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聚乙烯醇滴眼液药学研究技术要求一、概述聚乙烯醇（Polyvinyl alcohol）为高分子聚合物，在适宜浓度下能起类似人工泪液的作用。
聚乙烯醇滴眼液临床用于预防或治疗眼部干涩、异物感、眼疲劳等刺激症状或改善眼部的干燥症状；用法用量：每次一滴，滴于患眼。
聚乙烯醇原料药收载于USP、EP和ChP2020，各国药典均未见收载聚乙烯醇滴眼剂。
聚乙烯醇滴眼液最早由英国眼力健（Allergan）公司于上世纪70年代开发，商品名为利奎芬（Liquifilm tears®），含聚乙烯醇1.4%。
曾于1995年获准进口。
本品在中国作为OTC（乙类）药品管理；在美国按OTC药品管理，收载于FDA OTC monograph part 349之中。
二、药学要求1、处方处方及规格：本品为聚乙烯醇与其他非活性成分制成的无菌溶液。
参考原研品规格浓度，本品中聚乙烯醇的浓度应为1.4%。
建议与原研品及国内外上市同品种的处方组成进行对比研究，辅料种类和用量通常应与原研品相同。
应进行抑菌效力试验，制剂的抑菌效力应符合中国药典四部通则“抑菌效力检查法”的规定。
2、生产工艺2.1 工艺研究按中国药典要求，本品应为无菌液体制剂。
本品生产工艺一般为配液、除菌过滤、无菌灌装。
按相关指导原则开展工艺研究，确定生产工艺关键步骤和关键工艺参数。
注意以下方面：（1）应参考国内外无菌工艺相关的指导原则进行研究。
基于产品开发及验证结果，确定无菌工艺控制要求，如除菌过滤参数（除菌滤器上下游压差、滤器使用时间/次数、滤器完整性测试等），生产关键步骤的时间/保持时间。
（2）根据生产工艺进行过滤器相容性研究。
参考《化学药品注射剂生产所用的塑料组件系统相容性研究技术指南（试行）》进行直接接触药液的管路类（硅胶管）、密封件类、包装容器系统等直接接触药液容器的相容性研究。
2.2 工艺验证（1）无菌工艺验证：本品属无菌生产工艺，应参考相关指导原则进行以下验证：无菌工艺模拟试验验证、除菌过滤系统验证、保持时间（含化学和微生物）验证等；应对除菌过滤前微生物负荷进行常规中控监测。
学号：2007216071药学院本科毕业论文（供校外企事业单位实习学生使用）眼用制剂中的抑菌剂专业：药物制剂学生：张淼实习单位：泰来县人民医院二零一一年六月[摘要]目前,国内市场眼用制剂大多数为多剂量包装,开封后,容易在使用和保存过程中被泪液及空气中的微生物污染,进而产生安全性隐患。
为了防止眼用制剂在开封后反复使用中被微生物污染,大部分眼用制剂(包括抗生素类)中都添加了抑菌剂,用来预防使用过程中微生物的二次污染[1][2]。
通过调研国内外多剂量眼用制剂抑菌剂的使用情况,针对多剂量眼用制剂中抑菌剂的现象进行了分析;同时对国外药典、相关指导原则对抑菌剂质量控制等方面的要求进行了介绍。
结合国内眼用制剂的生产条件、环境条件、患者的实际使用状况等,对多剂量眼用制剂合理添加抑菌剂进行了探讨。
[abstract]At present, the domestic market eye ophthalmic preparation for many doses of packaging, kaifeng majority after the use and preservation, easy tear is in the process of the microbial contamination and air, and then produce safety lapses. In order to prevent eye ophthalmic preparation after repeated use in kaifeng was microbial contamination, most eye ophthalmic preparation (including antibiotic) added antibacterial agent, to prevent the use of microorganisms during second pollution [1] and [2]. Through investigation the domestic and foreign many doses eye ophthalmic preparation antibacterial agent for the use of more dose eye ophthalmic preparation, the phenomenon of antibacterial agents in analyzed; Meanwhile on foreign pharmacopoeia and related guiding principles for antibacterial agent quality control requirements are introduced. Combined with production conditions of domestic eye ophthalmic preparation, environmental conditions, such as theactual usage in patients of many doses eye ophthalmic preparation, add antibacterial agent reasonable is discussed.[关键词] 眼用制剂;抑菌剂眼用制剂作为直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂,它的安全性、质量可控性一直为人们所关注。
发布日期20080911栏目化药药物评价>>化药质量控制标题对多剂量眼用制剂不添加抑菌剂的思考作者宁黎丽赵德恒部门审评三部正文内容审评三部宁黎丽赵德恒摘要：本文通过调研国内外多剂量眼用制剂抑菌剂的使用情况，针对多剂量眼用制剂中不添加抑菌剂的现象进行了分析；同时对抑菌功效试验的内容和意义进行了介绍。
结合国内眼用制剂生产条件、环境条件、受用群体使用的实际状况，对多剂量眼用制剂不添加抑菌剂合理性进行了探讨。
一、概述眼睛是人体的重要感觉器官，是人类与外界交流的重要工具。
眼用制剂作为直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂，它的安全性、质量可控性一直为人们所关注。
世界各国对眼用制剂的质量同注射剂的质量要求,我国目前也朝此方向发展[1]。
目前，国内市场眼用制剂大多数为多剂量包装，制剂一旦开封后，容易在使用和保存过程中被泪液及空气中的微生物污染，进而产生安全性隐患。
为了防止眼用制剂在开封后反复使用中被微生物污染,大部分眼用制剂（包括抗生素类）中都添加了抑菌剂，用来预防使用过程中微生物的二次污染。
但抑菌剂存在对眼部的表面细胞毒性，近年来由抑菌剂滥用引发的问题越来越受到关注，我们在审评过程中对《眼用制剂抑菌剂的合理使用和质量控制》也进行了系统调研并提出了相关的思考[2]。
近几年，随着市场竞争的加剧，一些企业或代理机构开始关注和申报多剂量不添加抑菌剂的眼用制剂，那么多剂量眼用制剂中不添加抑菌剂是否合理？是否存在使用时安全性的风险？是我们在审评和研发过程中都需要认真思考的问题。
二、多剂量眼用制剂不添加抑菌剂的现状我们对已上市的眼用制剂抑菌剂使用情况进行了调研，经检索国外上市的多剂量眼用制剂不添加抑菌剂的品种很少，目前查到有7个品种；美国和欧洲市场除爱尔康公司的莫西沙星滴眼液于2003年在美国上市外，其它6个品种均为日本批准上市，且都是喹诺酮类抗生素（详见表1）。
根据药审中心药品受理信息显示，莫西沙星滴眼液于2004年9月份在国内获得临床批件，目前已经完成临床试验申报生产阶段。
无菌制剂之眼用制剂研究概述摘要：灭菌与无菌制剂主要是指直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等的一类制剂。
眼用制剂是无菌制剂的一个类别。
眼用制剂是指直接用于眼部的无菌制剂。
随着眼疾患者的增加和眼部保健要求的提高，眼用药物的使用日益频繁，而眼用制剂引起的眼及其周围黏膜的可逆性炎症改变等眼部不良反应出现频率增多，近年世界各国对眼用制剂的质量要求已逐渐向注射剂的质量要求方向发展。
关键词：灭菌与无菌制剂；灭菌与无菌技术；眼用制剂1、概述灭菌与无菌制剂主要是指直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等的一类制剂。
眼用制剂是无菌制剂的一个类别。
2、灭菌与无菌制剂的定义及分类《中国药典》对不同给药途径的药物制剂大体分为：规定无菌制剂和非规定无菌制剂(即限菌制剂)。
限菌制剂是指允许一定限量的微生物存在，但不得有规定控制菌存在的药物制剂；如口服制剂不得含大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等有害菌。
2.1 定义根据药物制剂除去活微生物的制备工艺，将无菌制剂分为灭菌制剂与无菌制剂。
2.1.1灭菌制剂：采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂。
2.1.2无菌制剂：采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂。
2.2 分类药物制剂中规定灭菌或无菌制剂包括：（1）注射用制剂：注射剂、输液、注射粉针等；（2）眼用制剂：滴眼剂、眼用膜剂、眼用软膏剂和凝胶剂等；（3）植入型制剂：植入片等；（4）创面用制剂：溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂和气雾剂等；（5）手术用制剂：止血海绵剂和骨蜡等。
3、灭菌与无菌技术3.1采用灭菌与无菌技术的主要目的杀灭或除去所有微生物繁殖体和芽胞，最大限度地提高药物制剂的安全性，保护制剂的稳定性，保证制剂的临床疗效。
3.2药剂学中灭菌法的分类3.2.1物理灭菌法：利用加热、射线、过滤等物理方法杀死或除去微生物的方法（1）干热灭菌法（热穿透力较差）火焰适用:物品与用具干热空气适用:耐高温玻璃与金属制品及药品（2）湿热灭菌法流通蒸汽灭菌适用:消毒、不耐热制剂煮沸灭菌适用:消毒低温间歇式灭菌适用:对热敏感制剂（3）射线灭菌法辐射灭菌适用:不耐热制剂紫外线灭菌(紫外线和臭氧) 适用: 空气灭菌微波灭菌适用:不耐热制剂（4）滤过除菌法(机械除菌)0.22 μm 或0.3 μm 的微孔滤膜滤器，G6号垂熔玻璃漏斗(芽胞> 0.5 μm)3.2.2．化学灭菌法（1）气体灭菌法(冷灭菌法)常用气体：环氧乙烷、臭氧、气化双氧水、甲醛、过氧乙酸等；适用：环境消毒、不耐加热灭菌的医用器械、设备和设施的消毒。
（2）药液灭菌法：常用消毒液：75% 乙醇、1% PVP 碘液、0.1 ~ 0.2% 新洁尔灭液、2% 酚或媒酚皂溶液；适用：常用于其它灭菌方法的辅助，适合于皮肤、无菌器皿和设备的消毒。
3.3常用灭菌参数D值：一定温度下将微生物杀灭90％(即使之下降一个对数单位)所需的时间。
因微生物种类、环境、灭菌温度不同而异。
Z值：降低一个logD值所需升高的温度，即灭菌时间减少到原来的10%，所需要升高的温度。
在不同温度下对特定微生物在特定介质或环境中测得D值后，用logD对T图。
F值：在一定灭菌温度T下，给定Z值所产生的灭菌效果与在参比温度T0下给定Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。
F0值：一定灭菌温度(T)下、Z为10 ℃时所产生的灭菌效果与121 ℃、Z 值为10 ℃所产生的灭菌效果相同时所相当的时间(min)。
F0即把各温度下灭菌效果都转化成121℃下灭菌的等效值，因此称F0为标准灭菌时间(min)。
3.4无菌操作法3.4.1定义：整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法该法适合一些不耐热药物的注射剂、眼用制剂、皮试液、海绵剂和创伤制剂的制备。
按无菌操作法制备的产品，一般不再灭菌，但某些特殊耐热品种亦可进行再灭菌(如青霉素G等)。
4、空气净化技术4.1空气净化技术定义空气净化技术是以创造洁净的空气为主要目的的空气调节措施。
4.2空气净化技术作用制剂行业中的空气净化需要生物洁净，即在除掉空气中的各种尘埃的同时除掉各种微生物等。
药品的净化过程是在净化的空气环境中进行的防止药品受到污染、提高药品质量的重要措施之一。
5、眼用制剂5.1眼用制剂概念眼用制剂是指直接用于眼部的无菌制剂。
5.1.1分类眼用制剂按剂型可以分为：液体制剂、半固体制剂、固体制剂眼用液体制剂按给药方式可以分为：滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶液眼用半固体制剂按性质可以分为：眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂眼用固体制剂按形态特征可以分为：眼膜剂、眼丸剂、眼内插入剂等。
5.1.2用途杀菌消炎、散瞳缩瞳、降低眼压、诊断或麻醉、保健等。
5.2 以滴眼剂为例的眼用制剂的质量要求pH值：正常眼耐受pH为5.0～9.0。
pH 6～8时无不舒适感，小于5.0和大于11.4有明显的感觉。
渗透压：眼球能适应的渗透压范围相当于0.6%～1.5%的氯化钠溶液，超过2%就有明显的不适。
无菌：眼部有无外伤是滴眼剂无菌要求严格程度的界限。
用于眼外伤的眼用制剂要求绝对无菌，包括手术后用药在内，不能添加抑菌剂。
一般滴眼剂要求没有致病菌(绿浓杆菌和金黄色葡萄球菌)。
多剂量滴眼剂需加入抑菌剂。
滴眼剂的抑菌剂要作用迅速，要在1～2 h内达到无菌。
澄明度：滴眼剂的澄明度要求比注射剂要低些。
混悬液滴眼剂应进行药物颗粒细度检查，15 μm以下的颗粒不得少于90%，50 μm的颗粒不得超过10%。
不应有玻璃，颗粒应易摇匀，不得结块。
粘度：滴眼剂的粘度适当增大可使药物在眼内停留时间延长，从而增强药物的作用，同时粘度增加后减少刺激作用，也能增加疗效。
合适的粘度在4.0～5.0 cPa s之间。
稳定性：眼用溶液类似注射剂，要注意稳定性问题，很多眼用药物是不稳定的，如毒扁豆碱。
5.3 国内眼用制剂生产情况5.3.1眼用制剂符合无菌要求的必要性眼用制剂作为直接用于眼部发挥治疗作用的制剂，其质量、安全性方面的要求不同于其他外用制剂，近年世界各国对眼用制剂的质量要求已逐渐向注射剂的质量要求方向发展。
国家食品药品监督管理局2003年出版的《药品生产验证指南》中明确指出：滴眼剂虽为外用制剂，但质量要求类似注射剂，对pH、渗透压、无菌等都有一定要求。
2005年版《中华人民共和国药典》(简称《中国药典》)二部附录中也明确规定各类眼用制剂均应符合无菌要求。
由此可见眼用制剂的无菌要求和灭菌工艺是关系到药品质量、保证患者用药安全的重要质量要求和工艺步骤之一。
5.3.2眼用制剂的作用眼睛是人类感知世界的窗口，也是极其敏感的器官。
许多眼部疾病，如白内障、青光眼、眼部感染性炎症、干眼症、黄斑变性、视网膜病变、眼表过敏症等疾病，如果得不到及时有效的治疗甚至会导致失明。
治疗这些眼部疾病，滴眼剂是眼科用药的重要途径之一，但由于角膜屏障的存在、泪液的稀释作用、泪道的引流等原因，许多局部眼用制剂的生物利用度较差，在治疗应用时受到了限制。
[1]5.3.3眼用制剂的形式及用药特点最常用的眼用制剂往往过于简单，通常水溶性药物制成滴眼液，而水不溶性药物的制剂形式是眼膏或混悬型滴眼液。
常规制剂的主要缺陷包括用药后药物脉冲式进入，鼻泪管引流引起的全身不良反应以及缺乏有效进入眼后段的药物传递系统。
普遍认为最佳的眼用制剂是滴眼剂（占上市产品约%"A），不会引起糊视和刺激。
早期研究主要集中在改善眼部生物利用度和控释给药。
如用增黏剂，亲水性聚合物，纤维素类等来提高滴眼液的眼部生物利用度，但人体证明对其提高很小，使临床应用受到限制。
现在应用上述聚合物的目的主要是使病人舒适，或是生物黏附而并非增黏。
过去用的纳米粒材料是非生物降解性，且有局部毒性而使产品基本上无法市场化，目前研究已转向生物降解性和生物黏附性的材料。
植入剂自我插入困难，有异物感，易从眼内脱落，病人对植入剂的顺应性较差，目前植入剂产品也很少。
此外，为了在玻璃体内获得并维持较高的药物浓度，必须反复给药。
从而导致患者顺应性差，增加病情恶化的危险。
但是，通过反复给药来维持药物浓度，病人耐受性差。
另一方面，药物可经鼻腔、口腔等途径吸收，增强了毒副作用。
因此，近年来许多眼科研究者正在探索眼部新的载药系统，以求较长时间地维持药物浓度，减少系统性吸收。
减少并发症，增强疗效。
大多数药物会产生治疗效果和副作用，理想的眼用药物传递系统应该具备这些性质：角膜和结膜透过性好，在角膜前停留时间延长，容易被消除、无刺激、使用舒适(包括减少催泪作用和眨眼反射作用)、适宜的流变学性质。
许多眼科控释给药系统，如：脂质体、环糊精、微球体等。
这些剂型能够长时问平稳地释放治疗浓度的药物、减少给药次数、方便给药消减峰谷现象、降低药物的不良反应避免药物流失、提高生物利用度、减少给药剂量等。
[2]5.4 眼用制剂引起的不良反应及改善措施5.4.1 不良反应随着眼疾患者的增加和眼部保健要求的提高，眼用药物的使用日益频繁，而眼用制剂引起的眼及其周围黏膜的可逆性炎症改变等眼部不良反应出现频率增多，特别是长期使用或滥用眼药水，易引起如眼部不适、结膜炎、结膜上皮细胞调亡及角膜表面损伤等眼部不良反应。
加之眼内环境较脆弱，极易遭到破坏，但眼用制剂所用的附加剂一般都对眼组织有不同程度的刺激性。
一些抗菌类药物也会在眼部产生较严重的不良反应。
这些因素易导致结膜充血水肿、角膜水肿、角膜上皮脱落、眼压升高及诱发青光眼等，限制了眼用制剂的使用。
5.4.2造成不良反应的主要原因（1）、药物影响由于眼球由多层组织(外层纤维膜、中层血管膜及内层视网膜)构成，又有许多附属器(眼睑、结膜、泪器和眼外肌)，大部分给药不能进入眼组织，一般药物在眼部的生物利用度小于5％。
眼部给药过程中，为达到有效药物浓度，通常会增大给药浓度或增加给药频率，因此易导致局部药物聚集，增加对眼部的刺激性。
（2）、抑菌剂的影响目前，国内市场使用的眼用制剂大多为多剂量包装，开封后易在使用和保存过程中被泪液及空气中的微生物污染，故大部分眼用制剂(包括抗生素类)中都添加了抑菌剂。
国内外研究表明，抑菌剂对眼部均有不同程度的刺激性或不良反应。
（3）、渗透促进剂的影响为提高眼用制剂的生物利用度，会加入一些渗透促进剂来提高眼部对药物的吸收。
如加入络合剂、表面活性剂和离子对等成分，可提高药物在眼部用药的疗效。
渗透促进剂主要通过改变结膜上皮细胞结构，破坏结膜上皮整体性的方法促进药物的眼部吸收，因此长期使用易导致对眼表的损伤。
（4）、其它因素的影响由于眼的特殊性和角膜及结膜组织的高度敏感性，眼用制剂的pH和渗透压与对眼表的刺激性有较大关系。
pH小于5．0或大于11．4时刺激明显。
高渗溶液在眼内易吸收水分，使眼部干燥而不适，而低渗溶液会使角膜膨胀而产生疼痛。
