FDA、GMP相关内容

美国FDA的GMP法规A部分——总则110.3 定义110.5 现行的良好生产规范110.10 人员110.19例外情况B部分——建筑物与设施110.30 厂房与场地110.35 卫生操作110.37 卫生设施及管理C部分——本节预留作将来补充110.40 设备与用具D部分——本节预留作将来补充E部分——生产及加工管理110.80 加工及控制110.93 仓贮与分销F部分——本节预留作将来补充G部分——缺陷行动水平（DEFECT ACTION LEVEL）110.110 食物中对人体健康无危害的天然的或不可避免的缺陷授权自：联邦食品、药物及化妆品法（21.U.S.C.342, 371, 374）第402, 701, 704节,公众健康服务法(42 U.S.C.264)第361节如不另作说明,皆出自51FR24475, 1986年6月19日版本。

A部分——总则110.3定义联邦食品、药物及化妆品法（以下简称该法）第201节中术语的定义和解释适用于本部分的同类术语。

下列定义亦同样适用：“酸性食品或酸化食品”是指平衡PH值为4.6或低于4.6的食品。

“适当的”指为达到良好的公共卫生规范的预期目的所需要满足的要求。

“面糊”是指一种半流体物质，通常含面粉和其它原料，要加工的主要食品可在其中浸下，或用它涂膜，或直接用它制烘烤食品。

“热烫”坚果和花生除外，指在包装前对食品进行充分时间和充分温度的热处理，以使天然形成的酶部分地或完全失活，并对该食品产生物理或生化方面的变化。

“关键控制点”是指食品加工过程中的一个点，在这个点上控制不好就可能造成或引发危害，或使成品受到杂质污染，或使成品分解。

“食品”指该法201（F）节所定义的食品，包括各种原料的配料。

“食品接触面”指接触人类食品那些表面以及在正常加工过程中会将污水滴溅在食品上或与食品接触的表面上的那些表面。

“食品接触面”包括用具及接触食品的设备的表面。

“批”指在某一自段时间生产的，由具体的代号标记的食品。

中国GMP 与欧盟及 FDA 的区别行业法规不一致中国《药品生产质量管理规范（2010 修订）》附录 1：无菌药品EU:无菌药品的生产FDA:行业指南：无菌工艺生产的无菌药品认证的标准不一致GMP 指导方针(包括欧盟和美国福哀晶室需要经过”认证”并且需要”监测”认证：证明这个洁净室符合 ISO 标准(ISO 14644-1)监控：持续证明无菌室没有从''正常"状况下偏离认证：认证洁净室(或洁净区)符合一个 ISO 14644-1 标准所定义的等级每六个月到 1 年需做一次(ISO 14644-2 要求)特定流程定义釆样点的数量(面积开平方)定义采样点位置(距离高度等)每个釆样点的空气釆样体积确认一个洁净室可以用做特定的生产功能洁净室分级不一样动态及静态测试标准不一致第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。

第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下 4 个级别:A 级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。

单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为 0.36-0.54m/s （指导值）。

应当有数据证明单向流的状态并经过验证。

在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。

B 级：指无菌配制和灌装等高风险操作 A 级洁净区所处的背景区域。

C 级和D 级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。

5.5 洁净度测试标准不一致洁净度检测为确认 A 级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于 1 立方米。

A 级洁净区空气悬浮粒子的级别为 ISO4.8,以5.0μm的悬浮粒子为限度标准。

B 级洁净区（静态）的空气悬浮粒子的级别为 ISO 5,同时包括表中两种粒径的悬浮粒子。

对于 C 级洁净区（静态和动态）而言，空气悬浮粒子的级别分别为 ISO 7 和 ISO 8。

FDA对cGMP法规的解释途径美国FDA对GMP法规的解释途径以下几种形式体现，GMP导言(Preamble)、GMP问答（Questions and Answers on cGMP）、符合性程序(Compliance Program Manual)、检查手册(Inspection Guide)、指南(Guidance)、483 (检查发现的缺陷)、警告信、法庭判决等。

举例来说，GMP导言是FDA在出台GMP法规时，对此前征集的企业意见和问题所作出的正式回答；FDA出台过固体制剂、水系统、实验室等等诸多检查手册，指导检查员检查哪些内容，这就相当于解释了具体有哪些要求；FDA出台过诸多指南文件，内容覆盖GMP的方方面面，例如工艺验证指南、实验室超标结果(OOS)处理的指南、无菌操作指南、分析方法验证指南、稳定性试验指南等等。

这些成文的对GMP的解释，能够帮助企业来理解GMP法规的要求，按照要求来执行生产质量管理，以达到FDA的期望。

对于监管单位来说，这些正式的解释有助于检查员掌握检查的要求，并在实际检查中应用。

现将其链接如下：一、GMP导言(Preamble)1978年Preamble的下载地址：/downloads/AboutFDA/CentersOffices/CDER/UCM095852.txt2008年Preamble的下载地址：/cgi-bin/getdoc.cgi?dbname=2008_register&docid=fr08se08-8二、GMP问答（Questions and Answers on cGMP）/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm124740.htm三、符合性程序(Compliance Program Manual)/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm064971.htm 四、检查手册(Inspection Guide)/ICECI/ComplianceManuals/ComplianceProgramManual/default.htm#drugs五、指南(Guidance)/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm六、警告信/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/default.htmFDA给浙江凯胜发布警告信2011年8月11日FDA给浙江凯胜畜产品加工有限公司（Zhejiang Casing Animal By-Products Co.Ltd）发布了警告信（警告信编号WL:320-11-018），主要问题有：1. 产品放行前质量部门不能审查关键工艺步骤的实验室控制记录。

FDA原料药GMP指南FDA原料药GMP指南（Good Manufacturing Practice，良好生产规范）是由美国食品药品监督管理局（FDA）制定的一套指导制药企业生产原料药的规范和要求。

本文将介绍FDA原料药GMP指南的主要内容和要求。

首先，对于生产环境，FDA指南要求生产场所必须符合卫生和环境条件，确保产品的质量和安全性。

要求制药企业建立和维护适当的空气过滤、净化系统，并进行定期验证和监控。

此外，要求在生产过程中要控制温度、湿度和压力等参数，以确保产品的稳定性和一致性。

其次，FDA原料药GMP指南对设备的要求较为详细。

要求使用的设备必须符合规定的规范和标准，并进行定期的维护和校准。

指南要求制药企业建立设备维护计划，并进行相关的培训和记录。

此外，制药企业还需要确保设备的清洁和消毒，以防止交叉污染。

对于材料的要求，FDA指南要求原料药必须来自合格的供应商，并配备适当的质量控制程序。

制药企业需要严格控制原料药的进货和收货，并对样品进行检验和测试。

此外，指南还要求制药企业建立原料药的标准操作程序（SOP），并进行记录和存档。

在质量控制方面，FDA原料药GMP指南要求制药企业建立有效的质量管理体系，并进行符合性评价和验证。

指南要求制药企业制定质量控制计划，包括样品管理、检验和测试、记录和存档等方面的内容。

此外，指南还要求制药企业建立稳定性研究计划，以确保产品在整个有效期内的稳定性。

最后，FDA原料药GMP指南还规定了文件记录的要求。

制药企业需要建立并维护适当的记录系统，以记录生产过程中的各个环节。

这些记录包括原料药的进货和收货记录、生产过程中的参数记录、检验和测试结果记录等。

此外，指南还要求制药企业建立管理审核制度，包括对文件记录的审核和评估。

总的来说，FDA原料药GMP指南对制药企业的生产环境、设备、材料、质量控制和文件记录等方面都提出了具体的要求。

这些要求旨在确保原料药的质量和安全性，保护公众的健康。

美国现行药品生产质量管理规范美国现行药品生产质量管理规范，也称为药品质量规范，是由美国食品和药品管理局（FDA）颁布和实施的一套规范。

其主要目的是保证药品的质量和安全性，确保患者获得有效和安全的药品。

本文将详细介绍美国现行药品生产质量管理规范的相关内容。

一、质量管理体系药品生产企业必须建立和实施一套综合的质量管理体系（Quality Management System），包括品质保证（Quality Assurance）和品质控制（Quality Control）。

品质保证包括全面的质量管理计划、质量体系文件（Quality System Documents）的编制和维护、质量风险评估、产品质量发掘和改进、质量审核和质量培训。

品质控制则是通过生产过程控制、药品质量分析和验证、意外事件处置等手段，确保产品质量符合要求。

二、GMP规范药品生产企业必须符合国际通行的《药品生产质量管理规范》（Good Manufacturing Practice，GMP）要求，确保生产的药品品质符合要求。

国际通行的GMP规范由多个组织（如欧洲药品管理局、日本药品管理厅等）发布并实施，其中以美国FDA发布和实施的GMP规范最为广泛。

根据FDA的GMP规范，药品企业必须拥有一套完善的药品生产质量管理系统，生产过程必须规范、稳定、可控并能够有效控制各种风险。

企业的生产过程必须具有标准化的实施流程，各个环节必须跟踪记录生产数据，并对异常情况进行处理。

企业必须有一个科学的库存管理，确保原材料、中间产物和成品的存放符合要求。

同时，质量部门要对生产过程进行监督和检验，确保药品生产质量符合GMP规范。

三、质量控制要求药品生产企业必须建立和实施一个完整的质量控制体系，包括质量检验和质量控制。

在质量检验方面，药品企业必须对原材料、中间产物和成品进行全面检测，确保产品不含有有害物质，符合药典规定的各项指标。

在质量控制方面，药品企业必须制定并实施可控的生产过程，对每个生产环节进行监控和控制。

DIRECTION OF GMP (GOOD MANUFACTURING PRACTICE )OF RAW MATERIALS BY FDATable of Contents 目录1. INTRODUCTION1.1 Objective 目的1.2 Regulatory Applicability法规的适用性1.3 Scope 范围2. QUALITY MANAGEMENT .质量管理2.1 Principles 总则2.2 Responsibilities of the Quality Unit(s) 质量部门的责任2.3 Responsibility for Production Activities 生产作业的职责2.4 Internal Audits (Self Inspection) 内部审计（自检）2.5 Product Quality Review 产品质量审核3. PERSONNEL 人员3.1 Personnel Qualifications 人员的资质3.2 Personnel Hygiene 人员卫生3.3 Consultants 顾问4. BUILDINGS AND FACILITIES 建筑和设施4.1 Design and Construction 设计和结构4.2 Utilities 公用设施4.3 Water 水4.4 Containment 限制4.5 Lighting 照明4.6 Sewage and Refuse 排污和垃圾4.7 Sanitation and Maintenance 卫生和保养5. PROCESS EQUIPMENT 工艺设备5.1 Design and Construction 设计和结构5.2 Equipment Maintenance and Cleaning 设备保养和清洁5.3 Calibration. 校验5.4 Computerized Systems 计算机控制系统6. DOCUMENTATION AND RECORDS 文件和记录6.1 Documentation System and Specifications 文件系统和质量标准6.2 Equipment cleaning and Use Record 设备的清洁和使用记录6.3 Records of Raw Materials, Intermediates, API Labeling and Packaging Materials原料、中间体、原料药的标签和包装材料的记录6.4 Master Production Instructions (Master Production and Control Records)生产工艺规程（主生产和控制记录）6.5 Batch Production Records (Batch Production and Control Records)批生产记录（批生产和控制记录）6.6 Laboratory Control Records 实验室控制记录6.7 Batch Production Record Review 批生产记录审核7. MATERIALS MANAGEMENT 物料管理7.1 General Controls 控制通则7.2 Receipt and Quarantine 接收和待验7.3 Sampling and Testing of Incoming Production Materials 进厂物料的取样与测试7.4 Storage 储存7.5 Re-evaluation 复验8. PRODUCTION AND IN-PROCESS CONTROLS 生产和过程控制8.1 Production Operations 生产操作8.2 Time Limits 时限8.3 In-process Sampling and Controls 工序取样和控制8.4 Blending Batches of Intermediates or APIs 中间体或原料药的混批8.5 Contamination Control 污染控制9. PACKAGING AND IDENTIFICATION LABELING OF APIs AND INTERMEDIATES原料药和中间体的包装和贴签9.1 General 总则9.2 Packaging Materials 包装材料9.3 Label Issuance and Control 标签发放与控制9.4 Packaging and Labeling Operations 包装和贴签操作10. STORAGE AND DISTRIBUTION.储存和分发10.1 Warehousing Procedures 入库程序10.2 Distribution Procedures 分发程序11. LABORATORY CONTROLS 实验室控制11.1 General Controls 控制通则11.2 Testing of Intermediates and APIs 中间体和原料药的测试11.3 Validation of Analytical Procedures 分析方法的验证11.4 Certificates of Analysis分析报告单11.5 Stability Monitoring of APIs 原料药的稳定性监测11.6 Expiry and Retest Dating 有效期和复验期11.7 Reserve/Retention Samples 留样12. VALIDATION .验证12.1 Validation Policy 验证方针12.2 Validation Documentation 验证文件12.3 Qualification 确认12.4 Approaches to Process Validation 工艺验证的方法12.5 Process Validation Program 工艺验证的程序12.6 Periodic Review of Validated Systems 验证系统的定期审核12.7 Cleaning Validation 清洗验证12.8 Validation of Analytical Methods 分析方法的验证13. CHANGE CONTROL 变更的控制14. REJECTION AND RE-USE OF MATERIALS.拒收和物料的再利用14.1 Rejection 拒收14.2 Reprocessing 返工14.3 Reworking 重新加工14.4 Recovery of Materials and Solvents 物料与溶剂的回收14.5 Returns 退货15. COMPLAINTS AND RECALLS 投诉与召回16. CONTRACT MANUFACTURERS (INCLUDING LABORATORIES)协议生产商（包括实验室）17. AGENTS, BROKERS, TRADERS, DISTRIBUTORS, REPACKERS, AND RELABELLERS 代理商、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者和重新贴签者17.1 Applicability 适用性17.2 Traceability of Distributed APIs and Intermediates已分发的原料药和中间体的可追溯性17.3 Quality Management 质量管理17.4 Repackaging, Relabeling, and Holding of APIs and Intermediates原料药和中间体的重新包装、重新贴签和待检17.5 Stability 稳定性17.6 Transfer of Information 信息的传达17.7 Handling of Complaints and Recalls 投诉和召回的处理17.8 Handling of Returns 退货的处理18. Specific Guidance for APIs Manufactured by Cell Culture/Fermentation用细胞繁殖/发酵生产的原料药的特殊指南18.1 General 总则18.2 Cell Bank Maintenance and Record Keeping 细胞库的维护和记录的保存18.3 Cell Culture/Fermentation 细胞繁殖/发酵18.4 Harvesting, Isolation and Purification 收取、分离和精制18.5 Viral Removal/Inactivation steps 病毒的去除/灭活步骤19. APIs for Use in Clinical Trials 用于临床研究的原料药19.1 General 总则19.2 Quality 质量19.3 Equipment and Facilities设备和设施19.4 Control of Raw Materials 原料的控制19.5 Production 生产19.6 Validation 验证19.7 Changes 变更19.8 Laboratory Controls 实验室控制19.9 Documentation 文件20. Glossary 术语1. INTRODUCTION 1. 简介1.1 Objective 1.1目的This document is intended to provide guidance regarding good manufacturing practice (GMP) for the manufacturing of active pharmaceutical ingredients (APIs) under an appropriate system for managing quality. It is also intended to help ensure that APIs meet the quality and purity characteristics that they purport, or are represented, to possess.本文件旨在为在合适的质量管理体系下制造活性药用成分（以下称原料药）提供有关优良药品生产管理规范（GMP）提供指南。

FDA的药品法规和指南大部分来自于其官方网站的新药研究和评价中心（CDER），网址为：/cder/guidance/index.htm。

按照我们的需要，选择如下指南：一、GMP 7 篇1、联邦法规21条-210和211部分-美国GMP2、无菌药CGMP09193、Q7A-原料药GMP4、21条关于新药、抗生素、生物制品的部分5、COMD1-医疗气体GMP6、CH9-1关于DMF内容的指导7、怎样做文件-Q7A指导二、FDA检查指南16篇1、FDA生物药品达标检查指南2、达标指南-药物质量保证3、计算机系统检查指南4、生物技术检查指南5、FDA制剂厂检查指南6、病毒去除检查指南7、冻干检查指南8、高纯水检查指南9、国外药厂检查10、口服固体制剂检查指南11、清洁验证检查指南12、人药达标检查指南13、实验室控制检查指南14、无菌药检查指南15、药品生产检查指南16、药品生产检查-中试三、验证2篇1、工艺验证原理指南（1987）2、CH27-人兽药申请中的灭菌过程验证四、变更控制5篇1、CGD1-蛋白药物和生物制品变更指南2、CGD3-生产革新的框架和质量保证3、CH3-批准后的变更-生物技术和生物合成系统4、CH4-NDA和ANDA批准后变更5、CH25-SUPAC-SS：放大和批准后变更五、ICH——质量部分34篇1、Q1A（R）-新药的稳定性试验2、Q1B-新药的光学稳定性实验3、Q1C-新剂型的稳定性试验4、Q1D-新药稳定性试验设计的支架和基质5、Q1E6、Q1E稳定性数据7、Q1F8、Q1F0508249、Q1f稳定性数据包装10、Q1F-在气候带3、4注册申请的稳定数据包装11、Q2A-分析步骤验证中的课题12、Q2B-分析步骤的验证-方法学13、Q3A-新药中的杂质14、Q3B（R）-新产品的杂质15、Q3C(M)16、Q3CM17、Q3C杂质-残余溶剂18、Q3C杂质附录4一类溶剂的毒性数据19、q3c杂质附录5_2类溶剂的毒性数据20、q3c杂质附录6_3类溶剂的毒性数据21、Q3C-杂质清单一揽表22、Q5A-细胞来源产品的病毒安全性评价23、Q5B-基因产品的细胞表达结构分析24、Q5B-生物制品中细胞物质的起源和特征25、Q5C-生物制品的稳定性试验26、Q5D27、Q5E28、Q5E(升级版？）29、Q6A130、Q6A-新药物质的试验程序和接受标准31、Q6B生物制品的检验程序和接受标准32、Q7A-原料药GMP33、Q8pharm药品开发34、Q9质量风险管理六、ICH——安全性评价15篇1、S1A对药物进行啮齿类长期致癌力研究的必要性2、S1B-药物的致癌性3、S1C补充-致癌力的剂量研究4、S1C药物致癌力研究的剂量选择5、S2A药物遗传毒性研究的一些特定方面6、S2B-测定遗传毒性的一组标准方法7、S3A-毒性动力学8、S3B-重复剂量的组织分布研究9、S4A-动物实验的慢毒性试验10、s5a-药物的生殖毒性11、S5B-生殖毒性的补充12、S6-生物药品临床前的安全评价13、S7B延迟的非临床评价14、S7-安全药理学研究15、s8immuno毒性研究七、ICH文件汇编16篇1、ich guidelines2、ICH：手册3、iche2转移个别安全问题的电子表格4、ichm4CTD一般问题和答案5、m4m2普通电子文件标准6、m4-药品注册CTD文件的组织7、m4e模块2和模块5临床研究报告8、m4q-模块2模块3问题和答案9、m4q1-CTD质量问题和答案10、m4s-人用药品注册CTD11、m4sq-CTD安全问题和回答12、第6届ICH大会汇编13、用电子表格形式提供法规的一般思考14、ICH全球合作组15、生物制品工艺改变比较（变更控制）16、药效的问题和回答八、实验室控制和质量管理。

美国FDA食品生产企业GMP（良好操作规）法规（21 CFR part110）A 总则§110.3定义联邦食品、药物及化妆品法（以下简称该法案）第210节中术语的定义和解释适用于本法规的同类术语，下列定义亦同样适用：（a）酸性食品或酸化食品（Acid foods or acidified foods）：平衡pH值等于或低于4.6的食品。

（b）适当的（Adequate）为完成良好公共卫生规的预定目标所需要的要求。

（c）面糊（Batter）：一种半流体物质，通常包含面粉和其它成分。

可在其中浸蘸食品的主要成分，或用它涂在外表，或直接用它制成焙烤食品。

（d）烫漂（Blanching）：在包装前对食品（不包括树生坚果和花生）进行热处理，使天然酶部分或完全失活，并使该食品发生物理或生化的变化。

（e）关键控制点（Critical control point）：食品加工过程中的一个点，若该点控制不当，极可能造成、引发或导致危害，或导致成品污染，或导致成品分解。

（f）食品（Food）：指210法案（f）节所定义的食品，包括各种原料和配料。

（g）食品接触面（Food contact surfaces）：接触食品的那些表面以及经常在正常加工过程中会将污水滴溅在食品上或溅在接触食品的那些表面上的表面。

“食品接触面”包括用具及接触食品的设备表面。

（h）批（Lot）：在某一时间段生产的用具体编号标记的食品。

（i）微生物（Microorganisms）：酵母菌、霉菌、细菌和病毒，并包括但不限于对公众健康产生影响的那些微生物种类。

“不良微生物（undesirable microorganisms）”包括那些对公众健康产生显著影响的微生物，会使食品分解的微生物，会使食品受到杂质污染的微生物，或使食品成为该法案所指的掺杂食品的微生物。

在某些情况下，美国FDA在这些法规中使用形容词“微生物的（microbial）”，替代包含“微生物（microorganism）”的形容词短语。

六大系统：质量系统、设施与设备系统、物料系统、生产系统、包装与标签系统、实验室控制系统。

1、质量系统质量系统的评估有两个阶段。

第一阶段为评价该质量部门是否履行了审查和批准与生产、质量控制和质量保证相关的所有程序，并且确保这些程序适宜于其预期用途的职责。

这亦包括相关的记录保管系统。

第二阶段为评估收集来鉴定质量问题的资料并且可以连接到用于检查范围的其它主要系统。

对于每个下述通报项目，该厂商应该备有书面和批准的程序以及援引的文件证明。

一有可能，应该通过监察，验证该厂商对于书面程序的遵守。

这些范围不限于原料药成品，也可能包括起始原料和中间体。

这些范围不仅可能显示在该系统内的缺陷，而且可能显示在会确保范围扩展的其它系统内的缺陷。

该系统下所有范围都应该被覆盖；但是覆盖的实际深度可以因计划的检查策略而异，取决于检查所发现的情况。

●确保履行质量部门职责的员工的适应性。

●如ICH Q7A§2.5《产品质量考察》所述定期质量考察；检查审计范围应该包括在该场所生产的代表性原料药类型；检查审计也应该检查某一批和与每项原料药质量考察有关的资料记录，以验证该厂商的评论充分完整；以及审计应该确认厂商已经鉴定任何动向以及已经纠正或者清除不能接受的变化的起因。

●（质量和医学方面的）投诉评价：以一种及时的方式用文件证明、评价、调研；包括纠正举措（如果适宜）。

确定投诉的方式以及原料药批的内部退回或者再加工/返工的记录是否保证检查的扩展。

●与生产和测试有关的偏差和失误调研：用文件证明、评价、以一种及时的方式调研的关键偏差以及扩展到包括任何有关的原料药和原料；包括纠正举措（如果适宜）。

●变化控制（包括“工艺改进”：用文件证明、评价、批准、评估的重新验证的需要）。

●返回/回收：评估、被保证处扩展的调研、最终处置。

●退回：被保证处扩展的调研、纠正举措（如果适宜）。

●发放原料的系统。

●从最后一次检查以来生产的几批，以评价起因于加工问题的任何退回或者转换（即从药用到非药用）。