Ⅱ型糖尿病治疗药物研究进展

"型糖尿病治疗药物研究进展刘浚佟红岩（中国医学科学院中国协和医科大学医药生物技术研究所北京!D D D?D）糖尿病是相当普遍的新陈代谢疾病，分为#型（胰岛素依赖型）和"型（非胰岛素依赖型），其中"型糖尿病人占患糖尿病总人数的/D U以上。

"型糖尿病和胰岛素抗性关系密切，虽然胰岛$V细胞分泌功能损伤是"型糖尿病的根本病理，但是胰岛素抗性是异致其功能下降的主要原因。

胰岛素抗性与"型糖尿病人的肥胖有关，超重使胰岛素抗性恶化，体重减轻会降低血糖、脂肪水平和血压。

胰岛素抗性还影响代谢综合症，又称“W综合症”，包括高血压，脂肪紊乱和冠状、脑及外周血管疾病［!］。

"型糖尿病在饮食和运动等生活方式的改变不能控制血糖水平时，需要求助于药物治疗。

磺酰脲类药物和双胍类药物用于"型糖尿病的治疗已有几十年历史，但磺酰脲类的低血糖和双胍类的酸中毒使两类药使用受限［3，>］。

近几年"型糖尿病治疗药物研究取得很大进展［?!2］，一些优秀品种先后用于临床。

本文依据"型糖尿病治疗药物的作用机制，对近年该领域的研究进展作以简要综述。

!促胰岛素分泌药物!N!新磺酰脲类药物新磺酰脲的研究致力改善临床应用的第二代药物的药理特性。

研究人员用3V氨基杂环制备脲基团时，发现了一系列有显著降糖作用的化合物，并对49V!0D进行了广泛研究。

使用酰氨或内酰氨替代3V氨基杂环，所得化合物有显著和持续降糖作用，通过对这些化合物的筛选，德国4:)K;I*F#&$:A C:5I I)%公司开发了格列美脲（"%$<)M$&$’)）［0］。

格列美脲于!//?年首次在瑞典上市，作为新的口服磺酰脲药物，同第二代磺酰脲代表药物优降糖（"%$6)A K%#<$’)）相比，结合不同于优降糖受体蛋白质，但有相同的促$V细胞分泌胰岛素作用，一天一次给药同其它几个药物一天两次给药作用相似，便于病人服用和提高病人依从性。

格列美脲低血糖发生率低于优降糖，两药都具有较好耐受性。

!N3非磺酰胺类促胰岛素分泌药物氯茴苯酸类（<)R%$*$A$’)）化合物与优降糖的非磺酰脲部分相似，其衍生物通过作用不同于磺酰脲的受体调控!"#敏感的钾离子通道，促进胰岛素的分泌。

$%%&年诺和诺德（’()(’(*+,-.）公司的瑞格列奈（/01234,5,+0）首次在美国上市，是氯茴苯酸衍生物中第一个用于临床的药物。

瑞格列奈为控制就餐时葡萄糖负荷研制［%］。

口服该药吸收完全，血药浓度迅速上升，血浆半衰期短于$小时，肝内代谢，主要从胆汁中排除，所知的代谢产物没有降血糖作用，利于肾功能衰退的病人。

瑞格列奈降糖作用发生快且持续时间短，可使其作用集中在与进餐相关的葡萄糖负荷上，使血糖水平尽可能接近正常。

瑞格列奈与磺酰脲类药物相比，另一个优点在于血糖水平开始降到正常值以下时，效能明显下降，从而减少低血糖发作的可能性。

片剂规格分别为67893、$93和:93，是一快速而高效的制剂，既可以单独用药，也可以与甲福明等联合使用。

苯丙氨酸的立体异构衍生物或称为!取代的苯丙酸类化合物，$%%%年&月首先在日本上市的’2;034,5,+0（!<=$>>），同瑞格列奈相似，有比磺酰脲更快的降血糖作用和更短的作用时间。

?"@<>A 8&:代表另一类化学结构，它能剂量依赖的降低"型糖尿病人禁食和餐后阶段的血糖，果糖胺和B C !$D水平。

$7E 其它促胰岛素分泌药物类胰高血糖素肽<$和!:<肾上腺素拮抗剂都有促胰岛素分泌作用。

类胰高血糖素肽<$（F 4G D 23(5<H ,.0#01;,+0<$，F H #<$）是前胰高血糖素分子的片段，体外和体内均证实两个短的类胰高血糖素肽<$，（A <E A ）和（A <E >）酰胺是强的葡萄糖依赖胰岛素分泌刺激剂。

F H #<$（A <E >）酰胺自小肠，具有胰降血糖素的功能，如餐后释放和增强胰岛素分泌。

它同样抑制胃排空速率。

F H #<$还可能促进使用最大剂量降糖药失败的"型糖尿病人胰岛素的分泌。

它主要而独特的优点在于正常血糖浓度时不进一步降低血糖，没有低血糖的危险。

无论静脉输注还是皮下注射都能降低"型糖尿病人的禁食和餐后高血糖。

F H #<$的主要缺点是作用时间短和它的给药方式，作为肽类必须胃肠道外给药。

一天注射一次延缓吸收的F H #<$制剂是合理并实用的治疗方案，其它药物动力学技术目的在于达到正常的血药浓度，可以经皮或经上皮给药。

从长远来看，开发口服F H #<$受体非肽类拮抗剂是开发糖尿病药物很好的策略。

肾上腺素通过#<细胞上的!:<肾上腺素能受体抑制胰岛素的分泌，对未患糖尿病人和患糖尿病人给予!:<肾上腺素拮抗剂，使葡萄糖诱导的胰岛素分泌增加。

一些用于该类研究的咪唑衍生物使血压明显升高，降低了对该类化合物的研究兴趣。

:改善胰岛素抗性的药物（胰岛素增敏剂）:7$噻唑烷二酮类药物噻唑烷二酮类（;I ,2J (4,+,50+,(50-）化合物通过作用于专一的调节脂肪细胞内涉及控制糖和脂肪代谢基因的核受体（##!/$），增强胰岛素的作用，促进外周组织对葡萄糖利用，抑制肝糖原异生，达到降糖目的［$6，$$］。

$%%A 年首先在日本上市的曲格列酮（;*(34,;2J (50）是第一个上市的噻唑烷二酮类药物［$:］，临床证实曲格列酮能够剂量依赖地降低B C !$D ，血糖和血浆胰岛素水平，而没有发生体重增加和药物相关的低血糖。

值得注意的是，一些胰岛素抗性综合症，例如脂肪紊乱和高血压也得到改善。

曲格列酮因作用机制的优越性显示了广阔的应用前景，但上市后出现的肝副作用，先后从英国和A四川生理科学杂志:66$；:E （$）美国、日本撤出。

!"""年，#$%相继批准了马来酸罗格列酮（&’()*+),-.’/01-+0-,0）和吡格列酮（2)’*+),-3.’/0）。

两药各具特点，罗格列酮的体外活性是曲格列酮的!44倍，是一高效制剂；而武田公司认为他们的吡格列酮才是真正的第一个该类药物，只需一天一次给药。

正处于开发中的还有56674!，8!9:97;，<;=:=="，1>377和?19:@等。

9A 9其它改善胰岛素抗性的药物由于胰岛素抗性对!型糖尿病的重要影响，胰岛素增敏剂的研究得到了充分的重视。

脂肪干扰剂，胰高血糖素拮抗剂，钒类化合物和抗6B #"药物都能够改善胰岛素的抗性，但尚处于研究初期，仍存在许多问题。

大多数糖尿病人都超重，他们过量的脂肪作为非酯化脂肪酸（/’/0(,0C )D )0E D -,,F -G )E (，B H 3#%）的来源，破坏由胰岛素调节的对B H #%从脂肪组织释放的抑制作用，成为胰岛素抗性的一个主要因素。

B H #%增加通过削弱外周组织对葡萄糖的利用，糖原异生和肝糖输出增加，导致高血糖。

减少B H #%的浓度与干扰脂肪酸的氧化都成为改善胰岛素抗性新的研究策略。

糖尿病通常使循环中的胰高血糖素水平升高。

许多有力的证据表明，禁食和就餐阶段胰高血糖素过多刺激肝葡萄糖生成导致!型糖尿病人高血糖。

许多原因使胰高血糖素成为有吸引力的药物靶点。

阻断胰高血糖素的作用可以通过阻止其合成、分泌或同靶细胞作用的任何环节实现。

最直接的方法是使用胰高血糖素的类似物或非肽物阻止受体与胰高血糖素结合。

尽管胰高血糖素拮抗剂可能是!型糖尿病重要的新治疗手段，临床前研究中仍然存在大量问题，目前没有该类化合物进行临床研究。

钒类化合物在体内和体外均显示出胰岛素类似物的性质［!I ］。

在钒化合物的生理作用中，它能刺激脂肪细胞和骨骼肌细胞中的葡萄糖的摄入，糖原合成和糖氧化。

最近研究证实，肥胖有胰岛素抗性的!型糖尿病患者口服硫酸钒74J *一天两次，治疗I #=周，能改善肝和外周胰岛素敏感性和降低血浆葡萄糖水平，对非糖尿病肥胖没有这一作用。

这些作用停药后仍持续9#=周，治疗初期观察到胃肠道副作用，随后消失，表明钒类化合物值得进一步研究。

对动物和人都观察到脂肪组织产生过量的6B #"能够损害骨骼肌中胰岛素的作用［!=］。

给予鼠抗6B #"药物，能显著增强胰岛素敏感性并降低血浆胰岛素，血糖和B H #%水平。

抗6B #"药物对人是否有这一作用尚须证实。

=减缓糖吸收的药物=A !"3糖苷酶抑制剂"3糖苷酸（"3*+K G ’()E -(0）抑制剂通过竞争性的抑制小肠"3糖苷酶，阻止不可吸收的多糖转变为可吸收的单糖，推迟和降低餐后血糖水平及相应的血浆胰岛素水平。

"3糖苷酶的抑制剂属于抗高血糖药而非降糖药，不会导致低血糖。

L -F0C 公司的阿卡波糖（%G -C M ’(0）是第一个应用的"3糖苷酶抑制剂，是微生物来源的伪四糖。

伏格列波糖（N ’*+)M ’(0）是伪寡糖的衍生物。

!型糖尿病患者一天三次饭前口服阿卡波糖（!44J *）或伏格列波糖（4A 9#4A I J *）均能观察到血糖值和O M %!G 明显下降，长期给药效果持续，对饭后血中胰岛素的变化也有显著的抑制作用。

!"";年德国上市的米格列醇（1)*+),’+）是一个新的"3糖苷酶抑制剂［!7］，是具有简单的葡萄糖相关结构的!3脱氧野霉素（E 0’P F /’Q )C )J FG )/）的母@四川生理科学杂志944!；9I （!）体衍生物。

米格列醇对胃肠道的!!糖苷酶作用与阿卡波糖相似，但它几乎可以完全吸收。

"#$淀粉不溶素类似物淀粉不溶素是一%&个氨基酸的多肽，和胰岛素一起由"!细胞合成和分泌，有代谢作用。

’()*+,公司的-./(*+,0+12是合成的人淀粉不溶素类似物，目前正在进行#期临床。

3./(*+,0+12的主要作用是延缓胃排空，从而抑制胃肠道的消化吸收，还可以减少食物诱导的胰高血糖素的释放。

无论静脉输注还是皮下注射，都能显著降低餐后高血糖，同时使血浆乳酸和血清胰岛素浓度有所下降。

尽管-./(*+,0+12的作用机制很有吸引力，但一天三次注射给药可能会成为大范围$型糖尿病人接受的障碍。

总之，近年在对传统的$型糖尿病治疗药物作用机制认识加深的同时，又有几类不同于传统药物作用机制的治疗药物进入临床应用，成为$型糖尿病药物治疗的重要手段，更有利于根据患者的不同病情合理选用药物。