KRAS突变型肺腺癌安卓健治疗案例(转载)

EGFR野生型KRAS突变型肺癌患者服用安卓健有效“晚期肺癌多发转移，身体状态差，EGFR基因突变检测结果为阴性(野生型)。

”家住江苏省泰兴市的李某回忆自己四年前被确证为晚期肺腺癌的情境时说到。

两年前，年近50的李某因咳嗽、咯痰带血和胸背部疼痛原因被儿女送入当地医院进行检查，由于上述状态已经持续一个多月，李某家人对检查结果已不乐观，却没料到结果如此让人沮丧。

当时的检查结果显示：李某入院时机体状态差，乏力、咳嗽、胸闷、气短症状明显，PS评分3分。

医生考虑李某不能耐受全身化疗，且基因突变检测结果为阴性，主治医生非常负责任地表明态度，不建议其进行易瑞沙、特罗凯等EGFR-TKI靶向药物治疗。

医生建议李某回家以中医药进行调理，以期延长生存期。

李某一家对此结果表示难以接受，中药的调理效果甚微。

李某的儿女开始求助于一些癌症论坛，在论坛里听说，EGFR野生型也有可能服用易瑞沙有效。

无可奈何之下，尽管医生一再强调EGFR野生型服用易瑞沙无效甚至可能会因为原发性抗药而耽误治疗的情况下，李某一家还是决定使用易瑞沙进行分子靶向治疗。

易瑞沙治疗几天后李某咳嗽、胸背部疼痛症状缓解，3周后患者咳嗽、胸背部疼痛、腹胀症状进一步缓解，未再咯血，双侧颈部及锁骨上肿大淋巴结消退，肺部肿瘤有所缩小，总体疗效判定为部分缓解。

治疗过程中，李某出现了不同程度呕吐、腹泻、皮肤溃烂、指甲变形等不良反应，但由于初期易瑞沙对肺部肿瘤显现出的不错疗效，李某及家人决定继续服用易瑞沙治疗。

无奈天不从人愿，易瑞沙服用2个月后，李某肺内病灶增大，腹腔积液严重，并伴随多发骨转移，病情判定进展，遂立即停止易瑞沙的治疗。

“吃易瑞沙那段时间副作用太大了，导致他的精神状态很不好。

”李某妻子回忆时说到，“后来易瑞沙抗药了，我们也不求肿瘤能完全治愈，但是希望能减轻他的痛苦，多过几年安稳日子。

”为寻求更佳的治疗方案，李某一家来到上海就医，其主治医生是国内肺癌的权威专家之一。

ras基因是常见的原癌基因，kras是ras基因的一个分类。

ras基因家族有三个成员，分别是H2ras,K2ras,N2ras，其中K2ras的第四个外显子有A,B两种变异体。

各种ras基因具有相似的结构，均由四个外显子组成，分布于全长约30kb的DNA上。

它们的编码产物为相对分子质量2。

1万的蛋白质，故称为P21蛋白。

目前已证明，H2ras 位于人类11号染色体短臂上（11p15。

1～p15。

3),K2ras位于12号染色体短臂上（12p1。

1～pter),N2ras位于1号染色体短臂上（1p22～p32），除了K2ras第四个外显子有变异外，每个ras基因编码P21的序列都平均分配在四个外显子上，而内含子的序列及大小相差很大，因而整个基因也相差很大，如人K2ras有35kb长，而N2ras长为3kb。

由于有两个第四号外显子，K2ras可以两种方式剪接，但编码K2ras2B的mRNA含量高。

除K2ras2B含有188个氨基酸外，其他两种Ras蛋白均含有189个氨基酸。

很多的患者更加的关心，kras基因在哪些癌症上比较突出。

研究表明约30%的人类恶性肿瘤与RAS基因突变有关，ras突变后的产物可以一直处于活化状态。

在白血病，肺癌，直肠癌和胰腺癌中，k-ras突变均很常见，其中直肠癌中30%-35%患者有突变。

其与肿瘤细胞的生存，增值，迁移，扩散，血管生成均有关系。

k-ras基因分为突变型和野生型，常见突变位点为K-RAS基因2号外显子的12号密码子和13号密码子上，3号外显子的61号密码子，其中有7个突变热点：G12C、G12R、G12S、G12V、G12D、G12A、G13V/D.这7种突变占到了90%以上。

那么kras一旦突变如何来选择药物呢？EGFR的靶向药物有：Iressa，Tarceva，西妥昔单抗Cetuximab（爱必妥，ERBITUX）、帕尼单抗panitumumab （Vectibix）。

20%-30%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者存在KRAS基因突变，其中腺癌患者突变比例较高。

但由于在病情分期、治疗方案以及生物标记物状态方面都存在分歧，对于非小细胞肺癌患者KRAS基因突变的预后与预测价值存在一定争议。

RAS自发现至今已近50年。

1964年科学家先在大鼠肿瘤细胞中发现，到1982年也在人类肿瘤细胞中发现，不仅三成种类癌症跟它有关，有些癌症发生RAS变异的几率很高，例如胰腺癌达到90%，大肠直肠癌45%，血癌30%。

RAS基因指导生成的同名蛋白质控制细胞中分化与代谢等生理作用，一旦产生变异，将会高度刺激癌细胞成长与分化。

根据先前的研究发现，RAS的活性来自于蛋白质后修饰作用以及其与细胞膜的结合，这需要“脂肪酸转移酵素”的参与，安卓健的作用即在于阻挠这个过程，当RAS因此无法活化，也就能抑制癌细胞生长。

安卓健的成分是Antroquinonol，可说是台湾独有的天然化合物，因为它萃取自牛樟芝。

牛樟芝又称为牛樟菇，是一种木材腐朽真菌，只生长在台湾本土的老龄牛樟数上，透过牛樟芝发酵菌丝体可以分离得到Antroquinonol，由于只在台湾生长，近水楼台地有关Antroquinonol的研究似乎台湾占了地利之便。

不仅国鼎生技用了11年时间研究Antroquinonol，国内其他研究单位也有相关的研究。

国防医学院航太及海底医学研究所助理教授贾淑敏一份刊登在“自由基生物学与医学”（Free Radical Biology and Medicine）的研究指出，Antroquinonol能够阻碍多种肾脏方面的病变，例如急速肾小球增生，或是阻碍免疫球蛋白A型肾炎的快速发展，原理在于Antroquinonol可以促进Nrf2的抗氧化反应，以及抑制T细胞及活化发炎现象的NLRP3炎性体。

国鼎近日宣布，抗肺癌RAS标靶新药安卓健获美国FDA核准，将进入二期临床试验。

董事长刘胜勇表示，由于该药物符合突破性疗法及适应症无药可医等条件，将争取完成二期临床试验后，直接送FDA申请药证，力拼2017年上市。

【分享】KRAS突变肺腺癌治疗经历我本人是医务工作者，患者是我姨妈，52岁，2012年9月确诊为肺腺癌Ⅲa 期。

当时入院查肿瘤标志物有轻度升高，CEA：13.37ng/ml，CA125：61U/ml，CA19-9：40.52 U/ml，Cyfra21-1：83.5μg/L。

肺部CT显示肿瘤大小约为3.5*2.6*2.4cm。

9月12日安排了手术，还比较顺利，病灶大部分切除。

术后对残余病灶进行了2期的多西他赛+卡铂的化疗，但效果不好，副作用也很大，最后停掉了。

之后的1个月里一直在服中药（北沙参24克、白术12克、冬虫夏草15克、茯苓15克、陈皮10克、半夏12克、五味子12克，猪苓24克、半枝莲30克、白花蛇舌草30克、山慈姑15克）。

在2013年1月的复查中发现有对侧肺转移及多处骨转移（肋骨、腿部骨骼），并伴有少量胸腔积液。

医生安排做4次放疗，由于骨头疼痛还打了几次唑来膦酸。

此时肿瘤标志物指标值为：CEA：327.6ng/ml，CA125：528.2U/ml，CA19-9：643.2U/ml，Cyfra21-1：496.4μg/L。

当时医生还让穿刺做了EGFR及KRAS基因检测，检测结果为KRAS12号密码子突变、EGFR野生型，医生说这种情况易瑞沙通常是不适用的，有效率会很低，但也存在个别有效的案例，可以做尝试。

考虑了许久，还是不想冒这个风险。

放疗结束后复查，病灶有一定的缓解，但无法长期靠放疗来维持。

当时也是一直在想办法，后来有朋友给我们介绍了一个还在做临床的新药安卓健，我们就打电话咨询了一下，了解到它是一个在研的RAS抑制剂，属于靶向药物，I期临床中药物安全性及有效性都得到了证实，对非小细胞肺癌效果不错，关键是副作用很小。

由于安卓健是目前针对KRAS突变的唯一靶向药，所以非常适合姨妈的情况，我们觉得不管怎样还是试一下，这也是一个机会。

遂于2013年6月开始服用安卓健。

服药前肿瘤标志物检查结果为：CEA：469.1ng/ml，CA125：573.8U/ml，CA19-9：702.5U/ml，Cyfra21-1：413.3μg/L。

KRAS突变靶向新药安卓健常见问题1.安卓健用途说明安卓健是一个广效性治疗癌症新药，应用在治疗肝癌、肺癌、腺癌、乳癌、胃癌、前列腺癌、骨髓癌、皮肤癌等癌症及其转移自体免疫疾病：红斑性狼疮、类风湿关节炎、过敏、肝功能免疫不全、僵直性关节炎等。

任何阶段都可以有效抑制，癌病于1~3 期最佳，第四期及转移，先抑制转移情况，再对病源长期治疗。

2.临床反应说明：(1) 化疗、放疗患者可否同时使用？安卓健对化、放疗患者有两种作用：①降低副作用、使白血球维持正常，不因放、化疗而降低，保护免疫系统。

②增强化、放疗的效果，因为安卓健可使癌细胞凋亡及抑制增生，配合化、放疗将更彻底使癌细胞得到控制。

最佳为Taxol（泰素、紫杉醇）或其他化疗药物。

(2) 标靶治疗可否同时使用？两者同时使用，没有不良反应，但效果不知，因为如服用Iressa(易瑞沙）或Tarceva(特罗凯）患者，因血管受伤害，所以合作效果不明显，建议先使用安卓健后再综合考虑。

(3) 安卓健可以保护肝、肾功能及其他脏器，包括心血管。

但是标靶治疗会破坏血管系统及肝脏功能，因此不建议病人使用标靶治疗。

如欧洲、美国禁用Iressa(易瑞沙），因此将Iressa(易瑞沙）放在一线药物治疗病人应三思，避免机能无法回复而丧失任何可能治疗机会。

3.病人使用的经验(非正式临床统计)(1) 肺癌：可快速使病人回复正常，且防止及杀死转移的癌细胞，没有任何病人有其他副作用发生身体危害，病人使用数：300 人，最长服用3 年5个月，痊愈率55%，稳定比例(含治愈率)6 个月为80%，比较现有上市或研发中新药为目前最好的抗癌天然化合物。

(2) 肝癌：是唯一有效的化合物。

(3) 乳癌：手术前后都可以使用，如3 公分以内建议先服用后缩小则可免切除危机，如3 个月来缩小可手术，配合化放疗使用可减少化放疗次数并提高治愈率，应该先使身体回复良好，再审慎选择，可以单一治疗到完全康复，可参考CEA 值（血清癌胚抗原值）及肿瘤大小，作为有效依据。

KRAS和EGFR检测在肺癌综合治疗中的作用在过去的几年里，我作为一名肺癌患者的治疗师，亲眼见证了KRAS和EGFR检测在肺癌综合治疗中的重要作用。

在这篇文档中，我将分享一些实际的案例，以及这些案例如何在治疗过程中得到改善。

KRAS基因突变在非小细胞肺癌（NSCLC）中非常常见，特别是在腺癌患者中。

KRAS突变是驱动肿瘤生长的关键因素之一，因此，针对这一靶点的治疗策略对于改善患者预后至关重要。

案例一，是一位65岁的女性患者，被诊断为肺腺癌。

通过基因检测发现她携带了KRAS G12D突变。

基于这个结果，我们为她选择了针对KRAS突变的抑制剂。

在经过一段时间的治疗后，她的病情得到了明显的缓解，肿瘤体积缩小，生活质量得到了提高。

另一个案例是一位70岁的男性患者，同样被诊断为肺腺癌，基因检测发现他携带了KRAS G12V突变。

我们为他使用了针对KRAS突变的抑制剂，治疗效果显著，他的病情得到了控制，生活质量明显提高。

除了KRAS检测，EGFR突变检测也在肺癌治疗中发挥着重要作用。

EGFR突变在亚裔肺腺癌患者中较为常见。

案例三，是一位55岁的女性患者，被诊断为肺腺癌，基因检测发现她携带了EGFR L858R突变。

我们为她选择了针对EGFR突变的抑制剂，治疗效果非常好，她的病情得到了明显的缓解，生活质量得到了提高。

另一个案例是一位60岁的男性患者，同样被诊断为肺腺癌，基因检测发现他携带了EGFR T790M突变。

我们为他使用了针对EGFR T790M突变的抑制剂，治疗效果显著，他的病情得到了控制，生活质量明显提高。

在肺癌综合治疗中，KRAS和EGFR检测起到了关键作用。

通过针对这两个靶点的抑制剂，许多患者的病情得到了改善，生活质量得到了提高。

然而，我们也注意到，由于耐药问题的出现，治疗过程中可能需要进行多次基因检测，以调整治疗策略。

重点和难点解析：在上述案例中，有几个关键的细节需要我们重点关注。

基因检测在肺癌治疗中的重要性不言而喻。

安罗替尼治疗KRAS突变型晚期肺腺癌1例苏雨栋;孟昭婷;徐晓燕;王心悦;左冉;侯云霞;李凯;陈鹏【摘要】近年来,晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者逐渐增多,治疗方法也明显增多,然而,目前对于靶向治疗表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)/间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)耐药或化疗失败的三线及以上患者,国内外并没有标准的治疗方案,临床治疗效果也不尽如人意,安罗替尼是一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂,可强效抑制血管内皮细胞生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor, PDGFR)、纤维母细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor, FGFR)和c-Kit等多个靶点,ALTER0303是一项关于安罗替尼作为晚期NSCLC三线治疗方案的临床研究,结果显示安罗替尼能显著延长晚期NSCLC患者的总生存期(overall survival,OS)和无进展生存期(progression-free survival, PFS),本文报道安罗替尼治疗KRAS突变型晚期肺腺癌1例.%In recent years, the number of advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients has gradually increased, and the treatment methods have also been significantly increased. However, there are no standard treatment plans at home and abroad for third-line and above patients who are refractory to targeted therapy epidermal growth factor receptor (EGFR)/anaplastic lymphoma kinase (ALK) or chemotherapy. The clinical treatment effect is also not satisfactory. Anlotinib is a novel TKI targeting the vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR), fibroblast growth factor receptor (FGFR), platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) and c-Kit.ALTER0303 trail, phase III study has demonstrated that Anlotinib significantly prolonged overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) in advanced NSCLC patients as 3rdline treat-ment.Here we report a case of advanced lung adenocarcinoma harboring KRAS mutation treated with Anlotinib.【期刊名称】《中国肺癌杂志》【年(卷),期】2018(021)005【总页数】3页(P428-430)【关键词】安罗替尼(Anlotinib);肺肿瘤;晚期肺癌【作者】苏雨栋;孟昭婷;徐晓燕;王心悦;左冉;侯云霞;李凯;陈鹏【作者单位】300060 天津,天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤内科,国家肿瘤临床医学研究中心,天津市肿瘤防治重点实验室,天津市恶性肿瘤临床医学研究中心;300060 天津,天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤内科,国家肿瘤临床医学研究中心,天津市肿瘤防治重点实验室,天津市恶性肿瘤临床医学研究中心;300060 天津,天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤内科,国家肿瘤临床医学研究中心,天津市肿瘤防治重点实验室,天津市恶性肿瘤临床医学研究中心;300060 天津,天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤内科,国家肿瘤临床医学研究中心,天津市肿瘤防治重点实验室,天津市恶性肿瘤临床医学研究中心;300060 天津,天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤内科,国家肿瘤临床医学研究中心,天津市肿瘤防治重点实验室,天津市恶性肿瘤临床医学研究中心;300060 天津,天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤内科,国家肿瘤临床医学研究中心,天津市肿瘤防治重点实验室,天津市恶性肿瘤临床医学研究中心;300060 天津,天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤内科,国家肿瘤临床医学研究中心,天津市肿瘤防治重点实验室,天津市恶性肿瘤临床医学研究中心;300060 天津,天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤内科,国家肿瘤临床医学研究中心,天津市肿瘤防治重点实验室,天津市恶性肿瘤临床医学研究中心【正文语种】中文1 临床资料患者男性，70岁，无吸烟史。

安卓健有望成为KRAS突变标准治疗方案RAS基因是人体肿瘤中常见的致癌基因，RAS基因家族由KRAS、HRAS 和NRAS组成，基因家族各成员间同源性可达85%。

RAS基因编码p21蛋白，分子量为21KD，参于传导细胞增殖信号的调控系统。

KRAS突变在非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌中常出现。

对KRAS基因突变的检测，可以为肿瘤患者的个体化治疗提供更确切的依据，也是判断预后、确定治疗方案的重要依据。

KRAS基因是野生型还是突变型，将传统意义上的一种疾病被分成两种独立的疾病。

研究显示，结直肠癌患者KRAS突变型约占40%，非小细胞肺癌患者KRAS突变型约占22%，这类患者不能从抗EGFR治疗中获益，反而徒增不良反应危险和治疗费用。

而KRAS野生型患者就很有可能从这类药物治疗中获益。

同时这些研究结果被写入了美国NCCN临床实践指南，将KRAS突变的重要性更醒目的呈现在世人眼前。

2008年10月，KRAS基因突变检测被写入《美国国立癌症综合网络(NCCN)结直肠癌临床实践指南》。

该指南明确指出两点，一是所有转移性结直肠癌患者都应检测KRAS基因状态，二是只有KRAS野生型患者才建议接受EGFR抑制剂（如西妥昔单抗和帕尼单抗）治疗。

2009年7月15日，美国FDA批准了对帕尼单抗和西妥昔单抗的说明书的修改，在西妥昔单抗和帕尼单抗说明书的“适应证和用法”部分明确指出，KRAS 基因第12或13密码子突变的患者接受治疗无生存获益；不推荐这两种表皮生长因子受体（EGFR）抗体用于KRAS基因突变的转移性结直肠癌（mCRC）患者治疗。

根据这一提示，临床医生可以将KRAS基因突变的患者排除在接受抗EGFR 单抗治疗之外，重新安排其接受其他药物替代治疗，避免对不能获益的患者进行不必要的治疗。

2009年，《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》明确指出：当KRAS基因发生突变，则不建议病人使用厄洛替尼（Erlotinib）进行分子靶向治疗。

【转载】KRAS突变非小细胞肺癌新药治疗病情缓解一例×××医院肿瘤科主任医师周××患者男，1971年生，因无明显诱因出现刺激性咳嗽、痰中带血2013年3月12日入当地医院，CT检查示右肺部肿物。

之前身体健康，无手术史，吸烟史20年。

入院时未见远处转移。

术中发现右肺门右肺动脉干处大块肿物，术中决定行右全肺切除术，病理诊断为右肺非小细胞癌，IIIA期。

术后患者与家属沟通，由于患者体质较差，考虑化疗可能导致机体免疫力下降，引起左侧肺部感染，患者拒绝术后化疗。

基因检测EGFR基因18、19、21外显子未检测到突变，KRAS基因12密码子检测到突变，13密码子未检测到突变。

由于EGFR基因未检测到突变，主治不建议服用抗EGFR药物。

患者尝试新药安卓健治疗。

（注：安卓健为临床新药，属KRAS突变靶向药。

）考虑患者KRAS基因12密码子检测到突变，主治未持否定意见。

患者于3月25日开始服用安卓健进行针对性治疗。

治疗情况：3月22日药物服用前血常规及肿瘤标志物指数较多异常。

服用药物一个月有所改善。

至2013年9月28日血常规指数完全正常，肿瘤标记物均在正常值范围内。

服用前（3月22日）血常规报告：服用前（3月22日）肿瘤标记物：服用二个月（5月27日）血常规报告：服用二个月（5月27日）肿瘤标记物：服用四个月（7月26日）血常规报告：服用四个月（7月26日）肿瘤标记物：服用六个月（9月28日）血常规报告：服用六个月（9月28日）肿瘤标记物：总结：2012年12月的《外科肿瘤学年鉴》(Annals of Surgical Oncology)中吴一龙教授率领的一项研究表明：KRAS基因突变为肺癌患者不良预后因素之一。

该研究中KRAS基因突变组、EGFR 基因突变组以及野生型KRAS/EGFR组患者的整体存活期分别为14.47个月、20.57个月以及42.73个月。

目前医学界尚无针对KRAS突变肺癌标准治疗方案。

肺癌靶向药物有望解决KRAS基因突变
肺癌一直以来都是全球癌症治疗的重点，其中，靶向治疗正逐渐占据晚期
肺癌治疗手段的主要地位，相关研究已经数不胜数。

但由于靶向药物具有针对性，因此，无法应用于同时出现其他基因突变的肿瘤。

癌症驱动基因多种多样，若要研发出针对各类基因的靶向药物，还是困难重重的。

广东省人民医院副院长吴一龙教授介绍说，在癌症发生机制上，吸烟所致
肺癌多走“KRAS途径”；非吸烟所致肺癌则多走“人体表皮生长因子（EGFR）途径”。

肺癌到晚期已经没有做手术的机会，只能靠药物治疗，走K-ras这条路的肺癌对化疗药物不敏感，化疗有效率只有30%~40%，目前临床尚无相应的靶向治疗药物；走EGFR这条路的肺癌则有很多药物选择，除了化疗，还有不少靶向治疗
药物。

吴一龙说：“老天是公平的，吸烟所致肺癌药物很难治，但只要不吸烟就能
有效预防；而不吸烟的人受环境污染等因素的影响也会得肺癌，但有效的药物
比较多。

”
近期，台湾企业研发的首个RAS抑制剂安卓健已经进入美国FDA二期临床试验。

RAS基因包含KRAS、HRAS、NRAS，肺癌最多见的则为KRAS基因突变。

KRAS突变多年来都未得到解决，药物研发屡屡失败，因此造成KRAS突变患者无药可用
的困境。

如今新药物的出现给许多患者带来了希望，安卓健一期临床中安全性
及初步有效性都已得到证实，而且是目前副作用最小的靶向药物，未来不乏是
患者一个很好的用药选择。