生物药剂学与药物动力学pharmaco15.pdf

(机体的表观清除率趋近于恒定值-血流量)
当已知药物游离分数f和某特定组织的血流量Q时， 可根据机体的表观清除率来计算该特定组织的内在 清除率：
CL • Q CL int = f (Q - CL )
（三）生理药物动力学模型方程
假设： (1) 药物的分布受到血流速率限制 (2) 各房室内的药物分布是均匀的 (3) 肾排泄和肝代谢服从一级速率过程 (4) 药物在组织血液中的分配系数与时间无关
• 采血时间超过3个半衰期 （Experimental time course covers more
than 3 t1/2 ）
一、基本概念
• 所谓群体（population）是指根据研究目的所确定的 研究对象的全体。由于群体中各受试对象的遗传、环 境、营养以及个体特征的不同，药代动力学参数具有 很大的个体间变异及个体自身变异。
Kp
=
C t (Q t + CL int • f ) Q t C B + βVt C t
� 根据药物在血液和组织中的游离分数计算Kp值
C t , f + C t ,uf
Kp
=
Ct CB
=
Ct, f C B , f + C B ,uf
=
fB ft
CB, f
三、生理药物动力学模型的应用
（一）研究方法的应用和数据处理软件
• NONMEM法具有经典法不具有的一些特点：可以比较单次 及多次给药的个体变异；比较速释及控释制剂间的变 异；直接根据血药浓度数据进行统计分析。
（五）药物相互作用研究
• 在同时或序贯应用两种或两种以上药物时，－种或几种 药物影响了另一种或几种药物的体内过程，定量地研究 这种药物相互作用的影响，对在临床上合理用药是很有 意义的。NONMEM法可对药物相互作用进行定量性研究。
• 因此采用NONMEM法开展上述群体的药代动力学研究， 对设计与修正给药方案是很有意义的。美国FDA已同意 对婴儿及肿瘤病人等群体可采用NONMEM法进行新药临 床药代动力学评价。
n
∑ O （ θ ， y ) = ( y i − f (θ , x i )) 2 / z i
i =1
∑[ ] n
O(θ, y) = (yi − f (θ, xi))2 /σ2zi +ln(σ2zi)
若用组织浓度代替血药浓度 设Kp ＝ C组/C血，则有
∑ ∑ dCi
dt
⎧ = ⎪⎨K p,i
⎪⎩
•
ni j=1
Q (
ji
•
C
K p, ji
ji
)
−
Qi
•
Ci
j≠i
−
fi
•(
mi
⎫
CLiint
)
•
Ci
⎪ ⎬
/
Vi
i=1
⎪⎭
这时式中的Ci和Cji称已代表组织药物浓度 Kp表示组织/血液药物浓度分配系数（表观分配系数）
第十五章 药物动力学研究进展
第一节 群体药代动力学
随着药代动力学及计算机技术的迅速 发展，群体药代动力学（population pharmacokinetics, PPK）已广泛地用于 临床治疗，成为优化个体化给药方案、 治疗药物监测以及新药临床评价中一个 非常有用的方法。
传统的临床药动学方法
• 多点采血 （Multiple points for getting blood sample）
（一）优化个体化给药方案
• 根据NONMEM法估算的药代动力学群体参数以及新 病例的临床常规数据如身高、体重、肾功能等， 利用计算机初步推算个体化给药方案，并预测可 能达到的血药浓度。然后根据实测血药浓度，对 比修正个体药代动力学参数。
• 如此反馈修正，可快速，准确地获得个体药代动力学参 数，制定合理的个体化给药方案。
群体药代动力学( population pharmacokinetics )
研究来自各受试者参数的变异情况，确定药代动 力学参数的平均值与标准差，以便能计算某一病人的 药代动力学参数。
• 群体药代动力学即药代动力学群体分析法。它是应用 药代动力学基本原理结合统计学方法研究某一群体药 代动力学参数的分布特征，即群体典型病人的药代动 力学参数和群体中存在的变异性。
稳态时，组织中药量基本维持不变，则有：
dX dX dX dt = ( dt )in − ( dt )out
用清除率来表示: 因为： dX = CL• C = Q • C
dt
所以：
CL·Cin = QCin – QCout
Q为流经该组织的血流量
Cin 为药物进入组织的动脉血药浓度 Cout为药物离开组织的静脉血药浓度 CL为药物在该特定组织中的表观清除率
非线性混合效应模型 （nonlinear mixed effect model）
• 确定性变异通过固定效应模型估算，随机性变异由统计 学模型确定，将固定效应和随机效应统一考察，即为混 合效应模型。由Sheiner等编制成非线性混合效应模型 （NONMEM）软件，已成为药代动力学群体分析中重要工 具。
1. 建立模型：房室数目的确定应恰当 血流限速模型 膜限速模型
2. 收集参数 � 生理模型参数:
器官容积、血流速率等可从有关文献查得
� 生化模型参数:
表观分配系数（Kp） 药物的游离分数（f） 内在清除率（CLint）
——需要通过实验求算
3. 方程求解 选择合适的程序
（二）生理药物动力学模型的种间外推和种属内推
• 在临床上只要在一个给药间隔内，采集血样1～2次， 总共2～4次，就能利用NONMEM程序进行群体药代动力 学研究。
• 但如此少量血样的稀疏数据（sparse data）很难用经 典方法进行药代动力学分析。
二、群体药代动力学在临床的应用
• 优化个体化给药方案 • 治疗药物监测 • 特殊病人群体分析 • 生物利用度研究 • 药物相互作用研究 • 新药的临床评价
1. 生理类比法
假定： 药物的表观分配系数和组织摄取率在动物间是不变的，则
可将人体的生理、生化参数代入在动物体内中建立的相应 的方程中，求解就可得到人体的药物动力学方程。
2. 体形变异法 解剖、生理参数是体重的指数函数 X = aWb
X：解剖或生理参数；W：体重；a：体形变异系数；b： 体形变异指数
③ 表观分配系数（Kp）
�根据稳态血药浓度数据计算Kp值 无代谢和排泄的组织： 有代谢或排泄的组织：
� 根据药物消除相数据计算Kp值 无代谢和排泄的组织：
有代谢或排泄的组织：
Kp
=
Css,t Css,B
Kp
=
C ss , t C ss ,B
• (1 +
CL int • f ) Qt
Kp
=
Q tC t Q tC B + βVtC t
（六）新药的临床评价
在新药I期临床试验中，目前所采用的药代动力学 经典研究方法，存在着一定的局限性。
（1）受试对象是健康志愿者，或病情较稳定的病人； （2）受试人数较少； （3）受试对象即使为病人，一般也少有并发症，且很少
合并用药。
• 这种基本上属匀质群体的Ⅰ期临床试验受试对象, 与 Ⅲ 、Ⅳ期中大量试验群体比较，存在较大的差别。 例如某些病理生理状态，常可改变药物剂量对血药浓 度的关系，某些特殊群体又具有某些特殊的药代动力 学特征。
3. 等价时间法
（二）组织和器官生理药物动力学模型
• 单个具体房室中药物的清除转运过程，同样根 据物质 = ( dt )in − ( dt )out − ( dt )CL
dX
( dt )in 为药物进入组织的速度
dX
( dt)out 为药物离开组织的速度
dX ( dt)CL
为药物在组织内被清除的速度
则有：
∑ ∑ Vi
dCi dt
=
ni
(Q ji • Cji ) − Qi •Ci
j=1
−
mi
fi • ( CLiint ) • Ci
i=1
j≠i
Qi和Ci为该室的血流量和流出血中的药物浓度， Qji和Cji为有血流流入i室的j室的血流量和从j室流出血中药物浓度 Vi为第i个生理室的容积 fi为第i室内药物的游离分数，
i=1
第二节 生理模型药物动力学
一、概 述
� 定义： 一种在药物的体内过程、机体的解剖学
特性、生理生化参数三者之间建立一定数学关 系的模型，简称生理学模型(physiologically based pharmacokinetic model，PBPK )。
生理药物动力学模型的特点
• 生理学室具有明确的生理、生化意义 • 模型参数：生理、生化参数和药动学参数结合 • 可预测动物的种属差异 • 可按比例放大，用于不同种属的动物 • 动物参数可过渡到人体，具有参考意义 • 不足之处：模拟和求解困难，需大型计算机人体数据
X为进入体内的药物总量；CL为机体的总清除率
全身生理药物动力学模型的建立
• 根据机体的解剖、生理、生化、药物的脂溶性、 分布特性等将机体划分成一定的房室数
• 再根据各房室的器官容积、血流速率、组织/ 血浆药物浓度比、蛋白结合率等参数建立模型
• 有一个房室就建立一个微分方程，可得到微分 方程组，求解可得相应的药动学参数
C out C in
= CLint • f • Q (Q+ CLint • f)
上式反应了表观清除率和组织的内在清除率的关系
� 当组织的内在清除率很小时，即：Q >> CLint
CL
=
CLint
•f Q
•
Q
=
CLint
•
f
（机体的表观清除率和内在清除率成正比）