药物合成习题及答案3

药物合成反应 第三章 酰化反应习题参考答案

第三章 酰化反应习题参考答案

一、简述题

1．何谓酰化反应？常用的酰化剂是哪种类型化合物？

参考答案：在有机分子中的碳、氧、氮、硫等原子上引入酰基的反应称为酰化反应。常用的

酰化剂包括羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯、酰胺、烯酮等。

2．一般Claisen酯缩合反应选用与羧酸酯的烷氧基相同的醇钠作为缩合催化剂，为什么？但

对于只有一个α-H的羧酸酯的Claisen反应，往往须选用比醇钠强的多的碱，如NaOH、PhCNa

等，才能完成反应，请予解释。

参考答案：选择与羧酸酯的烷氧基相同的醇钠主要是避免由于酯交换反应而得混合物；对于

α位只有一个氢的酯，酯缩合反应产物β酮酸酯的α位无活性氢，不能烯醇化，从而对缩合

反应平衡的移动不利，醇钠的碱性不足以转化酯羰基烯醇化所以很难完成这类酯的Claisen

反应。Claisen反应机理请参阅p157。

3．什么叫Vesley酯化法？Vesley法的主要优点是什么？

参考答案：Vesley等采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙催化酯化反应，可加快反应速度、提

高收率。

4．简述试剂DCC的结构特点及主要用途。

参考答案：DCC的全称是dicyclohexylcarbodiimide, 结构式如下： NCN 可以与有一定酸性的羟基加成，形成活性酯或活性酚醚作为烃化试剂或酰化剂使用。

DCC在强烈条件下可使酚-醇偶联即酚的烃基化（生成酚醚——上一章）及生成酸酐。DCC

最常用于多肽合成中羧基-胺偶联生成肽。所以DCC是一个在药物合成中非常重要的脱水缩

合试剂。

5．用于酯化反应的活性羧酸酯（酰化剂）主要有哪些类型？其结构上的共同特点是什么？

参考答案：用于酯化反应的活性羧酸酯（酰化剂）主要有：羧酸硫醇酯，羧酸吡啶酯，羧酸

三硝基苯酯，羧酸异丙烯酯，1-羟基苯并三唑的羧酸酯。*关于活性酯试剂的共同特点归纳

如下：活性酯是不稳定化合物，构成的活性酯羰基的亲电性较强；形成活性酯的醇部分一般

是个良好的离去基团，离去后或是一个酸性较强的醇（如羧酸三硝基苯酯中的离去基团三硝

基苯酚），或是一个稳定的非醇类化合物（如甲基吡啶酮、丙酮等），从而促使酯交换完全。

6．在使用混合酸酐酰化剂时，一般期望转移的酰基部分与另一部分相比有什么差别？

参考答案：如羧酸－三氟乙酸混合酸酐和羧酸-磺酸混合酸酐等，羧酸的酸性一般较弱，其

共轭碱的离去能力较差；另一部分酸的酸性较强（三氟乙酸、对甲苯磺酸等），其共轭碱（酸

根负离子）是比较好的离去基团。还有一种情况是利用空间位阻作用，控制两个酸性差别不

大的混合酸酐的选择性转移酰基。如2,4,6-三氯苯甲酸与羧酸形成的混合酸酐。

7．氰化银（AgCN）可用于强化酰氯的酰基化能力，请说明其作用原理。

参考答案：银离子的可极化性诱导卤素氯离子极化，促使酰氯结构中的碳氯键的断裂（氯的

离去能力增加），从而增强酰氯的酰化能力。

8．试比较α-卤代乙酰基与未取代的乙酰基在用作乙酰基保护基使用时的适用性。

参考答案：常用的α-卤代乙酰可以是RCO－（R=ClCH2－、Cl2CH－、Cl3C－、CF3－、等）。

α-卤代乙酰化与未取代的乙酰基比较，由于卤素的引入使羰基碳原子的亲核性增强而易于水

解，故可利用这一性质进行选择性脱除（如保留乙酸酯、苯甲酸酯基），且反应温度低，收

率高。

9．简述羧酸为酰化剂制备酰胺的反应历程（用反应式表示）、反应的特点及其适用性。

1药物合成反应 第三章 酰化反应习题参考答案

参考答案：羧酸与胺在高温下脱水生成酰胺。在常温下羧酸与胺成盐，使胺的亲核能力下降。 RCOOH + R'R"NHRCOONH2R'R"

CO

NHR'R"OHRRCONR'R" + H2O

反应特点：可逆反应，要完成转化通常采取除去低沸点产物（在这里是高温脱水）。

反应适用性：原料成本低，但不适于热敏性原料（酸或胺）。

10．简述碳酰二咪唑（CDI）的用途。 参考答案：碳酰二咪唑（CDI）与羧酸反应形成的活性酰胺可作为酰化试剂。该酰化试剂的优点：与胺或氨基酸反应的收率高、消旋化倾向低、副产物咪唑和二氧化碳易于除去。

NCONNN+ RCOOHNNRCONHN+ CO2+

CDI 11．写出以下保护基缩写所代表的中、英文全称及结构式。

（1）Cbz （2）Boc （3）Fmoc

参考答案：(1) Cbz = Benzyloxycarbonyl，苄氧羰基；(2) Boc = t-Butylcarbonyl，叔丁氧羰基；

(3) Fmoc = 9-Fluorenylmethylcarbonyl，9-芴甲氧羰基。 H3CCCH3

CH3OCOH2COCO

CH2OCOCbzBocFmoc

12．简述Gattermann反应（用反应式表示）及Schmidt改进法的主要内容。

参考答案：

rH + HCN + HClZnCl2 or AlCl3ArCHNH HClH2OArCHO + NH4Cl A

Schmidt改进法：用无水氰化锌和氯化氢代替无水氰化氢，既避免了HCN的使用，而且反应

也更为顺利。

13．在以下Dieckmann反应中，选用的催化剂具有什么特点？说明选用的理由。

O

BzlOOCOOMe

COOMeOMeBzl

(Me3Si)2NNaO

BzlOOOMeBzl

OCOOMe(77%)

参考答案：催化剂是N,N-二(三甲基)硅基氨氢钠，属氨基钠类，其碱性较强，同时体积较氨

基钠大，所以碱性较强，亲核性较弱。这些因素可能对保护分子中已有的酯键及酯缩合的选

择性有利。

14．简述醛、酮经烯胺再α-碳酰化的优点。

参考答案：

a.不需要其他催化剂，而且可以避免醛酮在碱性条件下发生自身缩合；

b.可以据烯胺的结构获得区域选择性的酰化结果，反应收率较高。

15．什么叫极性反转？

参考答案：欲使两个相同特征反应性的原子或原子团之间相互作用形成新键，用一般方法是

不可能的。而采取某种手段或方法，使介入反应的双方之一的原子或原子团的特征反应性发

2药物合成反应 第三章 酰化反应习题参考答案

生暂时性的反转来完成这一反应，这种方法叫做极性反转（umpolung; Polarity inversion;

Dipole inversion）。

二、完成反应式（填空题）（答案部分用红色表示）

1．完成以下反应，并说明理由：

参考答案：

HOCH2OHAc2

O

PyBF3Et2OHOCH2OAc

AcOCH2OAc(68%)

(62%)

2．完成以下反应（谷氨酸的酯化），如何解释这一选择性酯化结果：

参考答案：

CH2CH2CHCOOHNH2HOOCROH/HBF4/Na2SO426~60oCCH2CH2CHCOOHNH2ROOC

(34%~94%) 这两个羧酸反应活性的差异可能源于分子间力的问题，右边羧基因与α-氨基可形成五

元环状的分子内氢键，使其反应活性降低。

3．完成以下反应，从选用的催化剂出发去分析可能的副反应主要会是什么？ 参考答案：

MeOC12

H25OO+

OHArDMAPOArC12H25OO(97%)Ar=1-萘基 主要的副反应可能与原料之一的β-酮酸酯的活性亚甲基上的反应有关，如酰化、缩合。

4．完成以下反应。

参考答案：

COOH

+ t

-BuOH(CF3CO)2Or.t., 20minCOOBu-t

(95%)

5．完成以下反应：

参考答案：

COCl

ClCl

ClCOCR

ClCl

ClCOOH

ClCl

ClRCOOH/DMAPOOR'OH/Et3NRCOOR' +

6．完成以下反应式：

参考答案： RCOOR' +O

ORCOOH +BrBr

OEt3NBrO

OR

OR'OH

3药物合成反应 第三章 酰化反应习题参考答案

作为酰化剂的活性酐中间体在完成酰化后形成五元环状内酯（分子内能低，比较稳定）

是一种促使该酰化完成的“驱动力”。

7．完成以下反应——选择性酰化酚羟基：

参考答案：

HOOH

RCOOH

ORCOCl/NaOH/dioxane/Bu4N HSO4r.t., 30min

8．完成以下DMF与苯甲酰氯的加合物的反应，并说明其反应历程。

参考答案： OHOCHOPhCOCl/DMF20oC, 14h(91%) 该酰化试剂的作用机理是形成活性酰胺类加合物：

HCON(CH3)2CClO+CNO

CMeMeOHCl

9．完成以下反应式并说明其反应历程。

参考答案：

RCOOH + R'NH2 +POOEtOOEtNNNEt3N/DMFr.t., 20minRCONHR'

羧酸先与磷酸酯发生取代反应形成混合酸酐，再与胺反应得酰胺产物。

10．写出以下反应式的中间产物及最后产物：

参考答案：

NCH

3OCO(CH2)nOH

In(H2C)COONCH3

XI+ HO(CH2)nCOOHEt3N,7.5~8h+NCH3On=5(89%); n=11(69%)

11．完成反应式：

参考答案：

Bu-t

Bu-tOH+Cl

OO

ClBu-t

Bu-tOBu-t

Bu-tO

OClO

OO(90%)AlCl3DMAPreflux

12．完成反应式：

4