DDS体外评价 • （2）生物降解型OC-DDS体外评价 （常用：含酶的介质中孵化或含酶 介质中测定释放度） • 2.体内评价方法：药物浓度检测法 • 在体局部药物浓度检测法、血药浓度法、r-闪烁扫描法
胃部定位控制释药系统——胃内黏附型
• 胃内黏附型释药系统属于生物黏附制剂，其设计原理主要 采用适宜的黏附材料作为辅料，与药物制成固体制剂，如 片剂、胶囊等，口服后黏附材料通过静电吸引或水化成氢 键而结合在胃黏膜或上表皮细胞表面，达到延长胃内滞留 时间的目的。 • 设计生物黏附制剂的关键是选择适宜的黏附材料，常用的 黏附材料有：卡波母（Carbopol）、羧甲基纤维素 （CMC）、羟丙甲纤维素（HPMC）、海藻酸钠、西黄蓍胶 等。
分类
胃内生物黏附型给药系统 胃内漂浮型给药系统 胃内膨胀型滞留系统
特点 改善药物的吸收，提高生物利用度
如：桂利嗪胃漂浮胶囊、氯氮平胃漂浮片、米卡霉素胃漂 浮缓释片等。
化学药物中直接进行人体胃内滞 留试验，进而进行临床试验研究的 典型例子。
提高药物局部治疗效果 如：硫酸庆大霉素胃漂浮缓释片、左金胃内漂浮制剂、元 胡止痛胃漂浮控释片等。
• 定义：口服结肠定位释药系统（oral colon-specific drug delivery，OCDDS）是通过多种制剂技术使药物口服后，在胃及小肠内不释放，在到达回 盲部后的结肠部位释放药物的一种新型药物控释系统。 • 特点：P31，提高患者的顺应性；提高生物利用度；预防、缓解和治疗时辰 发作性疾病。 • 意义：结肠定位释药对于需经大肠给药来治疗的疾病具有特殊意义。该系统 直接将药物输送至患处，且药物可以较高浓度分散于整个结肠，提高药效，
口服自乳化释药系统及其在中药制剂中的应用
口服自乳化释药系统及其在中药制剂中的应用
钱一鑫;唐景玲;孙进;张天虹;何仲贵
【期刊名称】《中草药》
【年(卷),期】2006(37)10
【摘要】自乳化释药系统是提高强疏水性药物溶出的有效载体系统之一。
中药作为国之瑰宝,在防病治病方面有其独特的优势。
随着组合化学和高内涵筛选技术的进步,将会发现越来越多的新药。
然而诸多中药或化合物因其强疏水性及较低的口服生物利用度,而使其在临床上的应用受到限制,以自乳化释药系统作为该类药物的载体,将会给这一类药物带来巨大的市场潜能。
现系统地综述口服自乳化释药系统的研究内容及最新进展。
【总页数】6页(P1441-1446)
【关键词】口服自乳化释药系统;生物利用度;中药
【作者】钱一鑫;唐景玲;孙进;张天虹;何仲贵
【作者单位】沈阳药科大学药学院生物药剂学研究室
【正文语种】中文
【中图分类】R945.1
【相关文献】
1.自纳米乳载药系统在中药口服制剂中的应用 [J], 封静;张林;李兆明;陈超;翟光喜
2.自微乳化释药系统在药物制剂中的应用 [J], 杨丽雄
3.自微乳化释药系统与液固压缩技术在难溶性中药制剂中的联合应用 [J], 周维;李
小芳;向志芸;李培培;李平;罗开沛;林浩
4.自乳化释药系统及其在难溶性中药成分中的应用 [J], 王钰乐;张永萍
5.脉冲释药系统及其在中药制剂中的应用探讨 [J], 张兵锋;李家敏;杜江
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4. 肠内运行
小肠的固有运动(节律性分节运动、蠕动、粘膜与 绒毛运动）可促进固体制剂的进一步崩解，使之 与肠液充分混合溶解，增加药物与吸收粘膜表面 的接触，有利于药物的吸收。 某些药物可影响肠道运行速度 使速率（阿托品、普鲁本辛），药物吸收 使速率（灭吐灵），药物吸收
（二）循环系统因素
1. 胃肠道血流速度
口服给药定位控制释药境下的灭活，尤 其是某些在胃肠道有特定吸收位置的药物，或 如蛋白质与多肽类药物，可制成结肠定位释药 系统，使之成为可口服吸收的药物。
5.提高胃肠道局部疾病的治疗效果。
本次课程主要内容
口服药物吸收生理过程 口服胃部定位控制释药系统 口服结肠定位释药系统 其它口服迟释制剂介绍
弱酸、弱碱易受生理pH变化的影响。强酸、 强碱、极弱的酸、碱不易受生 理pH变化的影 响。
（二）脂溶性
评价药物脂溶性大小的参数：油/水分配系数 （Ko/w) 药物脂溶性 ↑ , 吸收 ↑ 药物脂溶性 ↑↑ , 难以从类脂膜中游离出来，吸收↓
（三）溶出速度
与粒子大小，晶型等有关
第二节 口服给药胃部定位控制释药系统
被动转运 ：单纯扩散（有机弱酸、弱碱药物）、 膜孔转运（水溶性小分子药物）
载体媒介转运：促进扩散、主动转运 膜动转运： 胞饮作用、吞噬作用
单纯扩散 属被动转运(passive transport) 顺浓差、不耗能、不需载体、无饱和性、无竞争性 。 大多数药物通过此种方式转运，脂溶性高、解离度
小、小分子药物易吸收。
概
念
是一类能通过黏附、漂浮及膨 胀等作用定位（滞留）于胃内释 放药物的口服定位释药系统，又
称胃内滞留给药系统。 增加药物在胃或十二指肠的吸收 程度、降低毒副作用、稳定血药 浓度、减少服药次数、有利于提 高药物生物利用度的片剂。它一 般可在胃内滞留达5～6小时。
缓释制剂（sustained-release preparations）： 指口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地非 恒速释放药物的制剂，与相应普通制剂比较， 给药频率至少减少，且能显著增加患者的顺应 性或降低药物的副作用。一般缓释制剂中药物 释放属1级速度过程。 控释制剂（controlled-release preparations）： 指口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地恒 速释放药物的制剂，与相应普通制剂比较，给 药频率至少减少，且能显著增加患者的顺应性 或降低药物的副作用。一般缓释制剂中药物释 放属0级速度过程。
对吸收为血流限速型的药物影响大（高脂溶性药物、膜孔 转运药物）
血流量可影响胃的吸收速度（饮酒同时服用苯巴比妥，吸 收量） ； 对小肠吸收影响不明显。
2. 肝首过效应
使药物进入体循环前在肝药酶作用下产生生物转化，被降 解而失活。
3. 淋巴循环 无首过效应，流速慢，吸收差，但大分子药物易进入被吸收
1.4 影响药物吸收的物理化学因素
胃排空速率：慢 弱酸性药物胃内吸收 主动转运药物吸收（VB2） 酸性不稳定药物降解
3. 食物对胃排空的影响
延缓或减少药物吸收 降低胃空速率
吸收水分，延缓制剂崩 解、药物溶出
增加内容物粘度，药物 扩散速度↓
增加药物降解的可能
促进药物吸收 •主动转运、吸收部 位特异性药物（VB2） •难溶性药物（脂肪类 食物促进胆汁分泌）
蓄积
给药 药物 溶解
药学时相
吸收
分布
生物转化（代 谢）
排泄
药代时相
靶部位（受体） 临 床应用
药物作 用 毒 副作用
药效 时相
❖ 药物吸收过程 固体制剂→崩解→药物溶出→生物膜 →吸收
难溶性药物吸收限速过程
1消化系统的基本组成和特点
1.1胃肠道的组成 胃：肌肉质的囊，生理学角度将胃分为 门部、胃底部、胃体部和胃窦 （幽门）部等四部。其功能是将食团压碎、搅拌。 胃腺分泌粘液和胃液（盐酸和胃蛋白酶的混合物）将食物初步消化。
（二）药物理化性质（解离度、脂溶性、分子量）、 细胞外液pH值等影响其透过生物膜能力。
（三） 改变药物的理化性质，应用制剂技术改善药物
分布，提高药效。
1.2.1生物膜的结构与性质 （一）生物膜的组成：
磷脂质、蛋白质、少量糖类
（二）生物膜的功能：物质转运、细胞融合、细胞 识别、细胞表面受体功能调节
1.2.2 药物转运机制
离子障 (ion trapping) 非离子型药物可以自由穿透生物膜， 离子型药物则被限制在膜的一侧，
主动转运(active transport)
可逆浓度差进行、耗能、需载体、具饱和性、选择性 和竞争性
人体重要的转运方式（K、Na、葡萄糖、氨基酸等）， 结构类似的药物易吸收。
易化扩散( facilitated diffusion)
1. 胃肠液的成分和性质
胃肠道为类脂膜： 脂溶性高、分子型的药物易吸收，
胃肠道的pH 受食物、疾病、药物影响，
胃肠道中的胆碱、酶、粘蛋白 影响吸收，增加、降低、破坏药物。
2. 胃的排空和胃空速率
❖胃的排空：胃内容物从幽门部排至小肠上部。 ❖胃排空速率：胃排空快慢。
胃排空速率：快 药物进入小肠快 药物吸收快 起效快（止痛药）
为顺浓度扩散、不耗能、需载体、具饱和性、选择性 和竞争性作用
氨基酸、单糖、某些高极性药物易被吸收
1.3 影响药物吸收的生理因素
（一）消化系统因素
1.胃肠液的成分和性质—胃
胃液：2L / 天，胃蛋白酶、盐酸， pH 低（ 1~3 ）， 面积小， 药物崩解、分散、溶解、少量吸收
1.胃肠液的成分和性质—小肠
小肠:消化管最长的部分，由十二指肠、空肠和回肠等三部分组成， 是消化和吸收的主要器官。胆总管和胰管的末端开口于十二指肠 组织形态结构特征:有小肠绒毛、微绒毛
大肠：由盲肠、结肠（升、横、降结肠）和直肠等三部分组成。 主要功能是回收水分, 排除体内过剩的钙盐和铁盐.
1.2 药物透过生物膜的能力
（一） 转运机制：同吸收机制，多数为被动转运方式 透过生物膜。
（一） 解离度
非离子型药物易透过生物膜
弱酸性药物在胃中，弱碱性药物在小肠中有利于吸收
弱碱性药物在碱性环境中非解离型多，易扩散。在酸 性环境中解离型多，不易扩散。易由碱侧入酸侧 ，平 衡时酸侧药物浓度大于碱侧。 弱酸性药物在酸性中非解离型多，易扩散。在碱性中 解离型多，不易扩散。易由酸侧入碱侧，平衡时碱侧 药物浓度大于酸侧。
面积非常大：200平方米（皱壁 + 绒毛 + 微细绒毛） pH： 5~7 药物吸收的主要部位
1.胃肠液的成分和性质—大肠
面积小，吸收差， pH = 8.3 ~8.4
1.胃肠液的成分和性质
胃： pH = 1~3 ， 有利于弱酸性药物
小肠：pH = 5~7， 有利于弱碱性药物
大肠：pH = 8.3~8.4 pH影响药物稳定性（红霉素、、）