近二十年来微生物

微生物学发展历程及前景展望微生物学（microbiology）生物学的分支学科之一。

它是在分子、细胞或群体水平上研究各类微小生物的形态结构、生长繁殖、生理代谢、遗传变异、生态分布和分类进化等生命活动的基本规律，并将其应用于工业发酵、医学卫生和生物工程等领域的科学。

微生物学是高等院校生物类专业必开的一门重要基础课或专业基础课，也是现代高新生物技术的理论与技术基础。

基因工程、细胞工程、酶工程及发酵工程就是在微生物学原理与技术基础上形成和发展起来的；《微生物学》也是高等农林院校生物类专业发展及农林业现代化的重要基石之一。

随着生物技术广泛应用，微生物学对现代与未来人类的生产活动及生活必将产生巨大影响。

一、发展历程（一）微生物学的经验时期公元二千多年的夏禹时代，就有仪狄作酒的记载。

北魏（386～534）贾思勰《齐民要术》一书中，详细地记载了制醋方法。

我国古代人民也发现豆类的发酵过程，从而制成了酱。

十一世纪时。

北宋未年刘真人就有肺痨由虫引起之说。

意大利学者Fracastoro 认为传染病的传播有直接、间接和通过空气等几种途径。

在预防医学方面，我国自古以来就有将水煮沸后饮用的习惯。

明李时珍的《本草纲目》中，亦有对病人穿过的衣服应该进行消毒的记载。

我国古代人民，创用了预防天花的人痘接种法。

大量古书证明，我国在明代隆庆年间，人痘已经广泛使用，并先后传至俄国、日本、朝鲜、土耳其、英国等国家，人痘接种是我国对预防医学的一大贡献。

（二）实验微生物学时期1.微生物的发现首先看到微生物的是荷兰人列文虎克。

他于1676年创制了一架原始显微镜，正确地描述了微生物的形态有球形、杆状、螺旋样等，为微生物的存在提供了有力证据。

法国科学家巴斯德首先实验证明有机物质的发酵与腐败是由微生物引起。

巴斯德的研究开始了微生物的生理学时期。

自此，微生物学开始成为一门独立的学科。

巴斯德创造了巴氏消毒法。

随后，英国外科医师李斯德创用石碳酸喷洒手术室和煮沸手术用具，以防止外科手术的继发感染，为防腐、消毒以及无菌操作打下基础。

《病原微生物与免疫学》课程标准延安职业技术学院医学护理系《病原微生物与免疫学》课程标准【课程名称】病原微生物与免疫学【课程编码】23000607【适用专业】护理【课时】54学时【学分】4学分【课程性质、目标和要求】课程性质：医学微生物学主要研究与医学有关的病原微生物的生物学性状、致病性与免疫性、微生物学检查与诊断及特异防治原则等。

以预防、控制和消灭传染性疾病，达到保障和提高人类健康水平的目的。

它是临床医学专业的一门重要的主干基础医学课程。

教学目标：医学微生物学课程的任务是使学生掌握该学科的基础理论、基本知识和基本技能，培养学生观察、分析、综合和独立解决问题的能力，为学生学习基础医学有关课程和临床医学课程以及由微生物所致疾病的诊断和防治工作奠定基础。

教学要求：（一）基础理论与基本知识1、掌握微生物、微生物学的基本概念。

熟悉医学微生物学的性质、分类、地位、内容和范围。

了解微生物在自然界及人体的分布以及微生物与人类和其它生物间的相互关系。

2、熟悉细菌的大小、形态、基本结构与功能。

了解细菌的理化性状、营养类型、营养物质、能量代谢。

熟悉细菌生长的物理条件。

繁殖方式及速度。

掌握细菌的基本结构、细菌细胞壁的主要组成、细菌的特殊结构及其医学意义。

掌握常见细菌形态与结构检查法。

了解培养细菌的方法及其在医学中的应用。

掌握细菌遗传的物质基础：染色体、质粒、转座子及噬菌体的概念和特性，质粒的种类及其作用。

掌握细菌遗传变异的机理。

熟悉细菌变异的现象及变异的医学意义。

3、掌握正常菌群、条件致病菌和病原菌、医院获得性感染的概念；病原微生物的致病物质及其作用现制、宿主与病原微生物之间的相互作用的抗感染免疫机制。

熟悉感染的发生、发展规律及其结局。

4、熟悉病原菌、支原体、立克次体、衣原体和螺旋体等所致疾病；掌握常见病、多发病的病原微生物的主要生物学性状、致病性和免疫性、微生物学检查和防治原则。

5、熟悉真菌的形态与结构、培养特性、繁殖方式、抵抗力、致病性、免疫性以及微生物学检查和防治原则。

1.20双歧杆菌是1899年由法国学者Tissier从母乳营养儿的粪便中分离出的一种厌氧的革兰氏阳性杆菌，末端常常分叉，故名双歧杆菌。

由于近二十年来微生态学的崛起和医学革命的进展，使双歧杆菌研究的重要性越来越被认识。

经过众多专家学者的不断探索实验，已确认双歧杆菌是肠内最有益的菌群，双歧杆菌数量的减少乃消失是“不健康”状态的标志，双歧杆菌是人体健康的晴雨表。

微生态学研究发现，在健康人体的消化道中的细菌数有100种，其数量达100兆以上。

双歧杆菌检测标准如下：
GB4789.34-2012食品安全国家标准食品微生物学检验双歧杆菌的鉴定10
科标化工以“专心、专业、专注“为宗旨，致力于实现研究和应用的对接，从而推动化工行业的发展。

中药饮片微生物污染现状分析摘要：随着近几年我国医疗事业步入现代化发展进程中，对于药品质量的管控越来越严格，因为药品质量管控关乎人民群众身体健康，同时质量也影响着药品作用效率。

为此我国在近几年发展过程中，就开始对中药饮片微生物污染现状进行总结，通过总结分析可以了解到，当前大多数中药饮片中都存在微生物污染的问题，且不同品种的饮片其微生物污染还存在一定的差异性，那么本文就对中药饮片微生物污染现状分析进行总结。

关键词：中药饮片；微生物污染；现状因为中药饮片在近几年应用越来越频繁，并且受众群体越来越广泛，所以其质量问题就成为了有关部门关注的重点，在管理过程中饮片微生物污染问题也成为了研究重点。

在当前工作中可以了解到，微生物控制研究分为以下两点，首先就是在研究过程中需要对其需氧菌总数以及酵母真菌总数进行检测，以通过这样的方式来了解到总体污染程度。

其次就是在研究过程中需要对耐胆盐革兰阴性菌、沙门菌等菌群进行检测，以保证可以了解到外源性致病因素。

一、饮片微生物污染状况（一）需氧菌总数及酵母真菌总数通过相关工作研究总结可以了解到，当前我国中药饮片微生物污染存在严重超标的问题，并且不同类型不同品种的饮片之间，其微生物污染问题还存在一定差异。

研究人员在实际工作中就对十种九四批饮片进行了总结研究，通过研究结果可以了解到，饮片中的需氧菌总数介于10～1×108CFU/g，饮片的酵母真菌总数介于10～1×107CFU/g，但是在分析中却了解到，连翘、山慈菇这两种饮片需氧菌总数相较于其他饮片出现了偏高表现[1]。

（二）耐热菌污染情况在临床应用总结中了解到，大多数饮片通过假如处理后其细菌含量会大幅度下降，但不包含直接口服饮片，可是在研究分析中却发现了这样的问题，那就是在加热过程中饮片中仍旧会出现部分残留的耐热菌。

研究人员在总结中了解到，通过加热处理后的饮片中其耐热菌总数要少于需氧菌总数，其下降单位约为二点六，但是在深入总结后发现，耐热菌数＞10CFU/g者达80.84%（97/120）。

2008年微生物真题一、大题1、比较青霉素和溶菌酶在制备细菌原生质体中的作用机理。

2009微生物学真题回忆版一、名词解释单细胞蛋白温和噬菌体水活度共价修饰能荷二、填空缺壁细菌有L型细菌、原生质体、球状体、支原体4种类型低等真菌的细胞壁成分以纤维素为主，酵母菌以葡萄糖为主，而高等陆生真菌则以几丁质为主。

核衣壳由核心和衣壳组成病毒粒的对称体制有螺旋对称、二十面体对称、复合对称三种形式。

温度生长3基点最低生长温度、最适生长温度、最高生长温度。

包涵体形态噬菌斑（细菌病毒）空斑（动物病毒）枯斑（植物病毒）多角体（昆虫病毒）三、大题1.什么是抗代谢物？简述TMP的作用机制2.（+ -号全是上标）两菌株，F+的基因型A+B+C+,F-的基因型A-B-C-（1）F+与F-接合作用能形成的重组型，简述原因（2）F+变成Hrf与F-接合可能形成的重组型3.乙醛酸循环在代谢中起什么作用？由哪些酶组成2010年一、判断：基因探针可以用在水细菌学中，因为水体存在某种微生物，它们能检测到生物的DNA。

（对）二、填充：蕈菌的子实体由菌盖、菌柄、菌丝体组成三、名词解释：代谢工程/水体自净作用/遗传密码/共价修饰/补给反应四、大题1、典型微生物生长曲线分为哪四个时期，请说明第二个时期特点？这一时期微生物有什么应用？2、基因工程技术中常用的宿主细胞有哪些？简述各自的优缺点？3、在发酵过程中，如何判断发酵液是否染杂菌？2011微生物学真题回忆版一、判断：1.原核细胞和真核细胞的区别在于真核细胞有细胞器且其染色体是和组蛋白结合在一起的2.病毒对抗生素不敏感而对干扰素敏感二、填空题：1.革兰氏染色的步骤______、______、______、______。

3.原核生物核区内有______条染色体，其核糖体大小为______S，真核生物细胞核内有______条染色体，核糖体大小为______S。

6.微生物生长量测定方法有很多，其中以生物量为指标的微生物生长测定方法有_____、______、______、______，以细胞数量变化为指标的生长测定方法______、______7.C转化率是指______________________________。

㊃综述㊃耳念珠菌感染治疗的研究进展侯千姗张大志阎澜(海军军医大学药学院,上海200433)ʌ摘要ɔ耳念珠菌(C a n d i d a a u r i s)是近二十年来被发现的一种新型念珠菌,对唑类㊁多烯类㊁棘白菌素类和核苷类似物等抗真菌药物表现出多重耐药㊂它自1996年于韩国首次出现以来,已经在国外引起多次爆发性流行感染,在我国则于2018年被首次报道㊂耳念珠菌具有较高致死率,给人类健康带来巨大威胁,成为近年来医学真菌研究的热点之一㊂该文从耳念珠菌的感染流行病学㊁生物学特性等方面入手,着重论述其治疗药物和耐药机制,并对我国近5年耳念珠菌的研究情况进行总结㊂ʌ关键词ɔ耳念珠菌;多重耐药性;抗真菌药物ʌ中图分类号ɔ R519.3ʌ文献标志码ɔ A ʌ文章编号ɔ1673-3827(2023)18-0570-07耳念珠菌(C a n d i d a a u r i s)是近二十年来发现的一种新型念珠菌,因其对四大类抗真菌药物的多重耐药性和较高致死率而被称为 超级真菌 ,并成为第1个被世界卫生组织列为 全球公共健康威胁 的真菌㊂它曾在国外引起多次爆发性流行感染,在我国于2018年被首次报道[1]㊂本文从耳念珠菌的感染流行病学㊁生物学特性等方面入手,着重论述其治疗药物和耐药机制,并对我国近5年耳念珠菌的研究情况进行总结㊂1耳念珠菌感染的流行病学概况耳念珠菌自1996年在韩国首次出现[2]㊁2009年在日本首次被鉴定和报道[3]以来,截止2021年12月31日,全球除南极洲之外的六大洲,共计47个国家报道了耳念珠菌感染病例[4],其在美国㊁印度等国较为频发㊂全球部分耳念珠菌感染情况见表1㊂经跨国研究分析,多数感染者进行过开放性手术,接触过留置体内的器械,进入过特护病房[7],接受过抗真菌药物的治疗㊂据调查显示,耳念珠菌感染患者的死亡率为30%~60%[8],但多数患者均患有各类严重的基础疾病,不能排除此类因素导致死亡的可能性㊂基金项目:国家自然科学基金资助项目(82173786,82173867);上海市科技创新行动计划国际科技合作项目(21430713000)作者简介:侯千姗,女(汉族),本科在读.E-m a i l:i c e y_73@126.c o m 通信作者:阎澜,E-m a i l:y l a n20001228@s i n a.c o m;张大志,E-m a i l:z d z h a n g_y j h x@s mm u.e d u.c n 2耳念珠菌的生物学特性2.1外形特征耳念珠菌为子囊菌亚门新种酵母,单个细胞直径约5μm㊂其形状可随温度的变化而改变,多数在25ħ㊁37ħ时呈卵圆形,40ħ时呈圆形[1]㊂耳念珠菌可为多核细胞,从而具有分化为菌丝的潜力[9]㊂2.2培养特点耳念珠菌可生长于沙堡弱葡萄糖琼脂培养基(S D A)[10]和酵母浸出粉胨葡萄糖培养基(Y P D)[10],在某些极端条件下也可生长,如50%的葡萄糖溶液或10%氯化钠和5%葡萄糖的混合溶液[3],其耐盐性较强㊂耳念珠菌在p H为2~10的条件下均可生长,所适应的酸碱性较为广泛,最适p H为5~7[10],最适生长温度为37~40ħ[3]㊂培养过程中,耳念珠菌不产生淀粉,无尿素酶活性[3],即无法利用尿素供能㊂念珠菌的重要特征之一是形态可塑性㊂耳念珠菌存在3种不同的细胞形态,为典型酵母态㊁成丝能力酵母态(f i l a m e n t a t i o n-c o m p e t e n t y e a s t, F C)和菌丝态㊂在小鼠体内培养时,耳念珠菌呈菌丝态,提取至体外后在30ħ生长2d,在25ħ生长5d,可转化为毒性较小的酵母态[11]㊂3耳念珠菌感染的治疗药物现今,用于真菌感染的治疗药物主要是唑类㊁㊃075㊃中国真菌学杂志2023年12月第18卷第6期 C h i n J M y c o l,D e c e m b e r2023,V o l18,N o.6表1部分耳念珠菌感染情况[5-7]T a b.1S o m e c a s e s o f C a n d i d a a u r i s i n f e c t i o n[5-7]患者年龄性别病史经停地治疗经历是否使用抗真菌药是否死亡印度洋区域1号76岁女慢性淋巴白血病㊁慢性心脏衰竭在毛里求斯度假6周使用导尿管否否印度洋区域2号36岁男阵发性睡眠性血红蛋白尿症(单克隆抗体治疗),大脑静脉血栓伴颅内高压无旅游史使用导尿管是是印度洋区域3号30岁男慢性酗酒引起的肺炎无近期旅行使用导尿管否否印度洋区域4号83岁男无基础疾病在印度和沙特阿拉伯度假1个月使用导尿管是否美国1号30天女早产儿㊁脓毒血症进入过I C U无是否美国2号21岁男创伤后腹腔内感染进入过I C U剖腹术是是美国3号13天女早产儿,脓毒血症㊁结肠闭锁进入过I C U剖腹术是否美国4号72岁女心房肿瘤进入过I C U黏液瘤切除术是是美国5号17天男脓毒血症进入过I C U剖腹术是否美国6号40岁男格巴二氏综合征㊁呼吸器相关肺炎进入过I C U无是是美国7号23天女早产儿,脓毒性休克进入过I C U无是是美国8号18天男早产儿,脓毒血症进入过I C U无是否美国9号2天男小肠闭锁㊁先天性心脏病进入过I C U剖腹术是是美国10号12天男新生儿缺血缺氧性脑病㊁新生儿脓毒血症㊁坏死性小肠结肠炎进入过I C U剖腹术是是美国11号11天男新生儿,坏死性小肠结肠炎㊁脓毒血症(回肠造口术后)进入过I C U剖腹术是是美国12号29岁男脓毒血症(小肠穿孔后)进入过I C U剖腹术是是美国13号18天女新生儿,脓毒血症㊁先天性腹壁缺损进入过I C U剖腹术是是美国14号48岁男脓毒血症,食道癌进入过I C U胸廓切开术是否美国15号14岁女脓毒性休克进入过I C U无是是美国16号10天女新生儿,脓毒血症㊁肺炎㊁新生儿缺血缺氧型脑病进入过I C U无是是美国17号60天女脓毒血症㊁脑膜突出㊁先天性脑积水㊁脑室炎进入过I C U中枢神经系统手术是是美国18号30天男新生儿,呼吸窘迫综合征进入过I C U无是是科威特1号27岁女慢性肾衰竭㊁脓毒性休克㊁纤毛不动综合征㊁支气管扩张㊁鼻窦炎/无是是注:I C U=i n t e n s i v e c a r e u n i t y.多烯类㊁棘白菌素类㊁核苷类似物㊂下文对这4种药物及其他可能的治疗方法展开分析㊂3.1唑类药物唑类药物分为咪唑类和三唑类,可抑制羊毛甾醇14-α-去甲基酶基因(E R G11基因)的表达,从而限制麦角甾醇的生物合成[12-13]㊂氟康唑是最为广泛使用的三唑类抗真菌处方药,约90%[14]耳念珠菌都对其具有耐药性,最低抑菌浓度(M I C)超过64μg/m L[15]㊂E R G11基因突变是耳念珠菌的耐药性产生的重要原因,常见突变位点有Y132F㊁K143R㊁F126L㊂这3种突变的发生具有一定的地域性, Y132F多发于委内瑞拉,K143R常见于印度和巴基斯坦,F126L则在南非较为普遍[16]㊂3种突变各有其不同的作用机制㊂Y132位于羊毛甾醇14-α-脱甲基酶的催化面,因此Y132F突变导致氟康唑㊃175㊃中国真菌学杂志2023年12月第18卷第6期 C h i n J M y c o l,D e c e m b e r2023,V o l18,N o.6和E r g11p不能正常识别与结合㊂原血红素(h e m e)可能参与P450还原酶的作用过程,而K143在D N A上位于原血红素基因附近,K143R 突变可能影响原血红素的催化效率㊂F126残基位于配体通道蛋白附近,修饰该残基会干扰甾醇脱甲基酶抑制剂进入胞内㊂当发生F126L突变,通道蛋白作用异常,甾醇脱甲基酶受到抑制,于是麦角甾醇的浓度降低[13]㊂对于白念珠菌,E R G11的过表达也会导致耐药[17],在耳念珠菌中是否有此效果,仍有待研究㊂艾沙康唑㊁伊曲康唑㊁泊沙康唑会和甾醇脱甲基酶的其他残基结合,不受以上3种基因突变的影响,因此可作为治疗耳念珠菌的一种选择[13]㊂第二,真菌细胞膜上外排泵的过表达也是耳念珠菌对唑类产生耐药性的原因之一㊂主要的外排泵有A T P结合盒基因超家族(A B C)和易化扩散载体超家族(M F S)㊂C D R1和C D R2的表达产物同属于A B C,敲除C D R1基因会导致耳念珠菌耐药性减弱4~8倍,敲除C D R2基因则影响较小[18]㊂转录因子T a c1在耳念珠菌中以两个串联的副本(t w o t a n d e m c o p i e s)形式出现,可以抑制C D R1和C D R2基因的高表达[19],从而增强耐药性㊂第三,H s p90在细胞对药物的应激反应中可以稳定关键的调节因子 钙调神经磷酸酶[20],从而抑制白念珠菌和耳念珠菌从酵母态转化为菌丝态,同时抑制麦角甾醇的合成,使耐药性加强[21]㊂此外,耳念珠菌的生物被膜可使其具有短期的耐药性㊂生物被膜是附着在有机体表面的一层微生物群体,包含多种大分子,具有较强的免疫防御作用㊂在生物被膜形成后,4h内咪康唑对耳念珠菌的M I C升高16倍(从1μg/m L至16μg/m L),12h内升高64倍(从1μg/m L至64μg/ m L)[22]㊂3.2多烯类药物据统计[14],有30%的耳念珠菌对多烯类药物敏感度较低㊂多烯类药物可以在细胞膜外形成聚合物,与磷脂双分子层中的麦角甾醇结合,在细胞膜上形成亲水通道,破坏真菌的细胞膜,导致胞质内容物外泄[14,23]㊂两性霉素B为典型的多烯类药物㊂耳念珠菌对多烯类的耐药主要存在以下几种相关因素:第一,在麦角甾醇生物合成通路上,多数具有耐药性的耳念珠菌存在5个基因的过表达,分别是M V D㊁E R G1㊁E R G2㊁E R G6㊁E R G13㊂它们的表达产物会改变细胞膜中甾醇的组分,从而影响细胞膜的稳定性[19]㊂第二,单核苷酸多态性(s i n g l e n u c l e o t i d e p o l-y m o r p h i s m,S N P)是单个核苷酸变异所引起的D N A序列多态性,是可遗传变异中最常见的一种㊂耳念珠菌中部分S N P与两性霉素B耐药性有极大关联,存在于下列5个基因座(g e n o m e l o c i):u t g4_ 968953(T/C)㊁u t g5_821828(C/T)㊁u t g4_160118 (G/A)㊁u t g4_352365(G/A)㊁u t g3_385439(G/A)㊂其中,u t g5_821828(C/T)突变使转运因子上的丝氨酸变为天冬酰胺,u t g4_968953(T/C)突变使膜转运蛋白上的异亮氨酸变为苏氨酸[24],另外3种突变机制未明㊂耳念珠菌的生物被膜也有抵抗两性霉素B的作用,可使得两性霉素B对耳念珠菌的M I C在生物被膜成熟后12h增大1倍(从2μg/m L至4μg/ m L),24h后不再增加[22]㊂3.3棘白菌素类药物棘白菌素类是(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶抑制剂类的抗真菌药,包括卡泊芬净㊁米卡芬净㊁阿尼芬净等㊂全球范围内,对棘白菌素类具有耐药性的耳念珠菌约占3.8%[25],在美国发现的所有耳念珠菌均对米卡芬净敏感[26]㊂因此,棘白菌素类已成为现阶段针对此类疾病的一线药物㊂由于研究样本偏少,关于耳念珠菌对棘白菌素类的耐药机制,各方研究者说法较为统一㊂F K S 属于(1,3)-β-葡聚糖合成酶基因家族,对维持真菌细胞壁有重要作用㊂多数念珠菌对棘白菌素类的耐药性来源于F K S的突变,其破坏酶和药物的正常结合㊂据报道,有5种F K S的突变通过基因检测被识别鉴定,分别是F635Y[27]㊁R1354S[27]㊁F635L[27]㊁S639F[27-28]㊁S639P[25],前两者在小鼠体内引起较为显著的耐药性,F635L㊁S639F的效果中等[29]㊂与耐药性相关的突变存在2段高发区域(H S1㊁H S2),在H S1内的S636(相当于白念珠菌的S645)处发生的突变产生的耐药性最强[25]㊂此外,研究表明卡泊芬净也可导致外泌体(e x-t r a c e l l u l a r v e s i c l e,E V)的增多㊂E V介导R N A在真菌细胞间的交流,比如不同株隐球菌间可发生毒性的传递转移[28]㊂这是否会成为新型药物研究的突破点,仍待更多探索㊂㊃275㊃中国真菌学杂志2023年12月第18卷第6期 C h i n J M y c o l,D e c e m b e r2023,V o l18,N o.63.4核苷类似物目前有关核苷类药物的抗真菌作用研究较少,主要是5-氟胞嘧啶(5-f l u c y t o s i n e,5-F C)应用于念珠菌和隐球菌的临床治疗㊂已知基因F C Y2㊁F C Y1㊁F U R1与5-F C的吸收和转化过程相关,其突变可引起耳念珠菌耐药[30]㊂另有研究也证实F U R1基因的突变可引发耳念珠菌对5-F C产生耐药性,发生F211I氨基酸替换[14,31],引起苯丙氨酸变为异亮氨酸[31]㊂此外,敲除C g F P S1基因和C g F P S2基因会引起光滑念珠菌对5-F C的敏感度上升[30]㊂真菌对5-F C的耐药性可以在用药后迅速形成,这使得5-F C多数时候参与两性霉素B㊁三唑类的联合用药,很少单独施加[30]㊂3.5其他药物对于耳念珠菌感染的治疗,许多新型药物正处于研发当中㊂比如葡聚酶合成酶抑制剂I b r e x a-f u n g e r p(S C Y-078)[29]㊁糖基磷脂酰肌醇的合成抑制剂F o s m a n o g e p i x(A P X001)[32]等㊂4我国近五年耳念珠菌相关的研究(2018 2022) 4.1流行病学2018年,北京大学人民医院对1名患有高血压和肾病综合征的76岁女性进行肺泡灌洗术,在其肺泡灌洗液中检测到耳念珠菌的存在㊂这是耳念珠菌首次在中国境内出现㊂此菌株被命名为B J C A001,它具有多种表现型,对氟康唑㊁两性霉素B㊁卡泊芬净㊁C u S O4均敏感,其毒性在蜡螟和小鼠的体内弱于白念珠菌[1]㊂同年,沈阳报道15名耳念珠菌感染病例[33]㊂2018年6月,北京再次报道2名耳念珠菌感染病例,发现它们与来自沈阳的耳念珠菌高度相似[34]㊂此后,我国又陆续发现多起耳念珠菌的感染病例㊂2021年,北京将最新发现的耳念珠菌命名为B J C A002,与B J C A001进行生物学和基因组的对比研究[35]㊂2021年,香港报道19名耳念珠菌感染病例,并对检测到的耳念珠菌进行基因测序,发现多处基因突变,部分突变与之前的报道吻合[33]㊂2022年,厦门也检测出1名耳念珠菌感染者[36]㊂除2018年发现的B J C A001属于南亚支之外,我国所有耳念珠菌均属于南非支[36-37],他们在毒力因子㊁药敏分析等方面具有显著差异[36]㊂在中国,耳念珠菌多见于北方,正逐渐向南方扩散,并且约有86.11%[38]的菌株具有多种感染类型㊂4.2耳念珠菌鉴定近5年,我国尝试多种方式,提升鉴定耳念珠菌及其他念珠菌的准确性㊂在传统的实验室中,耳念珠菌㊁希木龙念珠菌(C a n d i d a h a e m u l o n i i)㊁拟黑马朗念珠菌(C a n d i d a d u o b u s h a e m u l o n i i)难以区分㊂A u t o f M S1000和V i t e k M S是两种飞行质谱仪系统(MA L D I-T O F s y s t e m),它们对耳念珠菌的识别准确率高达100%㊂但总体而言,A u t o f M S1000比V i t e k M S准确率更高,尤其是在罕见微生物的识别方面[39]㊂MA L D I-T O F M S可以鉴别耳念珠菌和克柔念珠菌,其中识别耳念珠菌的正确率达89.28%[40]㊂A P I I D32C系统[41]㊁C H R OM a g a r C a n d i d a P l u s显色培养基[42]㊁新型多重终点P C R[43]㊁新型多路实时定量P C R[44]均可用于鉴别耳念珠菌,且保持极高准确率㊂通过等位基因特异性分子信标和按照不对称P C R的D N A 曲线分析,可以完成一个双联E R G11实验和一个单一F K S1H S1实验,从而在2h内,识别出最显著的耐药相关突变基因,正确率达100%[45]㊂4.3耐药机制探究在基因方面的研究中,我国学者发现多种因素可导致耳念珠菌的耐药性㊂转录分析表明,相比敏感型耳念珠菌,耐药型有453个基因活性下降,541个基因表达上调,包括麦角甾醇外排泵合成基因㊁H s p相关基因等[46]㊂基因测序发现多处新型突变,比如在E R G11基因上发生Y501H㊁I466M突变,在E R G10基因上发生R278H突变,这些突变与耳念珠菌对氟康唑㊁米卡芬净㊁两性霉素B的耐药性相关[47]㊂在耳念珠菌的菌丝态中存在一种突变,可以导致较长的非编码R N A的断裂,它辅助耳念珠菌完成和抗真菌药㊁H2O2等的反应,对维持耳念珠菌的毒性至关重要[48]㊂在部分对氟康唑具有耐药性的耳念珠菌内,还可以检测出一条额外的染色体V,它可导致大量耐药相关的基因表达上调[49]㊂4.4治疗方法我国学者研究多种药物使用方法治疗耳念珠菌,发现唑类与某些药物的结合可以使其效力增强,如同时施加氯已定和氟康唑[50]㊁唑类和A Z D8055[51]或磺胺甲恶唑(s u l f a m e t h o x a z o l e)㊁伏立康唑和伊曲康唑[52]等㊂蒿甲醚可以扰乱外排泵P d r5p的作用,使氟康唑在胞内累积,因此蒿甲醚与氟康唑联合用药对耳念珠菌具有较强的抑制作㊃375㊃中国真菌学杂志2023年12月第18卷第6期 C h i n J M y c o l,D e c e m b e r2023,V o l18,N o.6用[53]㊂在体外,米诺环素单独用药可以杀死80%的耳念珠菌,结合唑类药物后也有良好的抑菌效果㊂相同试剂在体内施加,效果却大幅度下降[54]㊂2020年,我国成为世界首个检测米替福斯对耳念珠菌的作用的国家,发现米替福斯和两性霉素B联合用药可以使得耳念珠菌对两性霉素B的M I C显著减小[55]㊂此外,我国报道自组装的蛋白磷脂体系统可以纯化并表达来自耳念珠菌的重组交替氧化酶(a l-t e r n a t i v e o x i d a s e,A O X)㊂A O X促进真菌耐药性的产生,但在人体中并不存在,因而成为一个理想的治疗靶点[56]㊂光动力可以使耳念珠菌的生物膜失活,因此抗微生物光动力疗法(a n t i m i c r o b i a l p h o t o d y n a m i c t h e r a p y)也成为可能的治疗手段之一㊂5小结耳念珠菌是一种是多重耐药菌株,基因突变频发,致死率高,带给世界全新挑战㊂然而,现在用于治疗耳念珠菌的药物仍然比较局限和传统,免疫抑制药物㊁广谱类抗真菌药的使用可能导致耳念珠菌感染的加重,更多新型治疗手段亟须研发㊂目前,耳念珠菌在中国的感染病例正在逐年增多,但无聚发性感染,虽不必受美国㊁印度等主要流行地区的恐慌所影响,但是仍需警惕,防患于未然㊂参考文献[1]WA N G X,B I N G J,Z H E N G Q,e t a l.T h e f i r s t i s o l a t e o fC a n d i d a a u r i s i n C h i n a:c l i n i c a l a n d b i o l o g i c a l a s p e c t s[J].E m e r g M i c r o b e s I n f e c t,2018,7(1):93.[2]S P I V A K E S,H A N S O N K E.C a n d i d a a u r i s:A n e m e r g i n gf u ng a l p a th o g e n[J].J C li n M i c r o b i o l,2017,56(2):e01588-17.[3]S A T O H K,MA K I MU R A K,H A S UM I Y,e t a l.C a n d i d aa u r i s s p.n o v.,a n o v e l a s c o m y c e t o u s y e a s t i s o l a t e d f r o mt h e e x t e r n a l e a r c a n a l o f a n i n p a t i e n t i n a J a p a n e s e h o s p i t a l[J].M i c r o b i o l I mm u n o l,2009,53(1):41-44.[4]T h e D i v i s i o n o f F o o d b o r n e,W a t e r b o r n e,a n d E n v i r o n m e n 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e,v i r u l e n c ef a c t o r s,a c t i v i t y o f a n t i f u ng a l s,a n d e f f e c t o f S C Y-078,a n o-v e l g l u c a n s y n t h e s i s i n h i b i t o r,o n g r o w t h m o r p h o l o g y a n db i o f i l m f o r m a t i o n[J].A n t i m ic r o b A g e n t s C h e m o t h e r,2017,61(5):e02396-16.[30] H O UŠ^T J,S PÍŽE K J,H A V LÍ㊅C E K V.A n t i f u n g a l d r u g s[J].M e t a b o l i t e s,2020,10(3):106.[31] R H O D E S J,A B D O L R A S O U L I A,F A R R E R R A,e t a l.G e n o m i c e p i d e m i o l o g y o f t h e U K o u t b r e a k o f t h e e m e r g i n gh u m a n f u n g a l p a t h o g e n C a n d i d a a u r i s[J].E m e r g M i c r o b e sI n f e c t,2018,7(1):43.[32] MA P HA N G A T G,M P E M B E R S,N A I C K E R S D,e t a l.I n v i t r o a n t i f u n g a l a c t i v i t y o f m a n o g e p i x a n d o t h e r a n t i f u n-g a l a g e n t s a g a i n s t S o u t h A f r i c a n C a n d i d a a u r i s i s o l a t e s f r o mb l o o d s t r e a m i n f ec t i o n s[J].M i c r o b i o l S p e c t r,2022,10(1):e0171721.[33] T S E H,T S A N G A K L,C HU Y W,e t a l.D r a f t g e n o m es e q u e n c e s o f19c l i n i c a l i s o l a t e s o f C a n d i d a a u r i s f r o m H o n gK o n g[J].M i c r o b i o l R e s o u r A n n o u n c,2021,10(1): e00308-20.[34] C H E N Y,Z HA O J,H A N L,e t a l.E m e r g e n c y o f f u n g e-m i a c a s e s c a u s e d b y f l u c o n a z o l e-r e s i s t a n t C a n d i d a a u r i s i nB e i j i n g,C h i n a[J].J I n f e c t,2018,77(6):561-571.[35] F A N S,Z HA N P,B I N G J,e t a l.A b i o l o g i c a l a n d g e n o m i cc o m p a r i s o n o f ad r u g-re s i s t a n t a n d a d r u g-s u s c e p t i b l e s t r a i no f C a n d i d a a u r i s i s o l a t e d f r o m B e i j i n g,C h i n a[J].V i r u-l e n c e,2021,12(1):1388-1399.[36] B I N G J,WA N G S,X U H,e t a l.A c a s e o f C a n d i d a a u r i sc a nd i de m i a i n X i a m e n,C h i n a,a n d a c o m p a r a t i v e a n a l y s i s o fc l i n i c a l i s o l a t e s i n C h i n a[J].M y c o l o g y,2022,13(1):68-75.[37] T I A N S,B I N G J,C HU Y,e t a l.G e n o m i c e p i d e m i o l o g y o fC a n d i d a a u r i s i n a g e n e r a l h o s p i t a l i n S h e n y a n g,C h i n a:at h r e e-y e a r s u r v e i l l a n c e s t u d y[J].E m e r g M i c r o b e s I n f e c t, 2021,10(1):1088-1096.[38] B I L A L H,S H A F I Q M,HO U B,e t a l.D i s t r i b u t i o n a n da n t i f u n g a l s u s c e p t ib i l i t y p a t t e r n o f C a n d i d a s p ec i e s f r o mm a i n l a n d C h i n a:A s y s t e m a t i c a n a l y s i s[J].V i r u l e n c e, 2022,13(1):1573-1589.[39] Y I Q,X I A O M,F A N X,e t a l.E v a l u a t i o n o f a u t o f M S1000a n d V i t e k M S MA L D I-T O F M S s y s t e m i n i d e n t i f i c a-t i o n o f c l o s e l y-r e l a t e d y e a s t s c a u s i n g i n v a s i v e f u n g a l d i s e a s e s[J].F r o n t C e l l I n f e c t M i c r o b i o l,2021,11:628828.D O I:10.3389/f c i m b.2021.628828.[40] G O N G J,S H E N C,X I A O M,e t a l.D e t e c t i o n o f i n t r i n s i-c a l l y r e s i s t a n t C a nd i d a i n m i xe d s a m p l e s b y MA L D I T O F-M S a n d a m o d i f i e d n aïv e b a y e s i a n c l a s s i f i e r[J].M o l e c u l e s, 2021,26(15):4470.[41] D U M,HU W,T AMU R A T,e t a l.I n v e s t i g a t i o n o f t h e㊃575㊃中国真菌学杂志2023年12月第18卷第6期 C h i n J M y c o l,D e c e m b e r2023,V o l18,N o.6p h y s i o l o g i c a l,b i o c h e m i c a l a n d a n t i f u n g a l s u s c e p t i b i l i t y p r o p-e r t i e s of C a n d i d a a u r i s[J].M y c o p a t h o l og i a,2021,186(2):189-198.[42] D E J O N G A W,D I E L E MA N C,C A R B I A M,e t a l.P e r-f o r m a n c e o f t w o n o v e l c h r o m og e n i c m e d i a f o r th ei d e n t i f i c a-t i o n o f m u l t i d r u g-r e s i s t a n t C a n d i d a a u r i s c o m p a r e d w i t h o t h e r c o mm e r c i a l l y a v a i l a b l e f o r m u l a t i o n s[J].J C l i n M i c r o-b i o l,2021,59(4):e03220-20.[43] A R A S T E H F A R A,F A N G W,B A D A L I H,e t a l.L o w-c o s t t e t r a p l e x P C R f o r t h e g l o b a l s p r e ad i n g m u l t i-d r u g r e-s i s t a n t f u n g u s,C a n d i d a a u r i s a n d i t s p h y l o g e n e t i c r e l a t i v e s[J].F r o n t M i c r o b i o l,2018,9:1119.D O I:10.3389/f m i c b.2018.01119.[44] A R A S T E H F A R A,F A N G W,D A N E S HN I A F,e t a l.N o v e l m u l t i p l e x r e a l-t i m e q u a n t i t a t i v e P C R d e t e c t i n g s y s t e ma p p r o a c h f o r d i r e c t d e t e c t i o n o f C a n d i d a a u r i s a n d i t s r e l a-t i v e s i n s p i k e d s e r u m s a m p l e s[J].F u t u r e M i c r o b i o l,2019, 14:33-45.D O I:10.2217/f m b-2018-0227.[45] H O U X,L E E A,J I MÉN E Z-O R T I G O S A C,e t a l.R a p i dd e t e c t i o n o f E R G11-a s s o c i a t e d a z o l e r e s i s t a n c e a n d F K S-a s-s o c i a t e d e c h i n o c a n d i n r e s i s t a n c e i n C a n d i d a a u r i s[J].A n t i-m i c r o b A g e n t s C h e m o t h e r,2019,63(1):e01811-18. [46] Z HO U W,L I X,L I N Y,e t a l.A c o m p a r a t i v e t r a n s c r i p-t o m e b e t w e e n a n t i-d r u g s e n s i t i v e a n d r e s i s t a n t C a n d i d a a u-r i s i n C h i n a[J].F r o n t M i c r o b i o l,2021,12:708009.D O I:10.3389/f m i c b.2021.708009.[47] L I D,WA N G Y,HU W,e t a l.A p p l i c a t i o n o f m a c h i n el e a r n i n g c l a s s i f i e r t o C a n d i d a a u r i s d r u g r e s i s t a n c e a n a l y s i s[J].F r o n t C e l l I n f e c t M i c r o b i o l,2021,11:742062.D O I:10.3389/f c i m b.2021.742062.[48] G A O J,C H OW E W L,WA N G H,e t a l.L n c R N A D I-N O R i s a v i r u l e n c e f a c t o r a n d g l o b a l r e g u l a t o r o f s t r e s s r e-s p o n s e s i n C a n d i d a a u r i s[J].N a t M i c r o b i o l,2021,6(7): 842-851.[49] B I N G J,HU T,Z H E N G Q,e t a l.E x p e r i m e n t a l e v o l u t i o ni d e n t i f i e s a d a p t i v e a n e u p l o i d y a s a m e c h a n i s m o f f l u c o n a z o l er e s i s t a n c e i n C a n d i d a a u r i s[J].A n t i m i c r o b a g e n t s c h e-m o t h e r,2020,65(1):e01466-20.[50] H A O W,WA N G Y,X I Y,e t a l.A c t i v i t y o f c h l o r h e x i d i n ea c e t a t e i n c o mb i n a t i o n w i t h f l uc o n a z o l e a g a i n s t s u s p e n s i o n sa n db i o f i l m s o f C a n d i d a a u r i s[J].J I n f ec t C h e m o t h e r,2022,28(1):29-34.[51]S U N Y,T A N L,Y A O Z,e t a l.I n v i t r o a n d i n v i v o i n t e r-a c t i o n s o f T O R I n h ib i t o r A Z D8055a n d a z o l e s a g a i n s t p a t h o-g e n i c f u n g i[J].M i c r o b i o l S p e c t r,2022,10(1):e0200721.[52] E L D E S O U K Y H E,L I X,A B U T A L E B N S,e t a l.S y n e r-g i s t i c i n t e r a c t i o n s o f s u l f a m e t h o x a z o l e a n d a z o l e a n t i f u n g a ld r u g s a g a i n s te m e r g i n g m u l t i d r u g-r e s i s t a n t C a n d i d a a u r i s[J].I n t J A n t i m i c r o b A g e n t s,2018,52(6):754-761.[53] Z HO U J,L I J,C H E O N G I,e t a l.E v a l u a t i o n o f a r t e m i s i-n i n d e r i v a t i v e a r t e m e t h e r a s a f l u c o n a z o l e p o t e n t i a t o r t h r o u g h i n h i b i t i o n o f P d r5[J].B i o o r g M e d C h e m,2021, 44:116293.D O I:10.1016/j.b m c.2021.116293. [54] T A N J,J I A N G S,T A N L,e t a l.A n t i f u n g a l a c t i v i t y o f m i-n o c y c l i n e a n d a z o l e s a g a i n s t f l u c o n a z o l e-r e s i s t a n t C a n d i d as p e c i e s[J].F r o n t M i c r o b i o l,2021,12:649026.D O I:10.3389/f m i c b.2021.649026.[55] WU Y,T O T T E N M,M E MO N W,e t a l.I n v i t r o a n t i f u n-g a l s u s c e p t i b i l i t y o f t h e e m e r g i n g m u l t i d r u g-r e s i s t a n t p a t h o-g e n C a n d i d a a u r i s t o m i l t e f o s i n e a l o n e a n d i n c o m b i n a t i o nw i t h a m p h o t e r i c i n B[J].A n t i m i c r o b A g e n t s C h e m o t h e r, 2020,64(2):e02063-19.[56] C O P S E Y A C,B A R S O T T I N I M R O,MA Y B,e t a l.K i-n e t i c c h a r a c t e r i s a t i o n a n d i n h i b i t o r s e n s i t i v i t y o f C a n d i d a a l-b ic a n s a nd C a n d i d a a u r i s re c o m b i n a n t A O X e x p r e s s e d i n as e l f-a s s e m b l e d p r o t e o l i p o s o m e s y s t e m[J].S c i R e p,2021, 11(1):14748.[57] L I U X,G U O C,Z HU A N G K,e t a l.A r e c y c l a b l e a n dl i g h t-t r i g g e r e d n a n o f i b r o u s m e m b r a n e a g a i n s t t h e e m e r g i n gf u ng a l p a th o g e n C a n di d a a u r i s[J].P L o S P a t h o g,2022,18(5):e1010534.[收稿日期]2022-10-13[本文编辑]施慧㊃675㊃中国真菌学杂志2023年12月第18卷第6期 C h i n J M y c o l,D e c e m b e r2023,V o l18,N o.6。