3-四氢呋喃甲酸的快速衍生化与手性拆分
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山东化工
SHANDONGCHEMDCALDNDUSTRY・12
・
2020年第
49卷
3-四氢咲喃甲酸的 生化与手性拆分
吕宜春
（山东化工职业学院化学工程系，山东潍坊
261108）
摘要:
手性3- 咲喃 泛应用于新药研发，开发对其实用、 的手性分析方法尤为重要° 分子极性大,直接拆分困难，且在
常规 灵敏度低， 主 采用衍生化的方法对其进行间接拆分’但现 的衍生化方法存在着衍生化反应 长，反应不彻
问题，不能满足快速、准确的 求’ 设计以硝基苯基重氮甲烷为衍生化 $ 考衍生化 结构、手性 、流
对衍生化 识别拆分效果的 以及衍生化方法学的评价，建 了一套可靠的3- 咲喃 的快速手性 法’方法基
Chiralpak ID手性柱为色谱柱$4-硝基苯基重氮甲烷为衍生化 ，衍 化反应在15 min内完成,色谱分 8 min ° 解
决了 3- 咲喃 的 手性 ，还为它手性 手性酸的 法开发提供了参考’
关键词：
3- 咲喃 ％手性拆分;衍 化 ％重氮烷T
中图分类号：
O657.72 文献标识码：
A 文章编号：
1008-021X（ 2020） 23-0012-04
Rapid Derivatization and Chiral Resolution of Tetrahydrofuran-3 -carboxylic Acid
Lyu Yichun
(Chemical Engineering Department,Shandong Vocational CoLeee of Chemical Engineering, Weifang 261108, China)
Abstract ： Chiral tetrahydrofuran - 3 - carboxylic aciO is widel- used in the research and developmeni of new drugs.The developmeni
of practical and eeicieni chiral analysis method O particularl- ioportant for io At present, the resolution O mainly achieved by
indirect method- of derivatization because of its larae polarity, dOf'iculth in direct resolution and low sensitivity in conventional
detectoe. But there are problem- such a- long derivatization tioe and incomplete reaction, which cannot meet the need- of rapiO and
accurate detection.Herein,nitrophenyl diazomethane was first used as a derivative reagent.Then,the influence of the structure of
derivative reagent, chirai stationara phase and mobile phase on the recoLnition effect of resolution substrates was investivated..he
accuracy and reliabilim of the method are verified. BinHy, a fast chiral detection method for tetrahydrofuran- 3 - carboxylic acid
was established based on Chiralpak ID chiral cclumn and 4 -niOophenyl diazomethane as a derivative reagent. The derivatization
reaction was completed in 15 minutes and the chromatoLraphic analysis time was onty 8 minutes.This study not onty solved the
high-efficienca chii■
sI detection of tetrahydrofuran - 3 -carboxylic acid, but alse provided a referencc foe the development of
detection methods for other chiral or non-chOal aci-s.
Key wordt: tetrahydrofuran-3-carboxyliv acid ； chOai resolution ； derivatization reaaents ； diazoalkancs
手性
3-四氢咲喃甲酸近年来被广泛应用于新药研发［
1-4］
,
它的合成与分析引起了科技工作者的高度重视（
5-）
。 化合物
个手性中心， 手性 ，合成难度 ，目前
的不对 化与化学拆分法都难以获得 学纯的 对映
体;利用高度专一性、高活性的酶拆分 解决 问题的有
手段， 发 实用、 的快速分 手段来配合
的筛选、监测、跟踪反应进程尤为必要。 咲喃 分子
极性大，在常用的手性气 谱柱、液相色谱柱上难以直接拆
分， 在常规 灵敏度低， 主 采用衍生
化的方法对其进行间接拆分（
6勺。
衍 化 法 分 化为 合 衍 以
物的定性 分 （
9）
。它以 的理化性质、增
被 的灵敏度、 分度、 性
基质干扰，广泛应用于医药、农药、环境、 领域直
接检测困难的样品的分析检测中（
10-6）
。竣酸类化合物衍生化
的方法通常是活化\基做成酰 酹或者通过碳二酰 ：
类缩合 与 反应生成 酰胺（
17-21 ］
，存在着反应时间
较长,衍生化不够彻 问题， 满足快速、准确的 I
需
求。 活性的反应 化率、 反应 的
途径。通 阅文献，发现重氮烷T
常 的酯化试
，常用于\酸的直接酯化， 的重氮烷T
如重氮甲烷,
重氮乙烷 气体 爆， 用， 用 咲喃
的衍 乙酯沸点低、易挥发， 分结果的
确性。
1982年,
Dudman等弊」报道了 芳基重氮甲烷的
合成，
2-硝基苯基重氮甲烷可以在
5 mo内实现
3,
5-二硝基 的 化。 衍反应速度快， ，酯
化
HPLC检测，是个 想的衍生化 。
就利用硝基苯基重氮甲烷作为快速衍生化 ，开发
了
3- 咲喃 的快速衍生化手性分 法（衍化反
应式见图
1）,通 赛璐手性柱实现拆分，分 考察了衍生化
结 、 、手性 对拆分 识 果的 以
及方法的可靠性。 解决了
3- 咲喃 的快速
手性 ，还为其它的手性 手性脂肪\酸的快速分：测
了参考。
R = 2-NO2, 3-NO2,4-NO2
图
1 3-四氢咲喃甲酸衍生化反应式
Fig.1 Derivatization equation of 3 -tetrahydrofuroiv acid
1实验部分
11
仪器、试剂与材料
岛津的
LC-20AD高效液 谱仪，配有
PDA- ,
手动进样器,手性柱
Chiral-ak AD-H (
250 mmX4.6 mm,
5 pjn),
Chiralcel OD - H (
250 mm f 4. 6 mm,
5 pjn),
Chiralpak AS - H
(
250 mmX4.6 mm,
5 |jim) ,
ChOalcel OJ-H (
250 mmf 4.6 mm,
5
!m)和
Chiral-ak ID (
250 mmX4.6 mm,
5 jm)。
己烷、异丙、乙 为
HPLC纯(德 默克 ); 旋
3-四氢咲喃 为分析纯
(Aldrich )；硝基苯基重氮甲烷
收稿日期
：2020-09-03
作者简介
：吕宜春（
1981-）,硕士，副教授、高级工程师，研究方向：
工业分析第
23期吕宜春
：3-四氢咲喃甲酸的快速衍生化与手性拆分-13 -
根据文献报道的方法合成
[
22]O
1.2 生化操作
取
7 mg外消旋
3- 咲喃
，用干燥的 咲喃溶
解 移到
100 mL的 瓶
，用干燥的 咲喃
100 mL,
获取
70 mg/L（浓度为
0.6 mmol/L）的
3-四氢咲喃甲酸标准工
作液备用
。
取
100 mg硝基苯基重氮甲烷
，用干燥的 咲喃溶解并
转移到
100 mL的容量瓶
，用干燥的四氢咲喃定溶
100 mL,获取
1000 mg/L（浓度为
6 mmol/L）的硝基苯基重氮甲烷标准工作液
备用
。
取
5 mL 3-- 咲喃 作液
，加入玻璃小瓶中
,加
入
5 mL的硝基苯基重氮甲烷
，50 t 下磁力搅拌反应
15 min,然后直接取样进行 。
1.3 谱
色谱柱为
Chir—pak ID柱
；流动相为正己烷-乙醇
（50：50,
V/V），用
0.45
!m微孔滤膜过滤，并超声脱气
30 min；流
jit 1.5 mLymin
o 波长为
263 nm（3- 咲喃
-（4-硝
基）-节酯的最大吸收波长）；柱温
30 t ；进样体积
10
mL。2结果与讨论
2.1 2-硝基苯基重氮甲烷用于3-四氢咲喃甲酸的衍
生与拆分
3-卩 咲喃 用
2 的
2-硝基苯基重氮甲烷进行衍
生,反应在干燥的 咲喃中搅拌
20 min,衍 旋的
3
-四氢咲喃甲酸-（
2-硝基
）-节酯经快速柱层析分离纯化后得
到 品
，以 己烷-异丙醇
（80：20,V/V）为
，首先考察
了该化合物在大赛璐 常规手性柱
（Ch——pak AD-H*
Chiralcee OD-H*Chiralpak AS-H,Chiralcet OJ-H）上的拆分情况
（见图
2）。 ,品在 柱子 基线分离，且分
度
， 换手性柱是实现基线分 快捷的方案
；相
比之下，淀粉型填料的色谱柱
（AD和
AS）比纤维素型填料色
谱柱
（OD和
OJ）分 果好，更换为新型淀粉型手性
Ch—alpak ID柱，拆分效果有了明显改善， 谱条件的优化,
一对对映体的峰基本实现基线分离
（分 度
％=1.53）（见
3-
1）' 衍 分离度不够大
，分 长
（＞30 min）,用
3-卩咲喃 的快速手性 结果不太理想
。
手性柱
：1 Chiralpak AD-H
；2 Chiralcee OD-H
；3 Chiralpak ASH
；4 Ch——
csI OJ-H
:Hexane-iPrOH
（ 80：20
,V/V
），温度：30 t
，流速：1 mL/min
图
2 3-四氢咲喃甲酸-（
2-硝基）-节酯在大赛璐手性柱上拆分典型色谱图
Fig.2 Typical chromatograms of enantioseparation of 2-nitrobenzyl tetrahydrofuran - 3 - c erboxylate on D—cS chiral column
2.2衍生化试剂结构的优化
为改善
3-卩咲喃 衍 在手性柱上的分离度
，对衍
生化 的结构进行筛选
。 手性识别与分子的对称性和
空 密切相关
，通微 换衍生化 硝基的位置将
对
3-- 咲喃 的拆分
。分 考察
3-硝基苯
基重氮甲烷和
4-硝基苯基重氮甲烷用于
3-- 咲喃 衍生
拆分
,衍 纯化后在
Chiralpak ID柱 拆分情况
，结果
3 ,3-硝基苯基重氮甲烷衍生后的 分离度
了
（图3-2） , 4-硝基苯基重氮甲烷衍
3- 咲喃甲
酸
-4-硝基）-节酯分离度得到了很大提高（图
3-3）。产生如
的
， 的
3-卩 咲喃
-（4-硝基
）-S酯
的硝基 对位，相比邻位
、 ，分子的对称性好
,空
, 利于与手性柱 之 成强的 重叠
