元素杂质控制策略-Q3D解读

ICHQ3D理解和学习（⼀）元素分类根据元素的毒性（PDE 值）及其在药品中出现的可能性，本指南包含的元素可分为3类。

出现的可能性来⾃于以下⼏个因素：在制药过程中使⽤的可能性，在制药过程所⽤物料中和其它元素杂质共⽣的可能性，以及元素的表观天然丰度和环境分布。

出现的可能性将决定是否需要进⾏风险评估。

分类1的元素杂质，都要进⾏评估；分类2A 的元素杂质也需要进⾏风险评估；分类2B 的元素杂质，除⾮原料药、辅料或其它药品成分的⽣产中有意添加，否则不⽤评估；分类3的元素杂质，对于⼝服相对安全，除⾮有意添加，否则不需评估，但对于注射和吸⼊给药产品，在风险评估过程中应对含有此类元素杂质的可能性进⾏评估，除⾮给药途径的特定PDE 值⾼于500µg/天。

分类元素说明分类1元素砷（As ）、铬（Cd ）、汞（Hg ）和铅（Pb ）元素砷（As ）、铬（Cd ）、汞（Hg ）和铅（Pb ）是⼈体毒素，在药品⽣产中禁⽤或限制使⽤。

它们出现在药品中通常是来⾃常见物料的使⽤（如：矿物质辅料）。

由于它们的独特性质，这四种元素在所有元素杂质的潜在来源以及给药途径的风险评估中都应进⾏评估。

风险评估的结果将确定那些可能需要额外的控制的组分，在某些情况下额外的控制可能包括对分类1中元素进⾏检测。

并不是所有成分都需要检测分类1中的元素杂质，仅当风险评估确定需要进⾏恰当的控制以确保满⾜PDE 值时才实施检测。

分类2这类元素通常被认为是给药途径依赖型的⼈体毒素。

基于它们出现于药品中的相分类2这类元素通常被认为是给药途径依赖型的⼈体毒素。

基于它们出现于药品中的相对可能性，可进⼀步分成2A和2B亚类。

分类2A Co、Ni、V元素出现在药品中的相对可能性较⾼，需包含所有元素杂质的潜在来源以及给药途径（标明的）的风险评估。

分类2B Ag、Au、Ir、Os、Pd、Pt、Rh、Ru、Se、Tl 元素丰度较低以及与其它物料潜在共⽣的可能性较低，其出现在药品中的概率较低。

5.4 Recommendations for Elements to be Considered in the Risk Assessment 风险评估中要考虑的要素建议The following table provides recommendations for inclusion of elemental impurities in the risk assessment. This table can be applied to all sources of elemental impurities in the drug product.以下表格对于风险评估中需要包括的元素杂质做出了建议。

该表可以用于药品中所有来源的元素杂质。

Table 5.1: Elements to be Considered in the Risk Assessment表5.1：在风险评估中要考虑的元素-出版的文献-Data generated from similar processes;-从类似工艺中产生的数据-Supplier information or data;-供应商的信息或数据-Testing of the components of the drug product;-药品组分检测-Testing of the drug product.-药品检测During the risk assessment, a number of factors that can influence the level of the potential impurity in the drug product and should also have been considered in the risk assessment. These include but are not limited to:在风险评估中，很多因素会对药品中潜在杂质的水平造成影响，因此也需要在风险评估中进行考虑。

ICH Q3D 理解和学习（一）元素分类根据元素的毒性（PDE 值）及其在药品中出现的可能性，本指南包含的元素可分为3类。

出现的可能性来自于以下几个因素：在制药过程中使用的可能性，在制药过程所用物料中和其它元素杂质共生的可能性，以及元素的表观天然丰度和环境分布。

出现的可能性将决定是否需要进行风险评估。

分类1的元素杂质，都要进行评估；分类2A 的元素杂质也需要进行风险评估；分类2B 的元素杂质，除非原料药、辅料或其它药品成分的生产中有意添加，否则不用评估；分类3的元素杂质，对于口服相对安全，除非有意添加，否则不需评估，但对于注射和吸入给药产品，在风险评估过程中应对含有此类元素杂质的可能性进行评估，除非给药途径的特定PDE 值高于500μg/天。

分类 元素 说明分类1元素砷（As ）、铬（Cd ）、汞（Hg ）和铅（Pb ） 元素砷（As ）、铬（Cd ）、汞（Hg ）和铅（Pb ）是人体毒素，在药品生产中禁用或限制使用。

它们出现在药品中通常是来自常见物料的使用（如：矿物质辅料）。

由于它们的独特性质，这四种元素在所有元素杂质的潜在来源以及给药途径的风险评估中都应进行评估。

风险评估的结果将确定那些可能需要额外的控制的组分，在某些情况下额外的控制可能包括对分类1中元素进行检测。

并不是所有成分都需要检测分类1中的元素杂质，仅当风险评估确定需要进行恰当的控制以确保满足PDE 值时才实施检测。

分类2这类元素通常被认为是给药途径依赖型的人体毒素。

基于它们出现于药品中的相对可能性，可进一步分成2A 和2B 亚类。

分类2ACo 、Ni 、V 元素出现在药品中的相对可能性较高，需包含所有元素杂质的潜在来源以及给药途径（标明的）的风险评估。

分类2BAg 、Au 、Ir 、Os 、Pd 、Pt 、Rh 、Ru 、Se 、Tl元素丰度较低以及与其它物料潜在共生的可能性较低，其出现在药品中的概率较低。

除非这些元素在原料药、辅料或其它药品成分的生产中有意添加，否则无需进行风险评估。

人用药品注册技术要求国际协调会ICH协调指导原则元素杂质指导原则Q3D(R2)最终版2022年4月26日通过根据ICH进程，本指导原则由相应的ICH专家工作组提出，并提交给监管机构征求过意见。

在ICH进程第4阶段，最终草案推荐给ICH监管机构采用。

Q3D (R2)文件历史法律声明：本文件受到版权保护，除了ICH标志以外，可以持公共许可证使用、翻印、合并至其他著作中、改编、调整、翻译或传播，前提是文件中的ICH 版权在任何时候均被承认。

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ICH协调指导原则元素杂质指导原则Q3D(R2)ICH协调指导原则目录1. 前言 (1)2. 范围 (1)3. 潜在元素杂质的安全性评估 (2)3.1 口服、注射和吸入给药途径的元素杂质的安全性评估原则 (2)3.2 其他给药途径 (3)3.3 元素杂质水平高于既定PDE值的论证 (3)3.4 注射剂 (4)4. 元素分类 (4)5. 元素杂质的风险评估和控制 (6)5.1 总则 (6)5.2 元素杂质的潜在来源 (6)5.3 潜在元素杂质的识别 (7)5.4 风险评估建议考虑的元素 (9)5.5 评估 (9)5.6 风险评估过程总结 (10)5.7 生物制品的特殊考虑 (11)6. 元素杂质的控制 (11)7. PDE值与浓度限度的相互转换 (12)8. 形态和其他考虑 (14)9. 分析方法 (14)10. 生命周期管理 (14)词汇表 (16)参考文献 (21)附录1：建立暴露限度的方法 (22)附录2：元素杂质的既定PDE值 (26)附录3：各元素的安全性评估 (28)附录4：举例 (84)附录5：皮肤和透皮给药途径的元素杂质的限度 (91)元素杂质指导原则Q3D（R2）1. 前言药品中的元素杂质有多种来源；它们可能是在合成中有意添加的催化剂的残留，也可能是实际存在的杂质（如：与生产设备或包装系统相互作用产生的杂质或药品各个组分中存在的杂质）。

最终商业计划Q3D：杂质：元素杂质指南2009年7月17日指导委员会于2009年10月29日批准问题及耗费目前并没有统一的指南对药物制剂及辅料中的金属杂质作出合理的控制。

ICH Q3D指南将杂质分类为有机杂质、无机杂质及残留溶剂。

然而ICH指南中只对有机杂质及残留溶剂作了恰当限定，对无机杂质未作限定。

在ICH Q3C中仅有以下关于无机杂质的信息描述：“通常采用药典或其他恰当的方法对无机杂质进行常规检测及定量。

在药物研发过程中应对残留在新原料药中的催化剂进行评估。

应对新原料药质量标准中关于无机杂质的引入或去除进行必要的讨论。

可接受标准应基于药典标准中已知的安全性数据制定得出。

”从以下的限度指南中有明显的问题存在：“1. 现行药典中对于无机杂质的控制方法包括：重金属检验、炽灼残渣/硫酸盐灰分法及其他湿化学检验。

这些检验方法在某些情况下适用于无机杂质的检验，但是也存在一些缺陷，如不属于特征性检验、对现代化合成工艺过程中可能引入的低水平的残留金属催化剂及试剂难以检测到等。

在目前不具备基于风险因素的金属控制方法的情况下，其中，重金属检验往往被用于对潜在金属杂质的初筛。

2. 药典标准是参照旧版制定，而不必基于恰当的安全性数据。

采用药典常用方法，尤其是重金属检验，可检测出金属的数量并加以限制，但并未从最大毒性角度来对其中大部分金属进行考虑。

”目前，药典标准对无机杂质的控制仍存在其他的问题。

药典中对无机杂质的分析方法及标准见于通则或在辅料、原料药及药物制剂的特定章节中。

通则及辅料章节目前在PDG（药典讨论组）的讨论范畴内，但不包括原料药及药物制剂章节。

无机杂质中的某些章节在PDG 范畴内，不包括其他章节。

即使对于PDG中所考虑的通则，不同药典中的基本方法也并不是完全一致的，而使得统一的协调指南难以制定出来。

总的来说，与通常的分析方法及药物制剂、辅料中金属杂质的限度控制标准不一致，未对与病人安全最为相关的金属进行充分控制。

ICH Q3D 元素杂质指导原则国家药品监督管理局药品审评中心2020年11月28日1Q3DQ3D （R1）（有效版本）Q3D （R2）（征求意见稿）2014.11•2016.06 新上市 •2017.12 已上市欧美日等国家和地区新药和仿制药上市申请以及已上市药品均已实施Q3D•纠正Cd 吸入途径PDE 2μg/ml→3μg/ml•增加皮肤途径PDE•修订Au 各论•修订Ag 各论•纠正Ni 吸入途径PDE2019.03 2020.09•计划2021.07 Step 4来源：ICH 网站2017.6 中国加入ICH2020.1 NMPA发布适用11个ICH指导原则的公告（2020年第7号）2来源：NMPA网站1来源：ICH Q3D （R1）3. 安全性评估1. 引言2. 范围 4. 元素分类5. 风险评估和风险控制6. 元素杂质的控制7. PDE 值与浓度限度转换 8. 形态和其他考虑 9. 分析方法10.生命周期管理药品中元素杂质有多种来源三部分内容•评估元素杂质毒性数据•每种元素每日允许暴露量（PDE ）•运用基于风险的方法控制41. 引言来源：ICH Q3D （R1）元素杂质需要被控制在可接受限度范围内✓安全角度：没有超过PDE ，不必收紧限度✓质量角度：•影响药品其他质量属性，控制更低水平 •较高PDE 值元素，考虑其他限度采用ICH Q9风险管理原则来评估和控制药品中元素杂质思考题？适用范围•新药（New finished drug products）•仿制药（New drug products containing existing drug substance）•纯化蛋白和多肽及其衍生物、偶联物•化学合成多肽、寡核苷酸、寡糖不适用范围•植物药、放射性药品、疫苗、细胞代谢物、DNA产品、过敏原提取物、细胞、全血、血细胞成份或血液衍生物•非体循环透析液（dialysatesolutions not intended forsystemic circulation）•药品中起治疗作用的元素（elements that are intentionally includedin the drug products fortherapeutic benefit）•基因、细胞和组织等先进治疗药品•临床研究阶段的药品52. 范围过渡期•颁布36个月内已上市药品暂不实施（Application of Q3D to existingproducts is not expected prior to 36months after publication of theguideline by ICH）来源：ICH Q3D（R1）6来源：ICH Q3D （R1）Modifying factors 剂量/用量 安全性评估风险评估和控制策略实测值或预测值公认安全性数据PDE可接受限度控制措施新元素新给药途径Modifying Factor: An individual factor determined by professional judgment of a toxicologist and applied to bioassay data to relate that data to human safety.(ICH Q3C) 校正因子由毒理学家确定，建立试验数据与安全性的关系Permitted Daily Exposure （PDE ）: The maximum acceptable intake of elemental impurity in pharmaceutical products per day 每日允许暴露量Permitted Concentrations ：可接受限度药品中元素可能氧化态人体暴露和安全性数据最相关动物研究相关给药途径5相关终点安全性数据的选择•公认安全性数据：如科学杂志、政府研究报告、国际标准、地区性研究报告等•选择顺序•可以选用来自食物、水、空气和职业暴露的数据•一般用最长时间动物研究建立PDE；若短期动物研究最相关，也可以采用•在吸入给药研究中优选可溶性盐的数据，而不是颗粒的数据；根据局部（呼吸系统）或全身毒性数据，建立吸入PDE•统一用24h+7day暴露量来计算PDE7来源：ICH Q3D（R1）有充分的安全性数据8来源：ICH Q3D （R1）• 毒理学参数：NOEL 、NOAEL 、LOEL 、LOAEL• 50kg• 不同物种系数人1、犬2、兔2.5、猴3、大鼠5、小鼠12、其他动物10• 个体差异系数10• 短期毒性研究系数持续一半生命周期及涵盖全部器官形成1持续时间较短10• 严重毒性系数与母体相关胎儿毒性1，无关胎儿毒性5 与母体相关致畸作用5，无关致畸作用10• 毒理学参数系数缺乏充分的安全性数据•根据口服生物利用度选择校正因子•用口服PDE 和校正因子推算注射/吸入途径PDE•缺乏口服生物利用度数据，校正因子以100计9来源：ICH Q3D （R1）口服生物利用度校正因子 ＜1% 100 1%~50% 10 50%~90%2≥90% 13. 安全性评估其他给药途径✓启动点：口服、注射、吸入PDE✓评估是否产生局部作用•产生局部作用：校正•不产生局部作用：不校正•注意选择与拟定给药途径相关的毒性终点✓对拟定给药途径的生物利用度进行评估并比较Class 1•As、Cd、Hg、Pb4. 元素分类Class 2✓Class 2A•Co、Ni、V✓Class 2B•Ag、Au、Ir、Os、Pd、Pt、Rh、Ru、Se、Tl Class 3•Ba、Cr、Cu、Li、Mo、Sb、Sn其他元素•Fe、B、W、Zn、K、Ca、Na、Zr、Mn、Mg •Al•W风险评估三步骤识别药品中已知和潜在元素杂质来源确定药品中元素杂质实测值或预测值，并与PDE比较总结和记录风险评估。

最终概念性指南Q3D：元素杂质指导原则2009年7月17日发布指导委员会于2009年10月29日采纳批准。

文件类别本指南建议建立一个适用于ICH地区的三方指导原则，以对药物制剂及辅料中的金属元素杂质作出定性及定量的限制。

已知问题现存ICH指南将杂质界定为有机杂质、无机杂质和残留溶剂。

Q3A及Q3B指南对有机杂质的界定作出了有效规定。

随后增加的Q3C对残留溶剂作出了界定。

目前所建议制定的Q3D指南将对此前在ICH 指南中属于无机杂质的金属杂质作出类似的界定。

制定对于金属杂质包括特殊金属杂质的控制的统一界定，将有助于避免工业化生产的不确定性及重复工作，以保证符合产品质量要求。

该标准在ICH地区可能有所差异。

一些法规机构关于金属催化剂及试剂的特殊限定的指南是由EMA提供，但是美国或日本却未提出类似的公共性指南。

一项ICH指南的提出需要各地区法规机构的付出与投入，并将有利于监管部门、药企及公众健康。

对于金属杂质的指南将着重供应链和风险评估，正如Q3C所要求的。

这样一个方法将会是公开透明的，也是药典的基本要求，这需要法规部门的大力支持与投入。

与现有的Q3C 指南一样，新的Q3D指南将侧重于对特殊金属杂质恰当的限定值，而不需要提供所使用的详细的分析方法。

为了支撑Q3D指南，应由药典规定统一的测定特殊金属杂质含量水平的分析方法。

特殊申请中，允许使用任何经过验证的方法。

鼓励其他有兴趣的组织参与到对金属杂质限度的研究讨论中，而不仅仅是由法规部门或药典对其作出规定。

最终，将基于安全性研究数据对金属杂质的限度制定出一个特定指南，该指南将同时满足测试的要求与法规文件要求。

待解决问题从公众健康角度出发，有必要确立控制有关金属杂质的安全性方法。

对于那些具明确毒性的金属杂质的控制尤其重要。

这些金属杂质可能来源于药物制剂、辅料、或药品的生产过程中，也可能来自催化剂、试剂、配体、重金属或其他残留的金属（如Pb、Hg、As、Cd）。