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CTD格式申报资料提交要求（征求意见稿）（生物等效性试验部分）目录1 生物等效性试验概要2 用于生物等效性试验的样品处方及生产规模2.1 不同规格产品的生物等效性试验情况3 生物等效性试验设计与实施3.1 伦理学3.2研究机构及主要研究者3.3研究目的3.4研究计划3.4.1 研究设计概述3.4.2 受试者选择3.4.2.1入选标准3.4.2.2 排除标准3.4.2.3 剔除标准3.4.2.4受试者健康状况3.4.3 研究用药品3.4.3.1 试验制剂3.4.3.2 参比制剂3.4.4 给药剂量3.4.5 给药方法及受试者管理3.4.6 随机分组设盲方法3.4.6.1 随机分组3.4.6.2 设盲的方法及范围3.4.6.3 研究编码掌握者及揭盲时间3.4.7 生物样本采集及处理3.4.7.1 生物样本3.4.7.2 取样方案3.4.7.3 样本处理4 试验受试者4.1 人口统计学和其它基线特性4.2 受试者中吸烟者情况5 方案偏离6 安全性评估7 试验结果7.1 数据的表述7.2药代动力学参数7.2.1 各受试者药代动力学参数7.2.2 各受试者平均药代动力学参数7.3 统计分析7.4 结果讨论8 生物样本分析测定8.1 生物样本分析方案及执行情况8.1.1 分析方案8.1.2 测定目标物8.1.3 对照品及其来源8.1.4 分析技术的确定8.1.5 检测方法8.1.6 内标物8.1.7 参考文献8.1.8 与方案的偏离8.1.9 受试者生物样本的分析日期8.1.10 受试者样本储存时间8.1.11 受试者样本分析执行情况8.2 标准曲线及定量限8.3 质控样品8.4 随行质控样品的精密度和准确度8.5 复测情况8.6 色谱图9 分析方法验证9.1 精密度和准确度9.2 稳定性9.3 专属性9.4 回收率10 质量保证申报资料正文及撰写要求1 生物等效性试验概要对进行的每项生物等效性试验提供一份简要描述。
仿制药研究申报资料撰写整理内容药物仿制研究是涉及药物开发的复杂过程，其申报资料需要包括一系列详细的信息，以确保药物的质量、有效性和安全性。
以下是药物仿制研究申报资料的一般内容，这些内容可能因国家和地区的不同而有所变化：1.项目概述：•项目的背景、目标和重要性。
•仿制药研究的动机和意义。
2.项目计划和时间表：•研究的整体计划，包括各个阶段的时间表。
•预计的研究周期和里程碑。
3.研究设计和方法：•药物的化学结构和特性。
•制备方法和工艺流程。
•质量控制和分析方法。
4.药物效应和机制：•药物的预期疗效和作用机制。
•对目标疾病或症状的治疗效果。
5.生产和制造：•药物的批量生产和制造计划。
•生产工艺的规范和控制措施。
6.质量控制和检测：•药物的质量标准和规格。
•质量控制方法和检测手段。
7.非临床研究：•药物在体外和体内的评价结果。
•动物试验的设计和结果。
8.临床研究：•临床试验的设计和计划。
•试验的伦理委员会批准和患者知情同意书。
•临床试验的初步结果和安全性评估。
9.安全性和毒理学评估：•药物的毒性和安全性评估结果。
•对动物和人体的毒理学研究。
10.知识产权：•仿制药的知识产权和专利情况。
•知识产权的管理和保护策略。
11.项目预算和资源：•项目所需的经费和资源预算。
•资金来源和分配计划。
12.研究团队：•主要研究人员的简历和资质。
•研究团队的组织结构和协作计划。
这些内容仅供参考，实际的申报资料可能需要根据具体的药物仿制项目和相关法规进行调整。
在准备资料时，建议遵循国家或地区的药物研发指南和法规，并在需要时寻求专业机构的指导和审核。
附件2化药仿制药口服固体制剂一致性评价申报资料要求(征求意见稿)第一部分：研究资料信息汇总表（研究综述部分）一、目录1.1 品种概述，简述原研产品情况）1. 1.2批准及上市情况1. 1.3临床信息及不良反应1. 1.4最终确定的处方、工艺及标准情况1. 1.5生物药剂学分类1.2 剂型与产品组成（CDE格式为1.3 产品再评价研究（参照CDE资料“产品开发”）1.3.2 制剂的再研发（相对处方、工艺有改变的品种），详述具体内容），详述具体内容）1.4 生产（参照CDE资料，删去与注射剂相关的叙述）1.4.6 临床试验/BE试验样品的生产情况1.5 原辅料的控制1.6 包装材料（基本同，考虑容器主要指注射剂，暂不在题目中强调）1.6.1 包装材料类型1.6.2 选择依据1.7 质量控制（基本同CDE资料1.7.1 质量标准1.7.2 分析方法1.7.3 分析方法的验证1.7.4 批检验报告1.8 对照品1.9 稳定性（参照CDE资料“1.10 参比制剂1.11 体外评价，例如杂质分析、晶型等）1.12 体内评价用于生物等效性试验的样品处方及生产规模不同规格产品的生物等效性试验情况生物等效性试验设计与实施试验受试者方案偏离安全性评估试验结果生物样本分析测定分析方法验证质量保证1.12.2 临床有效性1.13 综合评价1.14 参考文献1.15附件二、信息汇总表正文及撰写要求1.1 品种概述1.1.1 历史沿革说明同品种原研产品上市背景信息，包括品种治疗领域、国内外上市情况、立题的合理性分析。
提供包括原研药或国际公认的同种药物以及被仿制药的质量概况或文献资料来论证本品剂型、处方组成、生产工艺、包装材料选择和确定的合理性。
1.1. 2 批准及上市情况介绍产品INN名、通用名、商品名等名称批准以及上市后变更情况。
说明再评价品种具体的已上市信息。
包括剂型，规格，批准时间（批准文号）、执行标准、标准号、有效期等内容。
附件2化药仿制药口服固体制剂一致性评价申报资料要求(征求意见稿)第一部分：研究资料信息汇总表（研究综述部分）一、目录1.1 品种概述1.1.1历史沿革（介绍产品的历史沿革，简述原研产品情况）1. 1.2批准及上市情况1. 1.3临床信息及不良反应1. 1.4最终确定的处方、工艺及标准情况1. 1.5生物药剂学分类1.2 剂型与产品组成（CDE格式为2.3.P.1）1.3 产品再评价研究（参照CDE资料“3.2.P.2 产品开发”）1.3.1处方组成1.3.1.1原料药1.3.1.2辅料1.3.2 制剂的再研发（相对处方、工艺有改变的品种）1.3.2.1处方再研发（如有处方改变，详述具体内容）1.3.2.2生产工艺再研发（如有工艺改变，详述具体内容）1.4 生产（参照CDE资料3.2.P.3，删去与注射剂相关的叙述）1.4.1生产商1.4.2批处方1.4.3生产工艺和工艺控制1.4.4关键工艺步骤和中间体的控制1.4.5工艺验证和评价1.4.6 临床试验/BE试验样品的生产情况1.5 原辅料的控制1.6 包装材料（基本同3.2.P.2.4包装材料/容器，考虑容器主要指注射剂，暂不在题目中强调）1.6.1 包装材料类型1.6.2 选择依据1.7 质量控制（基本同CDE资料3.2.P.6制剂的质量控制）1.7.1 质量标准1.7.2 分析方法1.7.3 分析方法的验证1.7.4 批检验报告1.7.5杂质谱分析1.7.6质量标准制定依据1.8 对照品1.9 稳定性（参照CDE资料“3.2.P.7稳定性”）1.9.1稳定性总结1.9.2后续稳定性承诺和稳定性方案（针对有处方和生产工艺改变的品种）1.9.3稳定性数据1.10 参比制剂1.10.1参比制剂的选择1.10.2基本信息1.10.3质量考察1.10.4溶出曲线考察1.10.5溶出曲线长期稳定性考察1.11 体外评价1.11.1质量一致性评价1.11.1.1国内外质量标准收载情况比较(含国内外药典标准、橙皮书等）1.11.1.2关键质量属性研究（影响一致性评价的关键参数，例如杂质分析、晶型等）1.11.1.3参比制剂与被评价制剂的检验结果1.11.2溶出曲线相似性评价1.11.2.1体外溶出试验方法建立（含方法学验证）1.11.2.2不同溶出仪之间结果差异考察1.11.2.3批内与批间差异考察1.11.2.4溶出曲线相似性比较结果1.12 体内评价1.12.1生物等效性（按CDE相关资料要求提供）1.12.1.1 用于生物等效性试验的样品处方及生产规模1.12.1.2 不同规格产品的生物等效性试验情况1.12.1.3 生物等效性试验设计与实施1.12.1.4 试验受试者1.12.1.5 方案偏离1.12.1.6 安全性评估1.12.1.7 试验结果1.12.1.8 生物样本分析测定1.12.1.9 分析方法验证1.12.1.10 质量保证1.12.2 临床有效性1.13 综合评价1.14 参考文献1.15附件二、信息汇总表正文及撰写要求1.1 品种概述1.1.1 历史沿革说明同品种原研产品上市背景信息，包括品种治疗领域、国内外上市情况、立题的合理性分析。
化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）一、申报资料项目（一）概要1.历史沿革2.批准及上市情况3.自评估报告4.临床信息及不良反应5.最终确定的处方组成及生产工艺情况6.生物药剂学分类（二）药学研究资料7.（2.3.P，注：括号内为CTD格式的编号，以下同）制剂药学研究信息汇总表8.（3.2.P）制剂药学申报资料8.1.（3.2.P.1）剂型与产品组成8.2.（3.2.P.2）产品再评价研究8.2.1.（3.2.P.2.1）处方组成8.2.2.（3.2.P.2.2）制剂再研发（适用于处方、工艺有改变的品种）8.2.2.1.（3.2.P.2.2.1）处方再研发8.2.2.2.（3.2.P.2.2.2）工艺再研发8.3.（3.2.P.3）生产信息8.3.1.（3.2.P.3.1）生产商8.3.2.（3.2.P.3.2）批处方8.3.3.（3.2.P.3.3）生产工艺和工艺控制8.3.4.（3.2.P.3.4）关键工艺步骤和中间体的控制8.3.5.（3.2.P.3.5）工艺验证和评价（适用于工艺有改变的品种）8.3.6.（3.2.P.3.6）临床试验/生物等效性（BE）样品的生产情况8.4.（3.2.P.4）原辅料的控制8.5.（3.2.P.5）制剂的质量控制8.5.1.（3.2.P.5.1）质量标准8.5.2.（3.2.P.5.2）分析方法8.5.3.（3.2.P.5.3）分析方法的验证8.5.4.（3.2.P.5.4）批检验报告8.5.5.（3.2.P.5.5）杂质谱分析8.5.6.（3.2.P.5.6）质量标准制定依据8.6.（3.2.P.6）对照品8.7.（3.2.P.7）包装材料8.8.（3.2.P.8）稳定性8.8.1.（3.2.P.8.1）稳定性总结8.8.2.（3.2.P.8.2）后续稳定性承诺和稳定性方案（适用于处方、工艺有改变的品种）8.8.3.（3.2.P.8.3）稳定性数据（三）体外评价9.参比制剂9.1.参比制剂的选择9.2.基本信息9.3.质量考察9.4.溶出曲线考察9.5.溶出曲线稳定性考察（适用于理化性质不稳定品种）10.质量一致性评价10.1.国内外质量标准收载情况比较10.2.关键质量属性研究10.3.参比制剂与被评价制剂的检验结果11.溶出曲线相似性评价11.1.建立体外溶出试验方法11.2.批内与批间差异考察11.3.溶出曲线相似性比较结果（四）体内评价12.（2.5. P）制剂临床试验信息汇总表13.制剂临床试验申报资料13.1.（5.2）临床试验项目汇总表13.2.（5.3）生物等效性试验报告13.2.1.（5.3.1.2.1）空腹生物等效性试验报告13.2.2.（5.3.1.2.2）餐后生物等效性试验报告13.2.3.（5.3.1.4）方法学验证及生物样品分析报告13.3.（5.3.5.4）其他临床试验报告14.参考文献及相关实验数据研究资料二、申报资料项目说明（一）概要1.历史沿革说明同品种原研产品上市背景信息，包括品种治疗领域、国内外上市情况。
化学仿制原料药CTD格式申报资料撰写要求-新旧CTD格式对比（原料药部分）化学仿制原料药CTD格式申报资料撰写要求新旧格式对比一、目录3.2.S 原料药3.2.S.1 基本信息3.2.S.1.1 药品名称3.2.S.1.2 结构3.2.S.1.3 理化性质3.2.S.2 生产信息3.2.S.2.1生产商3.2.S.2.2生产工艺和过程控制3.2.S.2.3物料控制3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制3.2.S.2.5工艺验证和评价3.2.S.2.6生产工艺的开发3.2.S.3 特性鉴定3.2.S.3.1结构和理化性质3.2.S.3.2杂质3.2.S.4 原料药的质量控制3.2.S.4.1质量标准3.2.S.4.2分析方法3.2.S.4.3分析方法的验证3.2.S.4.4批检验报告3.2.S.4.5质量标准制定依据3.2.S.5对照品3.2.S.6包装材料和容器3.2.S.7稳定性3.2.S.7.1稳定性总结3.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案3.2.S.7.3稳定性数据二、申报资料正文及撰写要求3.2.S.1 基本信息3.2.S.1.1药品名称提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS）号以及其他名称（包括国外药典收载的名称），应与中国药典或上市产品收载一致。
3.2.S.1.2 结构提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明，应与中国药典或上市产品收载一致。
3.2.S.1.3 理化性质提供文献（一般来源于药典和默克索引等）收载的原料药的物理和化学性质，具体包括如下信息：性状(如外观、颜色、物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。
列表提供与已上市产品或药典收载标准进行理化性质比较研究的资料。
3.2.S.2 生产信息3.2.S.2.1生产商生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。
仿制口服固体制剂完成生物等效性试验申报生产CTD格式资料撰写整理的考虑
张玉琥高杨田洁张星一
2010年9月国家食药监局发布了关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知（国食药监注[2010]387号），鼓励按CTD格式撰写和提交申报资料。
2011年4月起，药审中心也陆续发布了多项关于CTD格式申报资料技术审评的相关要求。
本文对仿制口服固体制剂完成生物等效性试验（BE试验）申报生产时如何按CTD格式撰写整理申报资料进行讨论，供药品注册申请人参考。
一、仿制口服固体制剂申报生产资料的基本情况及存在的主要问题
长期以来，我国一直对仿制口服固体制剂实行一报两批制度，即先由注册申请人提出临床试验（BE试验）申请，并提交临床前药学研究资料，经技术审评通过后由国家食药监局发给临床研究批件，注册申请人凭批件委托临床试验机构进行BE试验，完成BE试验后将试验报告直接报送药审中心，经技术审评通过后由国家局颁发生产批件。
注册申请人在完成BE试验申报生产时，报送的技术资料往往仅包括BE试验相关资料，即《药品注册管理办法》附件二规定的28-32号资料或者BE试验资料，以及临床批件明确要求需补充研究的相关药学资料。
很少有企业在报生产时同时报送完整的药学研究资料。
我们知道，口服固体制剂的药学研究及BE试验都是整个研发工作的组成部分，二者并不能完全割裂。
制剂处方工艺的合理可行性需要在充分的药学研究工作基础上通过BE试验进一步验证。
另外，在BE试验获得等效性结论后，还需要对大生产规模下生产工艺的可行性进行进一步的验证，质量标准亦可能需要进一步修订完善，并获得进一步的稳定性考察数据。
若申报生产时仅报送BE试验相关资料，就难以支持对产品的安全有效性、质量可控性做出充分恰当的评价，进而影响注册审评的效率。
二、按CTD格式撰写整理申报资料的基本考虑
如上所述，仿制口服固体制剂在申报生产时仅提供BE试验相关资料难以充分支持其技术评价，应当提交完整的药学及BE研究资料。
按CTD格式撰写整理申报资料，建议采取以下方式：
1、按CTD格式撰写整理全部药学研究资料。
注册申请人应当按照CTD格式的相关要求，完整规范地撰写整理全部药学研究资料。
与其他申报生产的资料相比，仿制口服固体制剂申报生产时，CTD 格式申报资料除应当符合国食药监注[2010]387号文的基本要求外，特别需要关注以下几点：
（1）申报资料中应当包括对临床批件中遗留问题的相关补充研究资料。
（2）在产品开发资料中，提供从小试到中试、再到大生产处方工艺研究的详细资料，详细说明研究过程、研究工作中处方工艺的变更情况并提供相关的支持性验证资料，并明确临床期间制剂处方工艺的变更情况并提供支持变更的研究资料。
（3）在产品生产资料中，提供BE试验用样品的处方工艺及生产情况的详细资料。
BE试验用样品应在该制剂的实际生产线或符合GMP要求的中试车间生产，申报资料中应提供BE试验用样品的批生产记录、批分析报告和主要生产设备的型号、生产厂、关键技术参数，详细说明BE试验用样品的生产设备、工艺及批量与拟定的生产线的异同，并分析这些差异是否会影响产品的质量，提供相应的研究验证资料。
（4）制剂质量控制方面，临床期间应当根据与原研制剂的质量对比研究结果、当前的审评技术要求，并参考国内外药典收载的最新版标准对制剂质量标准进一步研究完善。
制剂质量控制资料中，除按CTD格式要求提供研究资料外，应当对临床期间质量标准的变更情况及进一步的研究工作进行说明，提供相关的研究验证资料。
（5）稳定性方面，应提供完整的试验研究资料，包括临床期间进行的后续的长期留样稳定性考察资料，并提供上市后的稳定性研究承诺及研究方案。
若处方工艺有变更，应重新进行变更后产品的加速试验及长期留样稳定性考察。
2、提供规范完善的BE试验资料。
申报生产时应当提供规范完善的BE试验资料。
国内关于BE试验的技术指导原则颁布较早，指导原则中关于试验样品管理、餐后生物等效性试验等方面的要求不够明确，关于Cmax等效的判定标准方面与国际标准尚有差距。
因此，为提高仿制药质量，达到与原研产品质量等同的目标，建议注册申请人及试验机构
可在我国已颁布的指导原则基础上，参考FDA、EMA关于BE试验的技术指导原则以及CDE网站近年来发表的相关电子刊物，规范设计、实施BE试验，并规范整理试验申报资料。
3、缓释制剂等特殊制剂临床期间修改完善处方工艺的情况。
缓释制剂等特殊制剂，由于其剂型特点，即使临床前与原研产品进行了充分的药学对比研究，处方工艺也可能需要临床期间结合体内试验结果进一步修改完善。
也就是说，按照原申报临床的处方工艺制备的制剂，BE试验结果可能未得到期望的缓释特性及生物利用度，需要结合体内试验结果提供的信息，对处方工艺进行修改完善，然后重新进行体内试验，甚至可能需要经过多次处方工艺的调整及修改处方工艺后产品的体内试验，才能得到与原研制剂生物等效的产品。
这种情况下，注册申请人应当在产品开发资料中对每次处方工艺的修改完善情况、处方工艺修改的依据及相应的体内试验结果、最终确定的处方工艺及放大生产验证等情况进行充分阐述，BE试验资料部分亦应当提供进行的每次体内试验（包括预试验）的资料，以支持对品种安全有效性（与原研产品的生物等效性）、质量可控性的充分评价，提高注册审评的效率。
